申夢麗 王高彪 于麗

（鄭州市第七人民醫(yī)院藥學(xué)部 鄭州 450016）

凝固酶陰性葡萄球菌( coagulase negative Staphylococcus，CNS) 是寄居于人體皮膚黏膜的正常菌群，由于抗生素的大量應(yīng)用，耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（methicillin-resistant coagulase negative Staphylococcus，MRCNS）比例升高，其所致血流感染如不能及時得到有效治療，將會延長病程，影響預(yù)后，嚴重者可能有生命危險[1]。因此，早期有效的抗感染治療尤為關(guān)鍵。本研究為臨床藥師參與MRCNS血流感染患者的治療分析，探討臨床藥師在臨床抗感染治療中的作用。

1 病例摘要

患者，男性，69歲。2021年11月19日因“發(fā)作性胸悶5年，伴少尿20余天”為主訴入院?；颊?年前活動后發(fā)作胸悶氣短，伴有心慌出汗，經(jīng)休息后癥狀可緩解。20余天前開始出現(xiàn)少尿，血肌酐512 μmol/L，當?shù)蒯t(yī)院藥物治療效果不佳，3 d前給予連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）治療。發(fā)病以來，患者精神、飲食、睡眠差，大便正常，尿量少。

既往史：既往高血壓病史10余年，最高血壓210/90 mmHg，現(xiàn)口服“沙庫巴曲纈沙坦、美托洛爾”等降壓治療。1年前我院行冠脈造影示：右冠狀動脈（RCA）近段可見40%～50%狹窄，長期服用“氯吡格雷、他汀類”等藥物。

查體：體溫36.6 ℃，脈搏76次/min，呼吸18次/min，血壓129/96 mmHg，體質(zhì)量77 kg。

入院診斷：①冠心??；②慢性腎功能不全CKD5期；③高血壓3級。

2 抗感染治療過程

入院第1天（11月19日，D1），患者精神差，體溫正常，間斷咳嗽、咳痰。聽診肺部少許濕啰音。急查血常規(guī)：白細胞計數(shù)（WBC）10.2×109/L，中性粒細胞百分比（N）89.6%，C反應(yīng)蛋白（CRP）66 mg/L，降鈣素原（PCT）11 ng/mL。腎功能：尿素36.78 mmol/L，肌酐582 μmol/L，尿酸522.2 μmol/L。肝功能正常。行CRRT治療。考慮肺部感染，予以哌拉西林他唑巴坦抗感染。送痰培養(yǎng)。

D2，患者夜間出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.5 ℃。血常規(guī)：WBC 6.31×109/L，N 80.7%，CRP 242 mg/L，PCT 14.6 ng/mL。行血培養(yǎng)檢查。

D3，患者仍有發(fā)熱，最高體溫38 ℃。腎功能：尿素 23.71 mmol/L，肌酐 320 μmol/L，尿酸 243.3 μmol/L。微生物培養(yǎng)示：上下肢需厭氧菌血培養(yǎng)均報警，涂片提示革蘭陽性球菌（首次報警時間17 h 24 min）。臨床藥師會診建議：停用哌拉西林他唑巴坦，給予萬古霉素0.5 g q12h ivgtt，停CRRT時減量為0.5 g qd ivgtt。隔日查萬古霉素谷濃度。

D5，患者體溫正常，無咳嗽、咳痰癥狀。血常規(guī)：WBC 5.36×109/L，N 90.2%，CRP 73.56 mg/L，PCT 6.68 ng/mL。萬古霉素谷濃度13.02 mg/L。肝功能：總膽紅素（TBil）45.6 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）336 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）549 U/L。痰培養(yǎng)陰性。上下肢需厭氧菌4瓶血培養(yǎng)均示表皮葡萄球菌。藥敏試驗：對苯唑西林耐藥；對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺、利福平等敏感。臨床藥師會診，考慮不排除萬古霉素引起肝損害可能，根據(jù)藥敏結(jié)果改為利奈唑胺0.6 g q12h ivgtt抗感染，監(jiān)測利奈唑胺谷濃度。繼續(xù)護肝，嚴密監(jiān)測肝腎功能。

D7，患者出現(xiàn)呼吸頻率快，嗜睡，利奈唑胺谷濃度 13.34 μg/mL。血氣分析：pH 7.286，氧分壓（PO2）113.3 mmHg，二氧化碳分壓（PCO2） 26 mmHg，乳酸4.3 mmol/L。持續(xù)循環(huán)灌注，動態(tài)復(fù)查血氣，繼續(xù)CRRT治療。臨床藥師考慮利奈唑胺濃度較高，不能排除其副作用所致酸中毒及精神狀態(tài)改變，建議停用利奈唑胺。

D9，患者體溫正常，意識清醒。血氣分析結(jié)果無異常，酸中毒完全糾正。PCT 0.91 ng/mL；肝功能：TBil 43.6 μmol/L，ALT 100 U/L，AST 58 U/L?；颊吒腥局笜巳愿?，血流感染治療療程不足，臨床藥師建議減量給予利奈唑胺0.6 g qd ivgtt，密切監(jiān)測患者血藥谷濃度。

D16，患者體溫正常，感染指標正常，血培養(yǎng)連續(xù)3次回報陰性。停用利奈唑胺。轉(zhuǎn)腎內(nèi)科繼續(xù)治療。利奈唑胺用藥情況及血藥谷濃度監(jiān)測見圖1。

圖1 患者利奈唑胺用藥情況及血藥谷濃度監(jiān)測

3 討論

3.1 給藥方案的選擇

入院時，結(jié)合患者咳嗽咳痰癥狀和感染指標，考慮存在肺部感染?；颊呷朐呵霸诋?shù)蒯t(yī)院住院，在病原學(xué)檢查結(jié)果出來之前，可針對醫(yī)院獲得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）經(jīng)驗性應(yīng)用哌拉西林他唑巴坦，覆蓋HAP常見致病菌。入院第3天，血培養(yǎng)提示革蘭陽性球菌，考慮患者長期留置CRRT管道，不能排除導(dǎo)管相關(guān)性血流感染，即目前用藥不能覆蓋的耐藥球菌血流感染。因此，建議經(jīng)驗性給予萬古霉素治療。

表皮葡萄球菌屬于CNS，是人體皮膚黏膜的正常菌群，也是造成血培養(yǎng)污染最常見細菌，一旦血培養(yǎng)檢出CNS，必須首先判斷所報細菌是污染菌還是感染菌[2]。有研究對142例血培養(yǎng)CNS患者的血培養(yǎng)陽性報警時間（time to positivity，TTP）分析，提示血流感染最佳截斷點為TTP=24.90 h[2]。該患者首次血培養(yǎng)陽性報警時間為17 h 24 min，且上下肢需、厭氧菌血培養(yǎng)均檢出CNS，同時出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，因此判斷CNS為感染菌。藥敏試驗對苯唑西林耐藥，提示為MRCNS。

由于目前國內(nèi)外尚無針對MRCNS血流感染的指南，我院病原學(xué)流行及藥物敏感性數(shù)據(jù)顯示，MRCNS和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）藥物敏感性基本一致，故MRCNS感染的治療可參考MRSA。根據(jù)《耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家共識》[3]，MRSA感染首選糖肽類藥物和利奈唑胺。萬古霉素是糖肽類藥物的代表，具有親水性和大分子量的特點，是治療MRSA血流感染的首選[3-4]，相比利奈唑胺在血液中具有更高的治療濃度，故選擇萬古霉素。

3.2 萬古霉素用藥期間的藥學(xué)服務(wù)

3.2.1 萬古霉素劑量確定和治療藥物監(jiān)測

萬古霉素是具有一定抗生素后效應(yīng)（post-antibiotic effect，PAE）的時間依賴性殺菌劑，根據(jù)《中國萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南（2020 更新版）》推薦，在腎功能不全患者中應(yīng)用萬古霉素，應(yīng)以肌酐清除率為參考，給予初始給藥方案[5]。經(jīng)計算，該患者肌酐清除率為21.01 mL/min，萬古霉素給藥為0.5 g qd ivgtt。目前，對行CRRT治療患者調(diào)整萬古霉素給藥方案仍未形成統(tǒng)一意見。萬古霉素主要經(jīng)腎臟清除，重度腎功能損傷時CRRT可能是其主要的清除途徑。指南推薦CRRT萬古霉素初始維持劑量為7.5～10 mg/kg q12h[5]。因此建議給與萬古霉素0.5 g q12h ivgtt，停CRRT時減量為0.5 g qd ivgtt。

萬古霉素的治療窗很窄，開展治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）可以在保證臨床療效同時降低腎毒性的發(fā)生率[5]。指南推薦血藥谷濃度或24 h藥時曲線下面積（24-hour area under the concentration-time curve，AUC0～24h）作為萬古霉素TDM的監(jiān)測指標，而監(jiān)測AUC不適用于腎功能不全的患者[5]。對于普通感染，萬古霉素目標谷濃度應(yīng)控制在10～15 mg/L。而對于菌血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎等復(fù)雜性感染，推薦萬古霉素目標谷濃度維持在10～20 mg/L[5]。該患者入院后D3加用萬古霉素，D5測谷濃度13.02 mg/L。

3.2.2 萬古霉素不良反應(yīng)監(jiān)護

急性腎功能不全是萬古霉素較多被關(guān)注的不良反應(yīng)之一[4]。根據(jù)其說明書和相關(guān)文獻報道，除腎功能損害之外較嚴重的不良反應(yīng)還包括紅人綜合征、藥物熱等過敏反應(yīng)及血細胞異常、皮膚黏膜綜合征、耳毒性、偽膜性腸炎、肝損害等[6]。該患者用萬古霉素2 d后，出現(xiàn)肝功能惡化，是否為萬古霉素引起的肝功能損害？臨床藥師查閱相關(guān)文獻，萬古霉素引起的肝功能損害的報道很少。為排除該不良反應(yīng)，藥師做了進一步評估。

《藥物性肝損傷診治指南（2015版）》[7]指出，藥物性肝損傷的診斷仍屬排他診斷，并推薦采用RUCAM量表對藥物與肝損傷之間的關(guān)系進行綜合評估。按照RUCAM因果關(guān)系評估量表，對該患者進行評分（表1）。經(jīng)計算，R值為5.42，肝損傷類型為肝細胞型（R肝損傷類）。該患者RUCAM量表評分總分為8分，萬古霉素與肝損傷的因果關(guān)系相關(guān)性為很可能。停用萬古霉素后，其他治療用藥不變，患者肝功能明顯好轉(zhuǎn)。因此，該患者肝功能進行性惡化很可能是由萬古霉素不良反應(yīng)所致。

表1 萬古霉素肝損害的RUCAM量表評分情況

3.3 用藥方案的調(diào)整

根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）》[8]，血流感染治療療程一般需用藥至體溫恢復(fù)正常后7～10 d。停用萬古霉素后仍需繼續(xù)治療。

藥敏報告提示對萬古霉素和利奈唑胺敏感。利奈唑胺對肝腎功能影響較小，對于萬古霉素治療失敗和腎功能不全的敗血癥病人，可選擇利奈唑胺作為替代藥物[6]。利奈唑胺說明書推薦，對于老年患者≥65歲、腎功能不全和輕中度肝功能不全患者無須調(diào)整給藥劑量。因此，建議利奈唑胺給與常規(guī)用量0.6 g q12h ivgtt。

3.4 利奈唑胺不良反應(yīng)監(jiān)護和TDM

雖然利奈唑胺說明書提示老年、輕中度肝功能不全和腎功能患者無須減量，但有報道顯示，腎功能不全、老年等特殊人群，常規(guī)劑量可能因藥物濃度過高導(dǎo)致骨髓抑制等嚴重不良反應(yīng)[9]。該患者老年，存在肝腎功能不全，需警惕利奈唑胺所致嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，用藥過程中TDM非常必要。在用藥過程中臨床藥師全程TDM監(jiān)測。

利奈唑胺用藥第3天，患者出現(xiàn)嗜睡、呼吸加快，血氣分析提示乳酸酸中毒，測谷濃度13.34 μg/mL，血藥濃度較高。該患者乳酸酸中毒發(fā)生在感染得到控制、炎癥指標均正常的情況下，故可排除感染加重引起。考慮可能是因患者肝腎功能不全，利奈唑胺代謝和清除降低，導(dǎo)致其濃度升高和乳酸蓄積。乳酸酸中毒是利奈唑胺的嚴重不良反應(yīng)之一，其死亡占比高達25.5%[10]，一旦發(fā)生，必須緊急處理。故對該或者立即停用利奈唑胺，給予CRRT，糾正酸中毒；在血流感染治療療程不足[3]、血藥濃度下降后對其繼續(xù)應(yīng)用利奈唑胺，劑量調(diào)整為0.6 g qd ivgtt，并持續(xù)監(jiān)測利奈唑胺血藥濃度，使其達到正常目標范圍。此后，該患者未再出現(xiàn)乳酸酸中毒。

骨髓抑制是利奈唑胺較常引起嚴重不良反應(yīng)，通常易被臨床所關(guān)注，而乳酸酸中毒等不常見的不良反應(yīng)可能會被忽視。在使用利奈唑胺抗感染治療時，特別是對于老年患者、肝腎功能不全患者，不僅要監(jiān)測血常規(guī)，還需要監(jiān)測血乳酸水平的變化，密切觀察患者是否有惡心、嘔吐、嗜睡等臨床表現(xiàn)，以預(yù)防乳酸酸中毒等嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生。

4 結(jié)語

在藥物治療過程中，一些不常見的藥品不良反應(yīng)容易被臨床忽視，需要臨床藥師協(xié)助甄別[11]。該病例使用萬古霉素出現(xiàn)肝損害、利奈唑胺出現(xiàn)乳酸酸中毒等在臨床都不常見，因為有藥師的參與，避免了嚴重用藥危害的發(fā)生。因此，在抗感染治療臨床實踐中，臨床藥師不僅要依靠專業(yè)優(yōu)勢，根據(jù)抗菌藥物的PK/PD，利用TDM，協(xié)助醫(yī)師為患者制定個體化給藥方案，還要提高對罕見和嚴重不良反應(yīng)的認識，從而保證用藥的有效性和安全性。