丁苯酞軟膠囊聯(lián)合胞磷膽堿鈉治療老年血管性癡呆的效果

彭 菲 王瑞萍

遼寧省金秋醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧沈陽(yáng) 110000

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是指由缺血性卒中、出血性卒中或其他易造成認(rèn)知、行為等腦區(qū)低灌注的腦血管疾病所導(dǎo)致的嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙綜合征，具體表現(xiàn)為認(rèn)知、記憶、情感、行為、語(yǔ)言、思維等方面的功能衰退或消失，若不采取及時(shí)有效的治療措施，會(huì)對(duì)患者日常工作和生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[1]。目前，國(guó)內(nèi)主要采用胞磷膽堿鈉藥物進(jìn)行臨床治療，方法雖便捷安全，但單一的胞磷膽堿鈉藥物治療周期較長(zhǎng)，治療進(jìn)程緩慢，且療效受病情影響較大，因此，有學(xué)者提出了丁苯酞與胞磷膽堿鈉的聯(lián)合用藥方案[2]。但國(guó)內(nèi)目前關(guān)于在VD 患者的臨床治療中使用丁苯酞與胞磷膽堿鈉的聯(lián)合用藥方案的研究案例較少，鑒于此，遼寧省金秋醫(yī)院對(duì)收治的102 例VD患者進(jìn)行觀察，并分析其結(jié)果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年8 月至2021 年2 月遼寧省金秋醫(yī)院收治的102 例VD 患者作為研究對(duì)象，采用數(shù)字隨機(jī)表法分為研究組（51 例）和對(duì)照組（51 例）。對(duì)照組中，男28 例，女23 例；年齡61～88 歲，平均（74.50±13.50）歲；病程0.3～4.5 年，平均（2.40±0.09）年。研究組中，男24 例，女27 例；年齡60～85 歲，平均（72.50±12.50）歲；病程0.5～4.6 年，平均（2.55±0.10）年。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)遼寧省金秋醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批準(zhǔn)文號(hào)HL-202108006），且參與研究的患者均知情并同意。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)癡呆診療指南》[3]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。①經(jīng)患者主訴或客觀檢查后發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能方面出現(xiàn)衰退或損傷，且明顯影響日常生活；②患者有卒中病史或者經(jīng)影像學(xué)檢查顯示腦動(dòng)脈粥樣硬化、顱內(nèi)血管畸形、血栓等腦血管病證據(jù)；③患者認(rèn)知障礙與血管因素有直接關(guān)系，并排除其他導(dǎo)致認(rèn)知障礙的因素。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述關(guān)于VD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者臨床資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心腦血管疾病、造血系統(tǒng)疾病、肝腎功能障礙或其他嚴(yán)重內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等；②對(duì)本研究使用藥物存在過(guò)敏反應(yīng)，且患者有明顯的意識(shí)障礙；③不配合研究，態(tài)度極差者。

1.2 方法

研究期間，兩組患者均進(jìn)行降血壓、控制血糖、調(diào)節(jié)血脂、抗血小板聚集、糾正電解質(zhì)紊亂等常規(guī)內(nèi)科治療，同時(shí)在醫(yī)護(hù)人員的提醒及家屬的協(xié)助下堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)，控制飲食。

對(duì)照組給予胞磷膽堿鈉膠囊（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020220，規(guī)格：0.5 g×12 粒，生產(chǎn)批號(hào)：070422）口服治療，0.1 g/次，2 次/d。研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上口服丁苯酞軟膠囊（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050299，0.1 g×24 粒/盒，生產(chǎn)批號(hào)：090223）進(jìn)行治療，0.2 g/次，3 次/d。

兩組患者治療周期均為3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①比較兩組患者的智能狀態(tài)。兩組患者治療前后采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（minimum mental state examination，MMSE）[4]量表對(duì)患者精神狀態(tài)進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要包括定向力（滿分10 分）、記憶力（滿分3 分）、注意力和計(jì)算力（滿分5 分）、回憶力（滿分3 分）、語(yǔ)言能力（滿分9 分），量表總分30 分，分值越高表明患者精神狀態(tài)越好。

②比較兩組患者的日?；顒?dòng)能力指數(shù)。兩組患者治療前后采用Barthel 指數(shù)（Brathel index，BI）[5]評(píng)價(jià)表對(duì)患者日常活動(dòng)能力做出相應(yīng)的評(píng)估。主要內(nèi)容包括飲食、穿衣、排便等基本能力，同時(shí)依據(jù)其自理能力水平進(jìn)行等級(jí)評(píng)分，滿分100 分，評(píng)分越高代表患者日?；顒?dòng)能力越強(qiáng)。

③比較兩組患者的血清因子指標(biāo)。兩組患者于治療前后分別抽取清晨空腹肘靜脈血3 ml，經(jīng)轉(zhuǎn)速3000 r/min，離心半徑15 cm，離心10 min 后放置在-40℃的環(huán)境中進(jìn)行集中低溫保存等候檢查，由專業(yè)醫(yī)師采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定患者血清中的血清胱抑素C（Cystatin，CysC）水平、γ 干擾素（γ interferon，IFN-γ）、同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）水平[6]。

④比較兩組患者的治療效果。治療結(jié)束后7 d內(nèi)，患者認(rèn)知功能、記憶功能和日常生活能力基本恢復(fù)正?；蚧謴?fù)程度較好，且治療后的MMSE 評(píng)分較治療前升高≥70%即為顯效；患者病癥有所好轉(zhuǎn)，且治療后的MMSE 評(píng)分較治療前升高30%～<70%則為有效；患者認(rèn)知功能、記憶功能和日常生活能力等病癥無(wú)改善甚至加重，且治療后的MMSE 評(píng)分較治療前升高＜30%則為無(wú)效[7]。治療總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布者轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療總有效率的比較

研究組的治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療總有效率的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后MMSE 評(píng)分與BI 指數(shù)的比較

治療前，兩組患者的MMSE 評(píng)分與BI 指數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者的MMSE評(píng)分與BI 指數(shù)均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，研究組MMSE 評(píng)分與BI 指數(shù)均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后MMSE 評(píng)分與BI 指數(shù)的比較（分，）

表2 兩組患者治療前后MMSE 評(píng)分與BI 指數(shù)的比較（分，）

注 BI 指數(shù)：日常活動(dòng)能力；MMSE：簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表

2.3 兩組患者治療前后血清因子指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的CysC、IFN-γ、Hcy 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者的CysC、IFN-γ、Hcy 水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，研究組的CysC、IFN-γ、Hcy 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后血清因子指標(biāo)的比較（）

表3 兩組患者治療前后血清因子指標(biāo)的比較（）

注 CysC：血清胱抑素C；IFN-γ：γ 干擾素；Hcy：同型半胱氨酸

3 討論

近年來(lái)，作為老年人多發(fā)的腦功能衰退性疾病之一，VD 在我國(guó)的發(fā)病率、致殘率、復(fù)發(fā)率居高不下，且隨著病情的加重，會(huì)對(duì)患者的神經(jīng)和肢體功能造成進(jìn)一步的損害，從而出現(xiàn)幻聽(tīng)、幻視、精神障礙等現(xiàn)象。當(dāng)下，針對(duì)VD 臨床上主要采用胞磷膽堿鈉藥物治療方式，然而此類單一用藥治療方式效果不顯，且難以達(dá)到全面高效緩解患者相關(guān)病癥指標(biāo)的預(yù)想[8-9]。因此，明確不同藥物的療效，并將之有效結(jié)合且使用于VD 的臨床治療具有重要意義。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為[10]，VD 的發(fā)生多是由于神經(jīng)遞質(zhì)異常、腦組織灌流量降低、慢性腦血管事件而導(dǎo)致患者體內(nèi)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)、興奮性氨基酸毒性、氧化應(yīng)激反應(yīng)等不良病癥表現(xiàn)，同時(shí)，VD 患者常合并高血壓等腦血管疾病，進(jìn)一步加重其腦組織缺血和氧化代謝功能的障礙，由此可見(jiàn)，針對(duì)VD 患者的臨床治療，應(yīng)以改善其腦組織缺血缺氧狀態(tài)為治療的主要方向?；诖死碚?，王鳳蕓等[11]提出了關(guān)于VD 的臨床治療中使用胞磷膽堿鈉的藥物應(yīng)用方案。胞磷膽堿鈉作為核苷衍生物的一種，能夠調(diào)節(jié)患者大腦物質(zhì)代謝和血液循環(huán)，所以常被用作于治療顱腦損傷或腦外傷而引起的認(rèn)知功能障礙中，而王鳳蕓及其團(tuán)隊(duì)也在研究中指出，胞磷膽堿鈉的使用能夠有效緩解VD 患者腦病變部位缺血、缺氧狀態(tài)和神經(jīng)細(xì)胞代謝障礙，不僅具有較好的腦代謝促進(jìn)和腦功能改善效果，還能預(yù)防神經(jīng)細(xì)胞的二次損害。不過(guò)李崇祎[12]卻在研究后發(fā)現(xiàn)，胞磷膽堿鈉雖然能夠?qū)颊吣X血管阻力起到良好的緩解效果，增強(qiáng)其腦局部微循環(huán)，糾正供血供養(yǎng)效率，但其對(duì)患者體內(nèi)相關(guān)病變指標(biāo)的影響效果卻不夠突出，且難以組織多種活性物質(zhì)聚集于病變部位，不利于患者后續(xù)病情恢復(fù)，為此才提出丁苯酞與胞磷膽堿鈉藥物聯(lián)合用在VD 治療的方案設(shè)想。

丁苯酞是從芹菜籽中所人工提取并合成的消旋體，具有多靶點(diǎn)抗腦缺血的作用，不僅能有效阻斷腦部損傷各個(gè)病理環(huán)節(jié)之間自由基的生成，還能改善細(xì)胞內(nèi)線粒體的功能特性，從而抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，此外，丁苯酞還具有獨(dú)特的親和力，能夠?qū)⒍喾N抗病變因子聚集于病變處，同時(shí)抑制血小板的聚集，解除血管微痙攣，從根本上提高藥物的治療效果，也極大地降低了后續(xù)VD 病情復(fù)發(fā)的可能性[13-16]。李崇祎[12]還在研究中強(qiáng)調(diào)，丁苯酞既能夠進(jìn)一步放大胞磷膽堿鈉的藥物代謝作用，還能作用于神經(jīng)傳導(dǎo)，改善患者神經(jīng)功能的缺損癥狀，從而提高神經(jīng)系統(tǒng)乃至病情的全面恢復(fù)，正如在本研究結(jié)果中，研究組治療后的MMSE 量表評(píng)分、BI 指數(shù)高于對(duì)照組（P＜0.05）。與此同時(shí)，方芳[17]也在研究中發(fā)現(xiàn)，丁苯酞與胞磷膽堿鈉的聯(lián)合用藥在VD 的臨床治療中有效率高達(dá)92%，而這也正與本次研究結(jié)果94.12%基本一致，且本研究中研究組治療后的總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），進(jìn)一步證實(shí)丁苯酞與胞磷膽堿鈉的聯(lián)合用藥方案比胞磷膽堿鈉的單一使用治療效果要更為理想，說(shuō)明丁苯酞不僅在患者體內(nèi)各個(gè)病理環(huán)節(jié)中起到較好的腦神經(jīng)損傷改善效果，還能彌補(bǔ)胞磷膽堿鈉的不足，降低患者體內(nèi)相關(guān)的病變因子指標(biāo)水平，從源頭緩解病癥表現(xiàn)。

除此之外，歐陽(yáng)欣等[18]還在研究中指出，CysC又稱為半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，是一種低分子量、堿性非糖化蛋白質(zhì)，常參與動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)及心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展，因此，CysC 水平可以被當(dāng)做患者是否產(chǎn)生血管性疾病的判斷標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，作為DNA 代謝的重要產(chǎn)物，Hcy 直接由神經(jīng)胺遞質(zhì)所合成，當(dāng)人體內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞受損時(shí)，血清中Hcy 含量便會(huì)急速升高，并引起神經(jīng)毒性，從而形成神經(jīng)細(xì)胞損傷-神經(jīng)毒性嚴(yán)重-神經(jīng)細(xì)胞損傷加重的惡性循環(huán)。此外，一般情況下，IFN-γ 并不會(huì)在腦組織中出現(xiàn)并大量表達(dá)，只有存在腦血管病變現(xiàn)象，IFN-γ 水平才會(huì)異常增多并釋放入血液，因此，當(dāng)血液中其水平大幅增加時(shí)，不僅代表著腦血管不良事件的出現(xiàn)，IFN-γ 水平的高低更可以反映出機(jī)體腦血管功能的受損或恢復(fù)程度[19]。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后的CysC、IFN-γ、Hcy 水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。提示聯(lián)合藥物使用方案確實(shí)能夠有效阻斷患者體內(nèi)相關(guān)病理生理反應(yīng)，調(diào)節(jié)腦血管循環(huán)，減少自由基和血栓的形成，并降低患者體內(nèi)相關(guān)的病變因子指標(biāo)水平，從而促進(jìn)其病情恢復(fù)。究其原因，還是丁苯酞與胞磷膽堿鈉的聯(lián)合用藥方案通過(guò)改善患者病變部位的各項(xiàng)應(yīng)激反應(yīng)，降低病變指標(biāo)水平，并緩解腦神經(jīng)細(xì)胞的受損程度，在此基礎(chǔ)上，實(shí)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)和日常肢體與生活功能的恢復(fù)，并有效降低患者體內(nèi)相關(guān)病變指標(biāo)水平，治療效果和安全性較好，具有顯著的臨床價(jià)值[20]。

由此可見(jiàn)，在VD 的臨床治療中，和傳統(tǒng)的胞磷膽堿鈉單一藥物治療相比，丁苯酞與胞磷膽堿鈉的藥物聯(lián)合使用能夠從病變細(xì)胞源頭消除或減輕疾病帶來(lái)的影響，并在二者藥物療效的協(xié)同下，提高相關(guān)器官組織的抗病能力，降低病變因子的釋放，對(duì)于提高患者病情恢復(fù)也具有更加突出的效果。但由于本次關(guān)于丁苯酞與胞磷膽堿鈉的藥物聯(lián)合治療方案的研究樣本數(shù)量較小，研究角度不夠全面，同時(shí)受經(jīng)濟(jì)、人力等條件限制，未能對(duì)患者進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，因此后續(xù)仍需深入探索聯(lián)合方案治療效果及其帶來(lái)的影響。

綜上所述，在血管性癡呆的臨床治療中，丁苯酞與胞磷膽堿鈉的聯(lián)合用藥效果顯著，能夠有效改善患者的認(rèn)知功能和日常生活能力，并進(jìn)一步降低其CysC、IFN-γ 與Hcy 水平，具有較好治療效果和安全性，值得推廣。