劉巍峰 楊勇昆 金韜 孫揚 鄧志平 李遠 魚鋒 郝林 張清 牛曉輝

橈骨遠端是骨肉瘤的上肢好發(fā)部位之一，次于肱骨近端，但相對于膝關節(jié)周圍仍較為少見[1]，前臂的肌肉較小，尺橈骨在體表均可觸及，腫瘤進展往往缺乏足夠的軟組織空間，且前臂司職手部精細運動的肌腱眾多，腫瘤在狹小空間常常累及前臂的重要結構，如行廣泛切除，則手部功能受到較大損傷。既往截肢手術常作為前臂惡性骨腫瘤的主要手術方法。Muramatsu[2]認為前臂腫瘤局部控制關鍵在于外科安全邊界，身體其它部位 3～5 cm 的外科切緣很容易達到，但對于前臂則很難達到。同時，膝關節(jié)周圍骨肉瘤切除重建的研究較多，但是橈骨遠端骨肉瘤腫瘤切除后的重建方式也頗受爭議，常存在以下 3 個問題：( 1 ) 切除范圍較大后難以重建；( 2 ) 切除后須重建的缺損及方式各異；( 3 ) 重建材料和固定方式很多需要個體化設計，腫瘤學評價，外觀和功能評價須要長期隨訪才可以得出結論。本研究擬探討：( 1 ) 橈骨遠端骨肉瘤的流行病學特點；( 2 ) 橈骨遠端骨肉瘤切除后的腫瘤學評價以及預后影響因素；( 3 ) 橈骨遠端骨肉瘤重建方式及功能 評價。

資料與方法

一、納入標準與排除標準

1. 納入標準：( 1 ) 2000 年 1 月至 2019 年 12 月，我院收治的各亞型骨肉瘤患者；( 2 ) 累及橈骨遠端的骨肉瘤患者；( 3 ) 行腫瘤整塊切除的保肢手術或截肢手術者；( 4 ) 有完整影像學資料者； ( 5 ) 有完整臨床功能評價資料者；( 6 ) 具備腫瘤學或并發(fā)癥事件并可測評者；( 7 ) 隨訪時間 ＞ 12 個 月；或術后 12 個月內出現(xiàn)局部復發(fā)、遠處轉移或死亡者。

2. 排除標準：( 1 ) 橈骨遠端骨肉瘤未行手術或拒絕治療者；( 2 ) 影像學資料或臨床及隨訪資料不完整者；( 3 ) 隨訪時間 ＜ 12 個月者。

3. 保肢標準：( 1 ) 前臂尺橈主要血管及神經未在腫瘤反應區(qū)；( 2 ) 尺橈主要血管束及神經在腫瘤反應區(qū)，但化療后水腫消退，血管束周緣無受累；( 3 ) 主要血管神經束與腫瘤關系為單方向毗鄰 ( ≤ 1 / 4 周徑 )，未出現(xiàn)腫瘤包繞 ( ＞ 1 / 4 周徑 )[3-4]。

二、一般資料

本研究經我院倫理委員會審核批準 ( 積倫科審字第 202003-10 號 )。

本組納入各亞型骨肉瘤 3002 例，根據病理分 級[5-6]，其中高級別骨肉瘤 2710 例。橈骨各亞型骨肉瘤 29 例，其中橈骨高級別骨肉瘤 25 例，發(fā)生于橈骨遠端者 20 例，占高級別骨肉瘤的 0.74% ( 20 / 2710 )，遠低于膝關節(jié)周圍骨肉瘤分布比例[7]。

所有患者進行前臂 X 線、CT 掃描、MRI 掃描評估局部腫瘤，胸部 CT 及骨掃描進行分期評估。所有患者術前行穿刺活檢確定腫瘤級別，根據術前影像學資料規(guī)劃外科切除的范圍，55 歲以下行術前新輔助化療再行手術。記錄包括：( 1 ) 手術參數：外科切除邊界 ( 囊內、邊緣和廣泛 )、病灶根據術前計劃所需切除的范圍占整個長骨的比例，重建方式；( 2 ) 腫瘤學參數：局部復發(fā)及無復發(fā)時間間隔，遠處轉移或死亡；( 3 ) 功能參數：并發(fā)癥及美國肌骨骼腫瘤協(xié)會 ( MSTS ) 功能評分[8]。隨訪時間定義為手術日期至末次隨訪或者死亡時間。

三、統(tǒng)計學處理

采用 SPSS 21.0 ( IBM，美國 ) 統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計學處理。符合正態(tài)分布的計量資料采用 x-±s 表示，均數的比較采用獨立樣本 t 檢驗；計數資料以例數 ( 百分數 ) 表示，率的比較采用 χ2檢驗和 Fisher’s 精確概率法；非正態(tài)分布等級資料相關比較采用 Wilcoxon 法，獨立樣本采用 Mann-Whitney 法；采用 Kaplan-Meier 法計算生存曲線，Log-rank 進行組間因子比較；多因素分析采用 Cox 回歸比例風險模型。檢驗水準 α 值取雙側 0.05，P ＜ 0.05 認為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、一般情況

本組共納入 20 例，均接受手術治療。其中保肢 14 例，截肢 6 例 ( 圖1，表1 )。隨訪 6～228 個月，平均 66.5 個月，中位 49.5 個月。男 15 例，女 5 例；年齡 8～51 歲，平均 20 歲，中位 17 歲。本組 20 例中典型骨肉瘤 19 例 ( 95% )，毛細血管擴張型骨肉瘤 1 例 ( 5% )。

表1 20 例橈骨遠端骨肉瘤臨床資料Tab.1 Clinical data of 20 cases with osteosarcoma in distal radius

表1 本研究中橈骨遠端骨肉瘤病例篩選及治療結果概覽Fig.1 An overview of the screening and treatment outcomes of distal radial osteosarcoma in this study

二、腫瘤特征及臨床治療

本組 20 例均為高級別肉瘤，均為 ⅡB 期腫瘤。20 例均為我院初診患者。

14 例保肢手術行術前新輔助化療，化療方案為大劑量甲氨蝶呤 ( 10 g / m2)、異環(huán)磷酰胺 ( 15 g / m2)、 阿霉素 ( 75 mg / m2) + 順鉑 ( 100 mg / m2) 序貫化療 4 次。所有患者接受術后輔助化療。

本組患者手術外科邊界為囊內邊界切除 1 例 ( 5% )，邊緣切除 2 例 ( 10% )，廣泛切除 16 例 ( 80% )，根治性切除 1 例 ( 5% )。6 例截肢包括前臂截肢 4 例，肘關節(jié)離斷和上臂截肢各 1 例，14 例保肢病例中切除后缺損 ＜ 1 / 3 橈骨全長占 5 例 ( 5 / 14， 35.7% )，缺損介于 1 / 3 與 2 / 3 間者 7 例 ( 7 / 14，50.0% )，缺損超過 2 / 3 者 2 例 ( 2 / 14，14.3% )。

橈骨缺損重建方式：1 例行 Ⅰ 期曠置，Ⅱ 期外固定架 + 尺骨中置腕關節(jié)融合固定，13 例進行了 Ⅰ 期重建，大段自體腓骨移植腕 + 關節(jié)融合內固定 6 例，尺骨中心化 + 腕關節(jié)融合內固定 3 例，大塊自體髂骨移植 + 腕關節(jié)融合內固定 2 例，尺骨截骨移位與橈骨端端重建 + 腕關節(jié)融合內固定 1 例，骨水泥間隔物重建 1 例。14 例接受重建手術者 10 例術后保留前臂旋轉功能，最終 4 例尺骨中心化重建喪失旋轉功能，13 例腕關節(jié)融合。

三、術后復發(fā)與轉移及生存分析

術后局部復發(fā) 2 例 ( 10% )，復發(fā)時間為術后 3～6 個月，中位時間為 4.5 個月，復發(fā)均出現(xiàn)在術后半年內；2 例復發(fā)患者均進行了截肢手術。3 年和 5 年無復發(fā)生存率均為 90%。囊內及邊緣切除較廣泛切除復發(fā)率顯著增高 (P= 0.016 )。

本組 6 例發(fā)生遠處轉移 ( 6 / 20，30% )，手術后遠處轉移的時間為 4～57 個月，中位時間為 15 個月；4 例 ( 4 / 6，66.7% ) 在術后 1 年半以內發(fā)生轉移，5 例 ( 5 / 6，83.3% ) 在術后 2 年內發(fā)生轉移。出現(xiàn)遠處轉移至死亡的時間 2～39 個月，中位時間為 24 個月；3 例 ( 3 / 6，50% ) 為單純肺部轉移，3 例 ( 3 / 6，21.4% ) 為肺部和骨骼多發(fā)轉移，其中 1 例肋骨轉移，2 例股骨轉移。

本組 20 例，2 年和 5 年的無轉移生存率分別為 73.7% 和 65.5% ( 圖2 )。不同外科切緣的 5 年無轉移生存率分別為 66.7% 和 74.8% (P= 0.135 )。至隨訪期末 14 例無瘤生存，死亡 6 例。6 例死亡病例的術后生存 6～81 個月，中位生存時間為 44 個月?？傮w 5 年生存率 67.5%，10 年生存率為 57.9% ( 圖3 )。

圖2 20 例橈骨遠端骨肉瘤 2 年和 5 年的無轉移生存率分別為 73.7% 和 65.5%Fig.2 The 2 and 5-year metastasis-free survival rates of 20 distal radial osteosarcoma patients were 73.7% and 65.5%, respectively

圖3 20 例橈骨遠端骨肉瘤 5 年和 10 年生存率分別為 67.5% 和 57.9%Fig.3 The 5 and 10-year survival rates of 20 distal radial osteosarcoma patients were 67.5% and 57.9%, respectively

單因素分析結果顯示與死亡相關因素分別為：外科邊界不足 (P= 0.134 )、局部復發(fā) (P= 0.125 ) 和遠處轉移 (P= 0.010 )，Cox 回歸風險比例模型表明遠處轉移 (P= 0.010 ) 是死亡的獨立危險因素 ( 表2 )。

表2 橈骨遠端骨肉瘤影響死亡多因素分析 Tab.2 Multivariate analysis of death for osteosarcoma in distal radius

四、術后并發(fā)癥與功能評價

本組 20 例，4 例術后出現(xiàn)并發(fā)癥 ( 20% )，分別為內固定失效 1 例，植骨不愈合 1 例，前臂短肢畸形和腕部銀叉畸形各 1 例。此 4 例中局部再次手術者 3 例 ( 75% )，1 例內固定失效者重新植骨內固定，1 例大塊髂骨植骨不愈合者行再次髂骨植骨， 1 例短肢畸形者行外固定架肢體延長 + 尺骨中心化腕關節(jié)融合固定；1 例腕關節(jié)銀叉畸形患者行保守治療定期復查。

腫瘤切除后采取了依據缺損比例制訂重建方案的策略，將切除后缺損分為 ＜ 1 / 3 全長，1 / 3 ＜ 缺損 ＜ 2 / 3 全長，＞ 2 / 3 全長三類，橈骨腫瘤切除后 ＜ 1 / 3 缺損且總長短于 7 cm 者采取大塊髂骨移植內固定 ( 圖4 )，＞ 7 cm 缺損采取自體腓骨移植內固定 ( 圖5 )。采取的大塊自體骨移植 + 腕關節(jié)融合在術后功能評價獲得了 28～30 分的結果，除了喪失腕關節(jié)掌屈和背伸外，其穩(wěn)定性和握力能夠勝任日常生活。如累及接近中段 1 / 2 或近 2 / 3 缺損患者，采取尺骨中心化與腕關節(jié)固定方式以及尺骨截骨 + 尺橈骨端端吻合固定方式。所有尺骨中心化 + 腕關節(jié)融合內固定 ( 圖6 )，尺骨近端與腕關節(jié)位于同一軸線的 4 例重建患者，喪失了前臂旋轉功能，但是其屈伸和其它精細運動未明顯受限。在長段缺損中，前臂腫瘤切除后單骨功能評分均可維持在 23～29 分，勝任日常工作。至隨訪期末，可行 MSTS 功能評分的 12 例，平均 ( 26.9±2.0 ) 分，保肢功能滿意，最終保肢率 60% ( 12 / 20 )。

圖4 患者，男，17 歲，右橈骨遠端骨肉瘤 a、b：術前新輔助四次化療后前臂正側位 X 線片；c：橈骨遠端切除后大體標本像，可見掌側軟組織包塊；d、e：橈骨瘤段截除，大塊自體髂骨移植 + 腕關節(jié)融合內固定術后 4 年半隨訪正側位 X 線片F(xiàn)ig.4 A 17-year-old male with osteosarcoma in the right distal radius a - b: Anteroposterior and lateral radiographs of the forearm after four times of preoperative neoadjuvant chemotherapy; c: Gross specimen image after distal radius resection, with visible volar soft tissue mass; d - e: Radial tumor segment was removed, large autogenous iliac bone graft + wrist fusion internal fixation 4 and a half years postoperatively

圖5 患者，女，17 歲，右橈骨遠端骨肉瘤 a、b：術前新輔助四次化療后正側位 X 線片；c：橈骨遠端切除后大體標本像，因軟組織包塊位于尺橈骨之間，尺骨一并切除；d、e：橈骨瘤段截除，自體大段腓骨移植 + 腕關節(jié)融合內固定術后 6 年隨訪正側位 X 線片F(xiàn)ig.5 A 17-year-old female with osteosarcoma in the right distal radius a - b: Anteroposterior and lateral radiographs after four times of preoperative neoadjuvant chemotherapy; c: Gross specimen image after distal radius resection, the ulna was resected because the soft tissue mass was located between ulna and radius; d - e: Radial tumor segment was removed, large autograft of fibula and wrist fusion internal fixation by anteroposterior radiographs 6 years postoperatively

圖6 患兒，男，15 歲，左橈骨遠端骨肉瘤 a、b：術前新輔助四次化療后正側位 X 線片；c：橈骨遠端切除后大體標本像，軟組織包塊位于掌側；d、e：橈骨瘤段截除，同側尺骨中心化 + 腕關節(jié)融合內固定術后Fig.6 A 15-year-old male with osteosarcoma in the left distal radius a - b: Anteroposterior and lateral X-ray after four rounds of preoperative neoadjuvant chemotherapy; c: Gross specimen image after resection of the distal radius, with soft tissue mass located at the volar side; d - e: Resection of the radial tumor segment, using ipsilateral ulna centralization + wrist fusion with internal fixation

討 論

橈骨骨肉瘤的發(fā)病率低，并無大宗文獻對于橈骨骨肉瘤的描述，前臂惡性腫瘤大多數是軟組織肉瘤的相關研究[9]。前臂狹小的空間里大量的肌肉肌腱解剖關系和較高的功能需求，導致前臂惡性骨腫瘤往往難以保留肢體，或保留肢體也難以獲得良好的功能。本中心 20 年來收治的前臂腫瘤中發(fā)現(xiàn)良性腫瘤顯著多于惡性腫瘤，軟組織肉瘤顯著高于骨原發(fā)惡性腫瘤[1]，既往橈骨原發(fā)惡性腫瘤多為個案，骨肉瘤報道少見[10-11]。本組橈骨骨肉瘤僅占所有骨肉瘤的 0.74%，發(fā)病比例與經典教程和其它中心相似[12-13]，由于橈骨遠端骨肉瘤占比全身發(fā)病率低，但其在上肢仍是僅次于肱骨近端的第二好發(fā)部位，Daecke 等[14]COSS ( cooperative osteosarcoma study group ) 報道了 33 例前臂骨肉瘤，其中橈骨遠端 20 例，占 60.6%, 尺骨近端僅有 1 例。前臂骨原發(fā)的腫瘤主要為骨肉瘤、Ewing 肉瘤、未分化多形性肉瘤和軟骨肉瘤。這與 Landau 等[15]報道的上肢最常見為骨肉瘤較為一致。Popov 等[16]發(fā)現(xiàn)后者即使再次保肢手術亦存在較高的再復發(fā)風險，需要皮瓣覆蓋和放療介入的概率顯著增加。

本研究在初治 6 例截肢患者，均為血管神經受累無法保肢，在保肢病例中總體有 2 例 ( 10% ) 出現(xiàn)局部復發(fā)，術后分析考慮為一方面腫瘤體積較大，水腫范圍廣，在術中操作時經過反應區(qū)切除；另一方面該 2 例活檢后血腫污染范圍較大，一定程度上增加了復發(fā)風險。類似于在非計劃切除的不當手術入路、術野污染和間室屏障破壞，導致腫瘤可能的播散范圍擴大[17]，如術前化療效果不佳，軟組織腫塊增大或對于水腫區(qū)域不能明確抑制，更加徹底的切除方式甚至截肢應該被考慮為首選。在復發(fā)因素的分析中，腫瘤發(fā)生于橈骨的不同部位是否與復發(fā)因素相關在既往研究中[14-15,18]并沒有特征性，相對與前臂近端，橈骨遠端多為肌肉腱性部分，較好分離，對于保肢是一種優(yōu)勢。而腫瘤體積經常作為局部復發(fā)的高危因素，其原因是：( 1 ) 前臂軟組織肉瘤的報道占絕大多數，往往腫瘤的尺寸大小更受到關注并與復發(fā)風險相關[19]。在骨原發(fā)惡性腫瘤的報道中，Bosma 等[20]分析了不同部位對 Ewing 肉瘤復發(fā)風險的差異，Pradhan 等[2]對于前臂肉瘤與其它部位腫瘤進行對比，但是由于例數較少并未對橈骨遠端與復發(fā)的關系進行進一步分析；( 2 ) 橈骨遠端骨肉瘤體積在經過新輔助化療后，往往表現(xiàn)為軟組織包塊骨化，體積的變化在治療前后很難測量出顯著的差異。外科切除邊界對局部復發(fā)的影響在諸多的研究中都得到了體現(xiàn)[18]，大部分研究者將充分的外科邊界定義為廣泛切除或間室外的切除，Muramatsu 等[21]采用 2 cm 邊界切除高級別肉瘤，1 cm 邊界切除低級別肉瘤，認為達到了相對滿意的局部復發(fā)率 11%。本研究中外科切緣不足者顯著增加了復發(fā)率，足夠的安全邊界未見復發(fā)，而囊內和邊緣的切除復發(fā)率達到 66.7% ( 2 / 3 )。顯然，對于難以達到安全外科邊界切除者，其是否行保肢手術需要重新評估。

雖然惡性腫瘤都存在轉移風險，尤其是高級別惡性腫瘤，但是關于前臂高級別肉瘤似乎各項研究的報道不一，橈骨遠端骨肉瘤的報道多為個案分析[22]，Pradhan 等[2]報道的遠處轉移發(fā)生率達到 42%，在低級別惡性腫瘤的發(fā)生率要顯著低于高級別肉瘤，且生存率也明顯優(yōu)于高級別肉瘤，其報道的高級別骨肉瘤 5 年生存為 60%。但是 Daecke 等[14]報道的高級別骨肉瘤轉移率為 24%，且 5 年生存率達到了 86.2%，高于軀干其它部位的骨肉瘤生存率。本組 20 例中 6 例 ( 30% ) 出現(xiàn)轉移，5 年生存達到 67.5% 與其它部位骨肉瘤基本齊同[7,23]。橈骨遠端骨肉瘤整體瘤負荷較下肢及中軸骨等部位低，轉移風險是否降低目前尚無定論，本組高級別骨肉瘤進行了術前新輔助化療和術后輔助化療，一定程度上對于控制遠處轉移起到了積極作用。

外科邊界和復發(fā)是否對轉移以及生存產生影響，不同的研究有不同的觀點[24-25]，大部分研究認為安全外科邊界只對復發(fā)產生影響，且復發(fā)并不增加轉移和降低生存[26-28]，另一部分觀點認為局部復發(fā)的風險會轉換為導致轉移和降低生存的重要因素并得到了數據的支持[9,29-30]，本研究將外科邊界與復發(fā)納入轉移和生存的單因素分析并未發(fā)現(xiàn)其具有顯著性差異，且在多因素分析中轉移是死亡的獨立危險因素，可能與部分發(fā)病率低，樣本量局限有關。作者認為復發(fā)造成了患者多次手術和帶瘤時間延長，導致腫瘤生物學行為改變，可能會增加了轉移風險從而影響到生存，但是需要佐證安全外科邊界 - 控制復發(fā) - 降低轉移 - 提高生存這一環(huán)環(huán)相扣的治療理念需要更大樣本量或多中心研究的更高級別證據支持。

在保證了腫瘤學安全的前提下，功能的滿意度是最為關注的問題。前臂由于雙骨的特殊性，對于旋轉功能和手部功能影響較大。由于無須負重，保證前臂的靈活性和手部協(xié)調尤為重要。橈骨近端 1 / 3 缺損均無須重建而對功能影響不大，較為棘手的是橈骨中下段 2 / 3 或以上的缺損，作者對于橈骨遠端處理策略選擇 7 cm 以內缺損采取大塊髂骨移植，腕關節(jié)融合固定的方法，已在既往報道中取得良好效果[29]，對于 7 cm 以上缺損，采取切除橈骨腫瘤后直接尺骨中心化移位取代橈骨位置，這種方法操作簡便實用性強，但缺點是前臂喪失了旋轉功能。為了保留旋轉，作者采取長節(jié)段自體腓骨移植或者將同側尺骨截骨移位中心化再與原橈骨端端固定，這種方法操作相對復雜但是前臂功能更佳。許多學者保留腕關節(jié)非融合后的靈活性，但是腕關節(jié)穩(wěn)定性值得商榷，日本學者在該部位采取保留關節(jié)的滅活再植的方法療效滿意[30]。

關于是否融合，至今仍存在爭議。提倡不融合的學者認為腕關節(jié)的靈活性對于前臂的功能至關重要，而在本中心早期的非融合長期隨訪病例中，大部分患者出現(xiàn)腕關節(jié)脫位，手掌握力明顯下降，影響前臂功能。進一步分析發(fā)現(xiàn)：( 1 ) 腕關節(jié)部位軟組織修復困難，早期固定不佳或外固定缺乏者； ( 2 ) 患者橈骨遠端缺損長度較大者；( 3 ) 從事體力勞動者。以上 3 種因素導致脫位率增加。本研究對于腕關節(jié)傾向于融合固定，這樣便于獲得一個穩(wěn)定的關節(jié)且長期隨訪功能評價是滿意的[31]。誠然，進行同期對比研究，并對保留腕關節(jié)功能的病例進行妥善軟組織修復值得進一步研究。對于復發(fā)的病例，往往存在切除范圍過大導致局部覆蓋的困難，顯微外科和皮瓣技術的使用在前臂尤為重要[15,33]，雖然術后壞死并發(fā)癥風險會增高，但卻是保肢治療的關鍵途徑。

本研究存在的局限性：首先這是一個回顧性分析，跨越時間長達 20 年，在化療方案的選擇和外科技術操作和理念上會存在齊同性差異；其次，這是一個單中心的報道，缺乏多中心協(xié)同來糾正在患者入組和治療方法上的偏倚；最后，本研究只納入了橈骨遠端骨肉瘤病例進行分析，單中心樣本量較小，治療方案單一，需要積累更多病例提供證據支持。

本研究是迄今為止病例數最大的橈骨遠端骨肉瘤治療單中心病例分析。橈骨遠端是骨肉瘤在橈骨發(fā)病概率最高的部位。外科邊界不足是導致局部復發(fā)增高的主要因素。轉移是影響橈骨遠端骨肉瘤生存的獨立預后因素。橈骨遠端骨肉瘤治療后總生存率與其它部位相同，并獲得相對滿意的功能。