免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎研究進(jìn)展

陳雙慶，吳文博，韓朝輝，曹淑敏，張霄鵬，段國辰

0 引言

迄今為止，肺癌仍是全球發(fā)病率與致死率較高的癌癥之一[1-2]。2021年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示肺癌死亡相關(guān)例數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過結(jié)直腸癌、乳腺癌和前列腺癌的總和，是40歲以上男性和60歲以上女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因[2]。隨著病情的惡化，非小細(xì)胞肺癌晚期患者的生存期可能逐漸縮短至4個月[3]。全身細(xì)胞毒性化療與放射治療一直是晚期肺癌尤其是晚期非小細(xì)胞肺癌的主要治療方法，但化療與放療的效益已經(jīng)到達(dá)了一個瓶頸期[4]。靶向治療雖已有了很大進(jìn)展，但普遍存在耐藥問題[5]，因此，急需更加有效的治療方式來打破這種局面。如今無手術(shù)指征及晚期肺癌最有效的治療方法之一便是免疫治療[4]。隨著免疫治療在臨床上廣泛應(yīng)用與取得顯著成就的同時，具有潛在致命性的免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis,CIP）也逐漸被一線臨床醫(yī)師所熟知，在美國胸科醫(yī)師協(xié)會官方出版物CHEST雜志中有文指出：CIP是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）治療導(dǎo)致的免疫相關(guān)不良事件（ICI-related adverse events,irAEs）中最常見的死亡原因（23/82,28.0%）[6]。Wang在其研究中指出：在免疫治療過程中，CIP是造成免疫治療被迫中斷與導(dǎo)致患者死亡的重要因素之一[7]。

1 免疫性治療的歷史與發(fā)展

腫瘤免疫治療現(xiàn)已有百余年歷史，并且在近十年來取得了顯著成果，用于治療黑色素瘤的Ipilimumab（CTLA-4抗體）和Pembrolizumab（PD-1抗體）分別于2011年與2014年獲批，標(biāo)志著腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法時代的到來[8]。其被2013年12月美國《科學(xué)》雜志推選為年度十大科技突破之首[9]，之后于2018年更是一舉斬獲了年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。在腫瘤治療史上，免疫治療是繼靶向治療與傳統(tǒng)治療后的第三次偉大創(chuàng)新性發(fā)展[10]。免疫治療可進(jìn)一步延長腫瘤患者的無進(jìn)展生存期和總生存期[11]。近年來，以免疫檢查點(diǎn)通路為靶點(diǎn)的免疫治療藥物在臨床試驗(yàn)中顯示出巨大的前景，并已迅速納入晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療[12]，晚期非小細(xì)胞肺癌患者的5年生存率由化療時代的5%提高至16%～23%[13]。

2 ICIs治療機(jī)制

近年來以細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4,CTLA-4）和程序性死亡受體-1（programmed death receptor 1,PD-1）/程序性死亡受體-配體1、程序性死亡受體-配體2（programmed death 1 ligand 2,PD-L1/PD-L2）抑制劑為代表的ICIs發(fā)展最為迅速，研究也最為深入[14-15]。針對PD-1免疫檢查點(diǎn)的抑制劑如pembrolizumab、nivolumab，針對PD-L1免疫檢查點(diǎn)的抑制劑如durvalumab、atezolizumab、avelumab與針對CTLA-4的免疫檢查點(diǎn)抑制劑如Ipilimumab等藥物已在晚期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了研究，有研究表明與二線化療相比，患者無進(jìn)展生存期與總生存期均得到顯著改善[16-17]。

2.1 CTLA-4

CTLA-4是一種負(fù)調(diào)控受體，主要表達(dá)于T淋巴細(xì)胞，小部分表達(dá)于其他免疫細(xì)胞[18]。機(jī)體正常狀態(tài)下激活后的T淋巴細(xì)胞可表達(dá)CTLA-4，與同樣表達(dá)于T淋巴細(xì)胞的關(guān)鍵性共刺激受體CD28分子競爭性結(jié)合抗原遞呈細(xì)胞表面的Β7家族分子（Β7-1/CD80和Β7-2/CD86），使T淋巴細(xì)胞的增殖與活化被抑制，進(jìn)而降低免疫系統(tǒng)的腫瘤殺傷力[19]。免疫治療可通過阻斷CTLA-4與Β7分子的結(jié)合，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的活化與增殖，加強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的腫瘤殺傷能力以達(dá)到殺傷腫瘤的治療目的[18-20]。

2.2 單克隆程序性死亡分子1

單克隆PD-1是一種表達(dá)于多種免疫細(xì)胞的共抑制受體，正常情況下與其配體PD-L1/PD-L2相互作用，抑制T淋巴細(xì)胞的殺傷作用。腫瘤細(xì)胞的PD-L1與T淋巴細(xì)胞的PD-1結(jié)合后，將會導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞失活甚至衰竭，最終導(dǎo)致患者機(jī)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸[21]。PD-1/PD-L1抑制劑可特異性識別并結(jié)合T淋巴細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞上相應(yīng)的PD-1/PD-L1，從而重新啟動患者機(jī)體內(nèi)T淋巴細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生程序性死亡。PD-1/PD-L1抑制劑被認(rèn)為是繼CTLA-4抑制劑之后發(fā)現(xiàn)的又一種重要的ICIs[20,22]。

3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎

ICIs可促使T淋巴細(xì)胞攻擊那些表達(dá)自身抗原的正常組織細(xì)胞，引起免疫自身耐受改變，這不同于化療和放療后不良事件，可以表現(xiàn)為一系列獨(dú)特的疾病，臨床上稱之為irAEs，其最常見的受累器官為皮膚、肺、胃腸道、肝臟和內(nèi)分泌器官[23]。CIP的定義是在ICIs治療后出現(xiàn)呼吸困難等其他呼吸道癥狀，或原有呼吸道癥狀加重，并在CT上顯現(xiàn)出新的炎性反應(yīng)性病變。其是一種預(yù)后相對較差、死亡率相對較高的嚴(yán)重并發(fā)癥[24]。

3.1 CIP的發(fā)生機(jī)制

CIP的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，被廣泛認(rèn)為與ICIs引起的機(jī)體免疫失調(diào)有關(guān)[25]。部分研究提示CIP的發(fā)生主要與以下幾種因素有關(guān)[19,25-28]。

CIP發(fā)生可能與T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞與機(jī)體正常組織中所表達(dá)的交叉抗原活性增加有關(guān)[25]。在T淋巴細(xì)胞中，中央記憶T淋巴細(xì)胞（central memory T cell,Tcm）數(shù)量增加，而CTLA-4和PD-1表達(dá)降低，其對CD8+T淋巴細(xì)胞、常規(guī)T淋巴細(xì)胞（如Tcm）和巨噬細(xì)胞促炎反應(yīng)具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用，活化的肺泡T淋巴細(xì)胞數(shù)量增加和抗炎性的調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞減少可能導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞活性失調(diào)[25]。活化的T淋巴細(xì)胞在介導(dǎo)對腫瘤細(xì)胞殺傷的同時也會損害肺泡上皮等細(xì)胞從而導(dǎo)致CIP[19]。細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)淋巴細(xì)胞常有異常聚集及所占比例有所增加在很大程度上支持此觀點(diǎn)[29]。

機(jī)體預(yù)存的自身抗體水平（如抗類風(fēng)濕因子抗體、抗核抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體等）增高[28]：與甲狀腺功能障礙及皮膚不良反應(yīng)等irAEs不同，與CIP相關(guān)的特異性抗體仍在進(jìn)一步研究進(jìn)展中[25,28]。

采用ICIs治療，正常組織中的T淋巴細(xì)胞也會被激活，被活化的T淋巴細(xì)胞可分泌一系列的炎性細(xì)胞因子，其參與了CIP的發(fā)生與發(fā)展[25]。如白介素-6在腫瘤微環(huán)境中具有促炎作用，還通過激活STAT-3蛋白在促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用[26]。另外，炎性細(xì)胞因子也可以作為不良事件的生物標(biāo)志物，它們的高表達(dá)常與嚴(yán)重的ICIs毒性相關(guān)[25]。據(jù)報(bào)道，一例非小細(xì)胞肺癌患者在接受PD-1抑制劑（阿特珠單抗）免疫治療后出現(xiàn)CIP，其C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素-6水平均有異常升高，將患者CIP病情控制穩(wěn)定后，白介素-6與C反應(yīng)蛋白均有下降，這些數(shù)據(jù)有力的支持了炎性細(xì)胞因子在發(fā)病過程中的潛在作用[27]。

3.2 CIP的發(fā)病率及危險(xiǎn)因素

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，臨床試驗(yàn)報(bào)告中CIP的發(fā)病率為3%～5%[6,27,30]。另有研究指出，在12876例患者的23項(xiàng)隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)中，5.17%的CIP發(fā)生與使用PD-1抑制劑相關(guān)，其中3級及以上的CIP發(fā)病率為4.14%[31]。該研究進(jìn)一步表明，Pembrolizumab治療后3級及以上CIP的發(fā)病率（約為5.64%）高于其他PD-1抑制劑治療后的發(fā)生率，而PD-L1抑制劑治療后所有等級的CIP發(fā)病率（約為3.25%）相對較低[31]。

CIP的危險(xiǎn)因素尚未有明確定論。不過有研究表明，CIP的危險(xiǎn)因素可能有以下幾點(diǎn)[32-34]：（1）既往肺部相關(guān)疾病史：如氣胸、哮喘、胸腔積液、肺結(jié)核等；（2）既往有胸部放療史和既往有聯(lián)合化療史；（3）高齡（年齡≥70歲）及吸煙史；（4）腫瘤病理性質(zhì)：鱗癌患者CIP發(fā)病率較腺癌高；（5）使用PD-1抑制劑的患者CIP的發(fā)病率相比于其他較高。

3.3 CIP的臨床表現(xiàn)

在CIP患者中，大多數(shù)為年齡＞60歲的男性，三分之二以上的患者為吸煙者[33,35-38]。在確診CIP時，超過二分之一的患者腫瘤得到有效控制，22.7%～61%的患者存在客觀不良反應(yīng)，32.8%～45.5%的患者腫瘤得到穩(wěn)定控制，5%～31.8%的患者腫瘤有實(shí)質(zhì)性進(jìn)展[35,36,38]。7%～33%的患者在確診時無明顯臨床癥狀[35,37-38]。在有癥狀的患者中，主要癥狀表現(xiàn)為呼吸困難（41%～80%），其次是咳嗽（23%～53%），少見胸痛（7%）[36-38]。有三分之一的患者有低氧血癥和急性呼吸窘迫綜合征，其預(yù)后往往欠佳[39]，只有不到三分之一的患者有發(fā)熱（12%～33%）[35-36,38]。CIP的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，這為臨床診斷帶來了一定的難度。

3.4 CIP的影像學(xué)表現(xiàn)

CIP常累及雙肺，累及單肺較少見[39]。其影像學(xué)表現(xiàn)多樣但無明顯特異性，包括彌漫性磨玻璃結(jié)節(jié)、散在性磨玻璃結(jié)節(jié)、肺實(shí)變、肺小葉間隔增厚、網(wǎng)狀影、廣泛的支氣管擴(kuò)張以及結(jié)節(jié)影和纖維帶狀影等[21]。最常見的影像學(xué)表現(xiàn)是磨玻璃結(jié)節(jié)（81.3%），其次是實(shí)性結(jié)節(jié)（53.1%），影像學(xué)表現(xiàn)常與CIP的進(jìn)展程度及預(yù)后相關(guān)[40]。一項(xiàng)回顧性研究表明，同一CIP患者的胸部CT可以表現(xiàn)為多種影像學(xué)表現(xiàn)[41]。美國胸科協(xié)會與歐洲呼吸協(xié)會在2013對間質(zhì)性肺炎分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)的國際共識進(jìn)行了補(bǔ)充與修訂，按照這一共識的最新標(biāo)準(zhǔn)將CIP的影像學(xué)表現(xiàn)分為：（1）非特異性間質(zhì)性肺炎型：影像學(xué)表現(xiàn)的CIP較為少見，多表現(xiàn)為輕型肺炎[39]。胸部CT多表現(xiàn)為雙肺下葉磨玻璃混濁影伴明顯牽引性支氣管擴(kuò)張和下葉體積減小[42]；（2）機(jī)化性肺炎型：是CIP最常見的影像學(xué)表現(xiàn)類型，占19%～65%[39]。胸部CT多表現(xiàn)為單肺或雙肺的肺內(nèi)出現(xiàn)斑塊樣實(shí)變影，主要分布于胸膜下與細(xì)支氣管周圍，常以中下肺多見，實(shí)變區(qū)域內(nèi)還可見支氣管充氣征或輕度柱狀支氣管擴(kuò)張[39,42]；（3）過敏性肺炎型：同樣較為少見，胸部CT多表現(xiàn)為以中上肺為主的斑塊狀磨玻璃影與小葉中心結(jié)節(jié)[39,42]。

3.5 CIP的診斷

CIP由于其臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)等缺乏特異性，故在排除肺部感染、腫瘤進(jìn)展、充血性心力衰竭等其他病因后，可診斷為CIP?？紤]到CIP與感染性肺炎臨床鑒別困難，建議在呼吸條件可控的情況下，盡早對疑似CIP的患者行支氣管鏡檢查以明確診斷。支氣管鏡檢查可排除感染性肺炎等疾病[14]。在患有CIP時，支氣管鏡下肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid,ΒALF）常提示肺泡淋巴細(xì)胞炎性反應(yīng)。ΒALF細(xì)胞學(xué)檢查常顯示淋巴細(xì)胞的所占比例增加?；颊咭部稍谥夤茜R檢查時進(jìn)行經(jīng)支氣管肺活檢，取出病理以明確CIP的診斷[21,43]。

3.6 CIP的分級

根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南，CIP通常根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)和（或）臨床癥狀行以下分級：1級：無明顯癥狀。胸部CT上病變局限于肺葉或小于肺實(shí)質(zhì)的25%；2級：新出現(xiàn)呼吸道癥狀或原有癥狀加重，包括呼吸短促、咳嗽、胸痛、發(fā)熱等。胸部CT上病變累及25%～50%的肺實(shí)質(zhì)；3級：癥狀嚴(yán)重，日?；顒邮芟蕖Ｐ夭緾T上病變累及全部肺葉或肺實(shí)質(zhì)的50%及以上；4級：危及生命的呼吸損傷[24,26]。

3.7 CIP的治療管理及預(yù)后

糖皮質(zhì)激素是CIP的基本治療方法。據(jù)國外研究數(shù)據(jù)顯示，常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素治療可控制70%～80%的CIP病例[44-45]。若應(yīng)用激素48 h后沒有緩解的病例，建議使用免疫抑制劑，支持治療對于CIP而言同樣很重要，包括呼吸支持、全身支持和并發(fā)癥等治療[43]。（1）CIP 1級患者：應(yīng)對患者病情進(jìn)行密切監(jiān)測，如果觀察到病情繼續(xù)進(jìn)展，應(yīng)考慮激素治療。建議使用等效劑量的潑尼松龍（每天1～2 mg/kg），而對于癥狀更嚴(yán)重或急發(fā)的病例，應(yīng)首選靜脈注射糖皮質(zhì)激素。在臨床癥狀緩解后，應(yīng)逐漸減少藥量。治療的總療程為6～8周，通常不超過12周[43]。大部分1級CIP患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后恢復(fù)良好，但仍有相當(dāng)一部分患者因繼發(fā)性感染、腫瘤進(jìn)展或免疫抑制劑治療難以繼續(xù)進(jìn)行而預(yù)后不良[43,46]；（2）CIP 2級患者：在糖皮質(zhì)激素治療期間應(yīng)暫停使用ICIs。待CIP治療恢復(fù)后，再考慮是否對患者再次使用ICIs。對于那些經(jīng)過糖皮質(zhì)激素治療后療效不佳、未進(jìn)行8～12周完整周期的糖皮質(zhì)激素治療或CIP治愈后肺功能嚴(yán)重下降的患者，不建議再次使用ICIs[24,43-45]；（3）CIP 3、4級患者：幾乎所有指南都建議永久停止ICIs治療[44]。如果使用糖皮質(zhì)激素48 h后癥狀仍未改善，則可加用霉酚酸酯或靜脈注射免疫球蛋白治療[43]。有文獻(xiàn)指出，CIP的預(yù)后與其嚴(yán)重程度相關(guān)，重度CIP患者ICIs的療效明顯低于非重度CIP患者[24]。

難治性CIP定義為對初始糖皮質(zhì)激素治療不敏感（即使用糖皮質(zhì)激素48～72 h后仍無臨床改善）的CIP[14,43]。治療方法：（1）大量糖皮質(zhì)激素沖擊：如前所述，糖皮質(zhì)激素一直是CIP的基礎(chǔ)治療方法；（2）靜脈注射免疫球蛋白：靜脈注射免疫球蛋白可通過自身抗體和調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞功能等多種機(jī)制發(fā)揮其抗炎作用，也用于治療其他的irAEs[14]；（3）Infliximab：Infliximab是一種抗腫瘤因子抗體，已被批準(zhǔn)用于炎癥性腸病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病等。研究表明Infliximab也可用于治療難治性CIP，但其療效尚不明確且缺乏明確的官方證據(jù)[33]；（4）Tocilizumab：Tocilizumab是一種白細(xì)胞介素-6受體抑制劑，常被用于治療炎癥性關(guān)節(jié)炎與干燥綜合征等疾病。目前有文獻(xiàn)指出，超過80%的irAEs通過糖皮質(zhì)激素與Tocilizumab聯(lián)合治療使病情得到控制[47]，但其具體療效與是否可作為首選二線免疫治療藥物仍有待考究[14,43]。

4 總結(jié)

雖然CIP發(fā)生機(jī)制暫未完全明確，但可以肯定的是，免疫功能異常與其發(fā)生發(fā)展具有一定聯(lián)系。CIP的危險(xiǎn)因素包括腫瘤病理性質(zhì)、既往胸部放射治療與聯(lián)合化療史、吸煙史、既往肺部疾病史、年齡等。有這些危險(xiǎn)因素的患者在使用ICIs時應(yīng)注意CIP的發(fā)生。其目前的診斷主要依賴于臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)及ICIs治療史，但筆者認(rèn)為鑒別診斷是正確治療疾病的前提。CIP患者若不及時給予治療，很可能會導(dǎo)致嚴(yán)重后果。采用糖皮質(zhì)激素治療可以使大多數(shù)患者的病情得以改善，而對于糖皮質(zhì)激素?zé)o法控制的病例，可以在排除其他疾病的前提下適當(dāng)選擇一些生物制劑。關(guān)于治療方面，雖然目前的指南與諸多學(xué)者提供了建議，但是仍存在許多問題，包括未明確最佳治療方法，難治性與晚期CIP的治療問題仍存在爭議等，這些問題需要我們在未來的臨床工作與研究中加以努力解決。