馬麗媛 原子高科股份有限公司

放射性藥品，指用于臨床診斷或治療的放射性核素制劑或其標(biāo)記藥物。按照放射性核素輻照類型不同，可分為正電子放射性藥物和單光子放射性藥物等；按照用途，可以分為放射性診斷藥物和放射性治療藥物。放射性藥品具有廣闊的市場空間，然而，國內(nèi)放射性藥品由于法規(guī)、技術(shù)等原因，十余年未有新的放射性藥品獲得批準(zhǔn)。2021年4月，原子高科股份有限公司研發(fā)產(chǎn)品治療用碘[131I]化鈉膠囊取得藥品注冊證書，該品種為自2005年以來首個(gè)在國內(nèi)獲批的仿制國外已上市藥品的放射性藥物新制劑。2021年6月，國家8 部委聯(lián)合發(fā)布《醫(yī)用同位素中長期發(fā)展規(guī)劃（2021-2035年）》[1]，是我國首個(gè)針對核技術(shù)在醫(yī)療衛(wèi)生應(yīng)用領(lǐng)域發(fā)布的綱領(lǐng)性文件，對提升醫(yī)用同位素相關(guān)產(chǎn)業(yè)能力水平、保障健康中國戰(zhàn)略實(shí)施具有重要意義。

由于藥品研究工作的不確定性、新技術(shù)的不斷創(chuàng)造性，目前國家還未出臺藥品研發(fā)注冊相關(guān)的質(zhì)量體系建設(shè)的指導(dǎo)文件。同時(shí)，由于放射性藥品的特殊性，放射性藥品研發(fā)階段的質(zhì)量體系在國內(nèi)更是處于空白地帶。根據(jù)2019年修訂《中華人民共和國藥品管理法》[2]以人為本的精神，為確保公眾用藥安全和合法權(quán)益，保證放射性藥品研發(fā)產(chǎn)品的質(zhì)量可靠，放射性藥品企業(yè)需結(jié)合產(chǎn)業(yè)實(shí)際，建立切實(shí)有效的研發(fā)質(zhì)量管理體系。針對我國放射性藥品研發(fā)質(zhì)量管理的現(xiàn)狀，分析放射性藥品研發(fā)階段管理存在的具體問題，為完善放射性藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系、提升放射性藥品研發(fā)質(zhì)量提出建議。

一、放射性藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系存在的問題

放射性藥品屬于國家特殊管理范疇的藥品，截至2021年12月，放射性藥品研發(fā)注冊相關(guān)的法規(guī)及指導(dǎo)原則只有《放射性體內(nèi)診斷藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《放射性體內(nèi)診斷藥物臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》兩個(gè)，對于放射性藥品注冊申報(bào)相關(guān)的藥學(xué)研究內(nèi)容，沒有專項(xiàng)的指導(dǎo)原則。由于放射性藥品獨(dú)特的放射性及半衰期等特點(diǎn)，使得其在注冊申報(bào)階段，參考普通化學(xué)藥品相關(guān)的藥學(xué)法規(guī)、指導(dǎo)原則等要求，會出現(xiàn)難以執(zhí)行的局面。因此，對于科學(xué)合理規(guī)范管理放射性藥品研究工作的開展，需要放射性藥品研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)進(jìn)行深度的探索。

通過調(diào)研發(fā)現(xiàn)，放射性藥品研究過程中，在研發(fā)質(zhì)量體系建設(shè)中存在以下問題：

1.研發(fā)組織機(jī)構(gòu)及人員職責(zé)不明確[3]。部分公司未建立明確的研發(fā)組織機(jī)構(gòu)，未建立獨(dú)立的研發(fā)質(zhì)量部門，沒有開展研發(fā)質(zhì)量管理工作，或者是研發(fā)人員兼任研發(fā)質(zhì)量管理工作；公司建立獨(dú)立的研發(fā)質(zhì)量管理部門，但是缺少足夠的授權(quán)，缺少實(shí)際的研發(fā)質(zhì)量監(jiān)管權(quán)力。

2.研發(fā)管理執(zhí)行不到位。放射性藥品研發(fā)企業(yè)缺乏必要的培訓(xùn)，或是培訓(xùn)效果不佳，造成研發(fā)人員對研發(fā)質(zhì)量管理要求理解不深刻，在具體的科研工作中對研發(fā)質(zhì)量管理制度執(zhí)行不到位、原始記錄不規(guī)范、研發(fā)過程中的偏差調(diào)查記錄不完整等。

3.研發(fā)數(shù)據(jù)不完整。研發(fā)數(shù)據(jù)的可靠性是順利通過藥品研制現(xiàn)成核查的必要保證，尤其原始數(shù)據(jù)存在真實(shí)性問題，直接判定不通過。但是從監(jiān)管機(jī)構(gòu)的檢查中發(fā)現(xiàn)一些企業(yè)的原始數(shù)據(jù)不完整，如缺少儀器設(shè)備的使用記錄，缺少原輔料合法來源證明性材料，無法體現(xiàn)研究探索及工藝優(yōu)化的過程。

4.缺乏計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證。某些放射性藥品企業(yè)沒有建立研發(fā)設(shè)備的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證管理文件，也未對含計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)證，電子數(shù)據(jù)的備份管理落實(shí)不到位。

5.研發(fā)物料、供應(yīng)商管理不足。未對關(guān)鍵的物料供應(yīng)商開展審計(jì)工作，因此，對物料持續(xù)穩(wěn)定獲得具有不確定性風(fēng)險(xiǎn)；試制樣品缺乏管理，無法提供關(guān)鍵批次的樣品等。

二、放射性藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系建設(shè)的建議

目前，雖然國家沒有明確的法規(guī)要求研發(fā)階段必須建立質(zhì)量管理體系，但是，為了降低研發(fā)過程中的風(fēng)險(xiǎn)，全面提高我國放射性藥品研究的質(zhì)量，放射性藥品研究機(jī)構(gòu)、企業(yè)，需根據(jù)自身規(guī)模和組織架構(gòu)，同時(shí)結(jié)合公司科研管理的實(shí)際情況，建立相應(yīng)的研發(fā)質(zhì)量管理體系。2020年11月，世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布了“Good practices for research and development facilities”指南的征求意見稿，代表了未來藥品研發(fā)工作將轉(zhuǎn)入更加規(guī)范的路徑。為了快速與國際研究開發(fā)的要求接軌，更加規(guī)范我國放射性藥品研發(fā)的過程，對于國內(nèi)放射性藥品研究機(jī)構(gòu)、企業(yè)在研發(fā)質(zhì)量體系建設(shè)工作層面，有如下建議：

（一）建立研發(fā)組織機(jī)構(gòu)，設(shè)立獨(dú)立的研發(fā)管理崗位

研發(fā)組織機(jī)構(gòu)是開展一切研發(fā)活動的基礎(chǔ)。放射性藥品研發(fā)企業(yè)需建立符合公司研發(fā)活動實(shí)際的組織機(jī)構(gòu)，配備資源滿足公司科研需求，明確相關(guān)崗位的職責(zé)。配備獨(dú)立履行研發(fā)質(zhì)量管理工作的人員，承擔(dān)研發(fā)質(zhì)量管理職責(zé)。研發(fā)質(zhì)量管理職責(zé)主要包括：1.建立、維護(hù)研發(fā)質(zhì)量管理體系，不斷完善體系文件的科學(xué)性及可執(zhí)行性；2.對研發(fā)過程進(jìn)行質(zhì)量控制，確保研發(fā)過程的合規(guī)性；3.實(shí)施研發(fā)質(zhì)量保證檢查，以檢查中發(fā)現(xiàn)的問題反饋至體系管理規(guī)程，不斷提升管理質(zhì)量；4.評估研發(fā)供應(yīng)商資質(zhì)，維護(hù)研發(fā)供應(yīng)商名錄；5.建立委托研究管理要求，并按節(jié)點(diǎn)對被委托方開展檢查，等職責(zé)。

（二）配置適宜放射性藥品研發(fā)工作的場地設(shè)施和設(shè)備等資源

放射性藥品研發(fā)、生產(chǎn)企業(yè)，需配備放射性藥品研制的場所，場所需符合輻射防護(hù)的要求。同時(shí)需結(jié)合放射性藥品特殊的經(jīng)營形式，配備相應(yīng)的運(yùn)輸資源資質(zhì)及設(shè)施。放射性藥品研制過程中使用的設(shè)備，需經(jīng)過確認(rèn)或驗(yàn)證，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)設(shè)備需完成計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證，確保研發(fā)數(shù)據(jù)的真實(shí)性、可追溯性[4]。

（三）建立完備的研發(fā)質(zhì)量體系文件，并不斷修訂使其完善

隨著《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求》[5-6]的頒布，藥品監(jiān)管部門對藥品數(shù)據(jù)可靠性的重視提高到新的臺階。因此，放射性藥品研發(fā)企業(yè)需建立一整套的文件及記錄管理要求，以確保企業(yè)研究數(shù)據(jù)的完整性。文件可分層級管理，如第一層級的質(zhì)量手冊，是一個(gè)公司質(zhì)量管理的綱領(lǐng)性文件，闡明公司的研發(fā)工作符合國家藥品法規(guī)的要求；第二層級的指導(dǎo)性文件，將質(zhì)量手冊中研發(fā)體系關(guān)鍵要素細(xì)化為技術(shù)性文件，包括管理規(guī)程(SMP)文件、操作規(guī)程(SOP)文件、驗(yàn)證文件以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等；第三層級為記錄類，是藥品研制、生產(chǎn)等活動中產(chǎn)生的反映執(zhí)行情況的結(jié)果信息，包括研究方案和報(bào)告、原始記錄、臺賬等。

（四）建立放射性藥品研發(fā)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制流程

放射性藥品研究由于其本身的特殊性以及國家管理層面的特殊要求，建立切實(shí)有效的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)控制措施就成為放射性藥品研發(fā)質(zhì)量管理的核心工作。目前常用的風(fēng)險(xiǎn)管理工具主要有失效模式與效應(yīng)分析、風(fēng)險(xiǎn)排列和過濾、初步危害分析、危害操作性分析、危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)等[7]。放射性藥品研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)控制范圍需要涵蓋研究階段人、機(jī)、料、法、環(huán)、測各個(gè)方面，同時(shí)需考慮來自專利、審評方面的注冊風(fēng)險(xiǎn)[8]。

（五）建立符合藥品注冊及核查要求的記錄管理制度

根據(jù)《藥品注冊管理辦法》[9]的規(guī)定，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心基于風(fēng)險(xiǎn)啟動申報(bào)注冊品種的藥品注冊現(xiàn)場核查工作，以確證申報(bào)資料的真實(shí)性、一致性以及藥品上市商業(yè)化生產(chǎn)條件，檢查藥品研制的合規(guī)性、數(shù)據(jù)可靠性等。檢查的重點(diǎn)即為藥品研制過程中產(chǎn)生的技術(shù)文件、原始記錄等資料。因此，企業(yè)需建立科學(xué)的研發(fā)技術(shù)文件記錄的管理要求。建議企業(yè)科研人員應(yīng)當(dāng)建立研究臺賬，系統(tǒng)記錄試制時(shí)間、樣品批號、研究內(nèi)容、樣品檢驗(yàn)用量及結(jié)果、文件記錄載體位置等信息，便于從全局把控研究過程的脈絡(luò)，同時(shí)搭建起完善的技術(shù)檔案框架。

（六）建立符合放射性藥品研發(fā)工作特點(diǎn)的物料及供應(yīng)商管理要求

研發(fā)階段的物料范疇較生產(chǎn)階段更為廣泛，包括原輔料包材、標(biāo)準(zhǔn)品對照品、試制樣品、菌毒種，而放射性藥品在進(jìn)行物料管理時(shí)，除需滿足藥品注冊法律法規(guī)要求外，仍需滿足輻射安全與防護(hù)層面的相關(guān)要求。

放射性藥品研制企業(yè)需建立物料管理要求，配備滿足物料存放要求的場所。同時(shí)，對標(biāo)《藥品注冊核查實(shí)施原則和程序管理規(guī)定》要求，企業(yè)需建立原輔料、直接接觸藥品包裝材料和容器合法來源證明性材料收集程序，確保相關(guān)資料完整。

研發(fā)供應(yīng)商管理，按照分階段管理的模式。研發(fā)初期進(jìn)行處方篩選時(shí)，因處方具有不確定性，過早開展供應(yīng)商審計(jì)工作對于企業(yè)來講可能會增加不必要工作量，不利于資源的最優(yōu)化分配。因此建議企業(yè)在處方確定、工藝穩(wěn)定后，開展供應(yīng)商審計(jì)工作，并建立研發(fā)合格供應(yīng)商目錄，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估定期完成審計(jì)工作。

（七）建立適宜放射性藥品研發(fā)階段的偏差及變更管理制度

放射性藥品研發(fā)體系涵蓋上市前所有研究階段，不同的研發(fā)階段具有不同的目標(biāo)及控制策略，建立適于不同階段的偏差、變更、糾正和預(yù)防措施。以變更管理為例，變更會發(fā)生在藥學(xué)研究、臨床研究以及上市的各個(gè)階段。為提高科研工作效率，優(yōu)化研發(fā)資源的配置，可在臨床試驗(yàn)或工藝驗(yàn)證階段啟動正式的變更控制流程，以確保產(chǎn)品符合要求，公眾用藥安全，滿足上市許可持有人依法對藥品研制生產(chǎn)、經(jīng)營使用全過程中藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)的要求[10]。

（八）建立委托研究管理程序

為優(yōu)化企業(yè)資源的配置，利用社會優(yōu)質(zhì)資源以高質(zhì)量快速完成注冊要求的研究項(xiàng)目，放射性藥品研發(fā)企業(yè)會委托第三方機(jī)構(gòu)進(jìn)行一些研究工作，比較常見的委托研究包括：包材相容性試驗(yàn)、非臨床安全性評價(jià)、臨床試驗(yàn)研究等。為確保研究工作的合規(guī)性，企業(yè)需建立委托研究管理程序，程序需包括被委托機(jī)構(gòu)資質(zhì)的審計(jì)、委托方及被委托方雙方職權(quán)、試驗(yàn)方案和報(bào)告的審核機(jī)制。

（九）建立技術(shù)轉(zhuǎn)移管理要求

藥品全生命周期包括藥品研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)和產(chǎn)品退市四個(gè)階段。放射性藥品研發(fā)企業(yè)需通過技術(shù)轉(zhuǎn)移過程將注冊成果轉(zhuǎn)入到商業(yè)化生產(chǎn)階段。研發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移主要的參考依據(jù)有《PDA 第65 號技術(shù)報(bào)告》《ISPE 良好實(shí)踐指南技術(shù)轉(zhuǎn)移（第三版）》《WHO 第961 號技術(shù)報(bào)告》,以及藥品認(rèn)證管理中心發(fā)布的《新藥研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。技術(shù)轉(zhuǎn)移按照流程一般分為計(jì)劃階段、實(shí)施階段、完成階段；按照技術(shù)轉(zhuǎn)移的內(nèi)容，主要包括生產(chǎn)工藝的轉(zhuǎn)移、分析方法、清潔方法的轉(zhuǎn)移。其中分析方法的轉(zhuǎn)移要先于工藝進(jìn)行，以確保產(chǎn)品是被經(jīng)驗(yàn)證的分析方法進(jìn)行檢驗(yàn)。

風(fēng)險(xiǎn)評估和差距分析在技術(shù)轉(zhuǎn)移中具有非常重要的地位，只有對技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中存在的來源于廠房設(shè)施設(shè)備、物料、分析方法、人員等情況進(jìn)行充分的評估，識別可能存在的風(fēng)險(xiǎn)因素，采取有效的控制措施，為順利完成技術(shù)轉(zhuǎn)移奠定基礎(chǔ)。基于風(fēng)險(xiǎn)評估和差距分析結(jié)論，制定轉(zhuǎn)移方案，方案需明確規(guī)定轉(zhuǎn)移雙方的職責(zé)，擬開展的工作的事項(xiàng)及完成時(shí)限。

（十）建立有效的培訓(xùn)體系

培訓(xùn)是研發(fā)質(zhì)量體系的重要組成部分，培訓(xùn)內(nèi)容包括入職培訓(xùn)、崗前培訓(xùn)、崗位繼續(xù)培訓(xùn)等方面。根據(jù)培訓(xùn)內(nèi)容主要包括文件管理、儀器設(shè)備管理、物料管理、法規(guī)知識培訓(xùn)等。放射性藥品研發(fā)企業(yè)需建立培訓(xùn)管理制度，建立培訓(xùn)記錄，建立培訓(xùn)效果評價(jià)機(jī)制。

放射性藥品研發(fā)企業(yè)培訓(xùn)管理制度的建立，需首先樹立“人才是第一資源”的管理理念，將人才培養(yǎng)的地位放于優(yōu)先于其他活動，同時(shí)要保持人才的活力，使員工充分適應(yīng)內(nèi)外部的改革創(chuàng)新，不斷更新知識和技能，適應(yīng)新常態(tài)的發(fā)展。培訓(xùn)效果評估和反饋機(jī)制是對培訓(xùn)效果的評價(jià)的有效手段，科學(xué)有效的評估機(jī)制對培訓(xùn)體系運(yùn)作有方向性的指導(dǎo)作用。在實(shí)際過程中可以根據(jù)不同培訓(xùn)目標(biāo)選擇不同層次的培訓(xùn)效果評估，由淺入深一般可分為認(rèn)知成果、技能成果、績效成果和投資回報(bào)率[11]。

三、結(jié)語

放射性藥品的研發(fā)是放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)長期發(fā)展的驅(qū)動力，建立完善的放射性藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系是保證藥品研發(fā)質(zhì)量和成功實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品注冊的基礎(chǔ)。隨著我國的藥品監(jiān)管法規(guī)與國際全面接軌，同時(shí),隨著放射性藥品領(lǐng)域配套文件的逐漸完善，確保放射性藥品研發(fā)的規(guī)范性顯得尤為重要且迫切。放射性藥品企業(yè)要從戰(zhàn)略上重視研發(fā)質(zhì)量管理體系的建設(shè)和完善工作，通過藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)法規(guī)層面以及制藥企業(yè)的行業(yè)自我提升，全面提高我國放射性藥品研發(fā)質(zhì)量管理水平，更好地參與國際競爭。