林軍 蘇林紅 葉小丹 朱小區(qū)

溫州市中醫(yī)院 浙江，溫州 325000

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種應激性代謝性肝臟疾病，疾病譜包括非酒精性脂肪性肝炎、單純性脂肪性肝病、肝硬化、肝癌[1]。隨著居民生活習慣和飲食結構改變，NAFLD發(fā)病率逐年增加。國內流行病學調查顯示，1.97%～2.97%的NAFLD患者最后會轉化為肝硬化，NAFLD已成為我國慢性肝病及肝功能指標異常的主要病因[2-3]?，F代醫(yī)學對于NAFLD發(fā)病機制眾說紛紜，目前尚無統(tǒng)一意見，多項研究認為，胰島素抵抗、脂毒性、氧化應激、炎性反應、腸源性毒素等因素共同影響導致NAFLD發(fā)生，即“多重打擊”假說逐漸得到廣泛關注[4-5]。中醫(yī)學一般根據NAFLD腹部不適、納差等臨床癥狀將其歸屬于“痞滿”“脅痛”“肥氣”等范疇，認為發(fā)病多與嗜食肥甘厚味、飲食不節(jié)、勞逸失度、情志不暢有關，多為本虛標實之證[6-7]。筆者通過查閱古今文獻認為，NAFLD關鍵病因在于脾虛，重要病理因素在于濁毒，主要病機責之于肝脾受損、痰濁瘀毒皆從中生，“脾虛濁凝”貫穿NAFLD病程始終。本研究深入挖掘基于“脾虛濁凝”理論辨治NAFLD的臨證特色和現代生物學機制，以期為中醫(yī)藥治療NAFLD提供更為廣闊的思路和方法。

1 脾虛——NAFLD關鍵病因

肝脾在生理病理上密切相關，《金匱要略》記載“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”。概因NAFLD病位在肝，與脾有關，早期雖無典型癥狀，結合病史發(fā)現均可發(fā)現腹脹、便溏、納呆、乏力、周身困重等不同程度的脾虛表現，因此“當先實脾”的治未病理論十分符合NAFLD的治療原則[8]。脾為氣血生化之源，主運化，在人體消化功能和抵御外邪方面起主要作用，“四季脾旺不受邪”即表明疾病發(fā)生與脾功能盛衰緊密相連。脾運化水谷精微，上輸于肝發(fā)揮榮養(yǎng)功用，再通過肝之疏泄功能將水谷精微散布于周身，以維持正常機體功能。若脾氣虧虛、失于健運，一方面水谷精微停留為患而釀生濁邪，以至糟粕無法正常傳導，從而出現腹脹、便溏等癥狀；另一方面則會影響水液正常代謝，脾虛濕困，痰濁內生，又可進一步扼制脾陽而制約脾之功能。此外暴飲暴食、恣食生冷辛辣等飲食習慣和飲食結構改變均會損傷脾胃而致脾不運化，生活工作壓力增加、焦慮抑郁情緒等日常習慣改變也會傷及肝脾，運動缺乏、處于久坐狀態(tài)亦可導致影響脾氣[9]。由此諸多原因均可導致脾氣不足，而致飲食運化失司，水谷精微輸布異常進而蓄積于肝臟，導致NAFLD的發(fā)生發(fā)展。現代中醫(yī)同樣認為，脾虛乃NAFLD發(fā)病的關鍵病因。楊倩認為，NAFLD核心病機在于脾失運化，而致膏脂停留肝內，并且伴隨疾病發(fā)展而產生濕熱瘀毒，導致NAFLD病程逐漸向肝硬化轉化[10]。邱漢平等[11]通過對NAFLD患者與健康人群的影響因素、癥狀舌脈等方面進行統(tǒng)計分析發(fā)現，NAFLD受飲食不節(jié)、情志因素、先天不足等多因素影響，基本病機責之于脾虛痰濕，并將主要證型分為水濕內停證與脾虛肝郁證。國醫(yī)大師李振華指出，NAFLD病位在肝，關鍵在脾，健脾為關鍵治療概要，脾氣健則痰自消，痰自消則氣血暢，氣血暢而病自愈[12]。顧立梅等[13]發(fā)現，NAFLD中醫(yī)證型多為濕濁內停證、肝郁脾虛證與濕熱內蘊證。各醫(yī)家對于NAFLD病因病機和辨證分型的論述雖有不同，然均認為脾虛為NAFLD之核心病機。

綜上所述，NAFLD發(fā)病雖有飲食、情志、勞逸之傷，然溯源其本無外乎脾虛之要，脾虛而化生痰濁內蘊于肝，則痰濁瘀毒皆從中生，損傷肝體故而為病。

2 濁毒——NAFLD重要病理因素

歷代醫(yī)家對NAFLD的認識相似，均認為過食肥膩，損傷脾胃，痰濁內蘊，釀生濁毒，凝聚于肝，是NAFLD的重要病理因素。“濁”首見于《黃帝內經》，包括生理之濁與病理之濁，生理之濁既指水谷精微的較濃厚部分，亦指脾胃納運之糟粕；病理之濁則指濕重之邪，或體液混濁不清之證[14]。隨著時間推進，不同醫(yī)家亦對“濁”有不同認識?！稖夭l辨》云“濕氣太過……濕久濁凝”[15]，認為濁從濕化，濕與濁同類；清代葉天士[16]認為“濕與溫合……清竅為之壅塞，濁邪害清也”，體現“濁邪”稠密厚膩、損傷清氣、蒙蔽神竅的特點。“毒”在《說文解字》中指“害人之草”，目前多代指各種致病邪氣之毒、病名之毒或藥性之毒，如《景岳全書》記載“藥以治病，因毒為能，所謂毒者，以氣味之有偏也”[17]，后世多專指藥物毒副作用。古籍醫(yī)典中多將“濁”“毒”分別立論，國醫(yī)大師李佃貴在前人基礎上將其合稱，作為一種致病新理論[18-19]?！皾帷薄岸尽眱烧唠m有不同，然而病性相近，均可影響臟腑功能和氣機升降，而致氣化失司、代謝失常、氣血耗傷，導致NAFLD病勢纏延[20]。現代中醫(yī)學同樣認為，濁毒乃NAFLD發(fā)病的重要病因。楊倩[21]認為，NAFLD發(fā)病與氣機運行失常有關，進而化生瘀血、痰濁等病理產物，瘀滯不下、聚而化熱，則產生“濁毒”凝于肝絡，發(fā)為本病。王彬等[22]提出了“濁毒”貫穿NAFLD病程始終的辨證觀點，并將病程分為三期，單純性脂肪肝期主要責之于脾胃受損，化生濁邪，濁邪入血，蘊藏肝內；脂肪性肝炎期主要責之于肝內血濁不化，瘀滯日久，化生毒邪，濁毒互結，傷及肝內臟腑之精血，進而損及肝絡；脂肪肝性肝硬化期主要責之于濁毒伏于肝絡日久，氣血瘀滯，濁毒黏膩濕熱，膠痼難化，毒瘀互結，蓄積肝內，日久發(fā)為積證，進一步發(fā)展可發(fā)為肝癌。

綜上所述，濁毒既是NAFLD的重要病理因素，同時也是NAFLD的病理產物，脾虛化生濁毒，濁毒瘀滯機體內會進一步加重脾虛，影響體內氣血津液運行，加速濁毒生成，進而推動NAFLD疾病的發(fā)生發(fā)展。

3 基于“脾虛濁凝”理論辨治NAFLD特色治法

辨證論治是中醫(yī)藥治療NAFLD的特色和優(yōu)勢，臨床應用時常運用多種方法聯合治療，始終貫徹“治肝先實脾”的治療原則。基于“脾虛濁凝”理論辨治NAFLD均以健脾為要，并根據癥狀之不同和濁毒之輕重，創(chuàng)健脾化痰、健脾降濁、健脾祛瘀之法辨證施用，發(fā)揮協(xié)同作用以達治療之效。

3.1 健脾化痰 康學東等[23]運用行氣化痰、健脾消積之醫(yī)院制劑化濁顆粒治療痰濕困脾型2型糖尿病合并NAFLD患者，能夠有效降低血糖水平，以改善胰島素抵抗；降低血脂水平，以改善肝功能；并可改善患者臨床癥狀。陳欣等[24]自擬健脾化痰中藥顆粒劑治療脾虛痰濕型非酒精性脂肪性肝炎患者，發(fā)現該藥能夠有效改善胰島素抵抗，降低血脂水平和炎性因子水平，并能夠抑制氧化應激狀態(tài)，進而達到改善肝功能、抗肝纖維化的效果。蔡崢等[25]發(fā)現，參葛顆?？山档屠夏昶⑻撎禎嶙C非酒精性脂肪性肝炎患者體質量和腰臀比，改善中醫(yī)證候評分，還可降低透明質酸、層粘連蛋白水平，從而發(fā)揮抗肝纖維化作用。

3.2 健脾降濁 王靜等[26]運用健脾化濁法治療NAFLD合并代謝綜合征患者，證實能夠有效提高臨床有效率，改善臨床癥狀。盧雙等[27]運用清化方治療痰濁內阻型NAFLD患者，發(fā)現能夠有效降低血清丙氨酸氨基轉移酶、谷氨酰轉肽酶、天門冬氨酸氨基轉移酶水平以及甘油三酯、膽固醇水平，進而改善肝臟內脂肪變性程度、減緩肝細胞內炎癥反應。華鵬等[28]運用健脾化濁消脂方聯合水飛薊賓膠囊治療非酒精性脂肪性肝炎，發(fā)現能夠有效降低患者體質量和血脂水平，改善肝功能，從而起到減少肝臟脂肪沉積的作用。

3.3 健脾祛瘀 黃霖穎[29]發(fā)現，健脾活血軟肝湯聯合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療NAFLD患者臨床效果顯著，能夠有效提升治療有效率，改善肝功能，降低血脂水平。洪亮等[30]運用自擬健脾化濁消瘀方治療NAFLD患者，提示能夠有效降低血脂水平和體質量指數，改善患者肝功能。田同儒等[31]以加味桃核承氣湯治療NAFLD痰阻血瘀證，發(fā)現能夠有效改善中醫(yī)臨床癥狀和肝功能，降低血脂水平。鄭娜等[32]采用膈下逐瘀湯合二陳湯治療非酒精性脂肪性肝炎患者，發(fā)現能夠有效降低體質量、肝臟B超積分和血脂水平，提升臨床治療有效率。

4 基于“脾虛濁凝”理論辨治NAFLD現代機制

近年來，中醫(yī)藥治療NAFLD的現代分子機制研究成為熱點。由于中藥復方具有多成分、多途徑、多靶點的治療效應，用于NAFLD的治療更為具有針對性及靈活性?，F代研究顯示，中醫(yī)藥防治NAFLD的現代生物學機制涵蓋改善胰島素抵抗、調整腸道穩(wěn)態(tài)、調控線粒體功能、調控脂質代謝相關因子的動態(tài)平衡、延緩肝臟纖維化、改善脂類代謝、降低炎癥因子表達等方面[33]。王敏等[34]為了探討大柴胡湯及其“方劑要素”影響NAFLD大鼠模型的作用機制，將大柴胡湯分別拆分為疏肝利膽組（柴胡、黃芩、白芍），健脾化痰組（法半夏、生姜、大棗）和通腑泄?jié)峤M（生大黃、燙枳實），檢測各組肝軸及腸軸相關指標的表現，發(fā)現通腑泄?jié)峤M可顯著改善NAFLD大鼠內腸道菌群，提升有益菌屬豐度，減少肝內脂肪蓄積，降低腸道內炎性反應；疏肝利膽組能夠影響肝內脂類代謝和免疫反應，起到調控肝軸作用；健脾化痰組則通過增強腸屏障功能，起到調控腸軸作用；大柴胡湯全方則可起到調節(jié)腸道菌群，增強腸屏障功能，改善肝內脂類代謝，起到同時調控肝-腸軸作用。崔翔等[35]運用健脾化濁消脂方干預NAFLD大鼠模型，發(fā)現能夠改善肝臟變性，減少肝臟脂肪浸潤，降低血清甘油三酯和游離脂肪酸水平，抑制血漿脂多糖和炎性因子白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）表達，表明通過健脾可改善腸屏障功能，通過化濁可降低腸道內毒素吸收，緩解肝內代謝性炎癥狀態(tài)。諸葛麗等[36]運用調肝化濁解毒方干預非酒精性脂肪性肝炎大鼠，說明化濁方、解毒方與調肝化濁解毒方均可通過降低過氧化物生成，提高抗氧化能力，降低血脂水平，以起到改善大鼠肝臟脂肪變性，減輕炎性反應的作用。林軍等[37]通過網絡藥理學和實驗研究發(fā)現，利濕化濁之五苓散的作用機制與調控肝組織TNF-α、p53、IL-17表達有關，進而降低NAFLD大鼠血脂水平，減少肝臟損傷。陳瑞琳等[38]以調肝理脾法、調肝法、理脾法干預NAFLD大鼠發(fā)現，三者均可改善肝臟脂肪變性、減少肝細胞脂滴數量、降低腸黏膜上皮細胞緊密連接蛋白表達、增加腸道上皮Toll樣受體4表達，且調肝理脾法可顯著改善肝功能，說明調肝理脾治療可明顯改善腸黏膜屏障功能。何強等[39]發(fā)現，化濁解毒軟肝方在降低NAFLD大鼠血脂水平和肝臟脂類蓄積方面與非諾貝特膠囊效果相同，但在降低肝內基質金屬蛋白酶-2和基質金屬蛋白酶-2抑制劑水平方面優(yōu)于非諾貝特膠囊，可起到延緩肝臟纖維化的作用。郝建梅等[40]運用桃紅化濁丸干預NAFLD大鼠，證實能夠顯著降低脂類代謝關鍵轉錄因子固醇調節(jié)元件結合蛋白-2和脂肪酸合酶表達水平，減低血脂，緩解肝細胞損傷，延緩肝臟脂肪變性。金毅等[41]發(fā)現自擬通絡祛濁方對化學誘導和高脂飲食誘導的非酒精性單純性脂肪肝大鼠模型均可起到治療作用，可降低肝內脂質含量及肝臟系數，自擬通絡祛濁方對化學誘導的非酒精性單純性脂肪肝大鼠的治療機制主要為降低細胞色素氧化酶P450的活性以減少肝損傷；自擬通絡祛濁方治療高脂飲食誘導的非酒精性單純性脂肪肝大鼠的機制主要為改善血脂水平以調整體內能量代謝、減少游離胺類生成等。張茜茜等[42]研究了疏肝理脾方對NAFLD大鼠肝臟及腸道病理結構的影響，發(fā)現該方能夠有效改善肝臟脂肪變性，減少肝內氣球樣變，降低肝小葉炎癥以延緩肝纖維化；還可修復腸道黏膜結構，減輕腸微絨毛損傷，以恢復腸屏障功能，表明疏肝理脾方可同時調控肝-腸軸，以發(fā)揮NAFLD干預作用。

目前研究表明，基于“脾虛濁凝”理論辨治NAFLD的中藥復方可通過多種途徑干預NAFLD的發(fā)生發(fā)展，包括延緩肝內脂肪蓄積、減輕肝內炎性反應、調整血脂水平和腸道菌群、減少腸道內毒素吸收、修復腸屏障功能、延緩肝臟纖維化等，而這些途徑也與“多重打擊”學說相符合。

5 結語

根據“見肝之病，當先實脾”的指導思想，筆者認為NAFLD發(fā)病關鍵為脾虛為本，濁毒內蘊為標，屬本虛標實之證，主要病機責之于肝脾受損、脾失運化，導致痰濁瘀毒皆從中生，阻于肝絡，故而發(fā)病。病機演變乃由脾虛而始，濕濁內生，進而內阻氣機、外聚肝體，濕濁日久不化而濁毒內生，損傷肝體，濁毒日久，病勢遷延，化生積證為終。與酒精性脂肪肝長期飲酒不同，后者濕熱的酒毒之邪內侵肝脾，日久酒毒、濕熱、痰濕、瘀血交雜，客于肝體，滯于肝絡，諸邪交雜又影響氣機升降出入，致肝氣郁結，相互影響，最終發(fā)生酒精性脂肪肝，而“脾虛濁凝”貫穿NAFLD病程始終[43]。故治療時應在健脾同時，根據患者濁毒輕重采取健脾化痰、健脾降濁、健脾祛瘀的不同治法，基于“脾虛濁凝”理論辨治NAFLD的中藥復方可通過多種途徑發(fā)揮作用，如延緩肝內脂肪蓄積、減輕肝內炎性反應、調整血脂水平和腸道菌群，減少腸道內毒素吸收、修復腸屏障功能、延緩肝臟纖維化等。因此，基于“脾虛濁凝”理論深入挖掘治療NAFLD的臨證特色和現代生物學機制，可為今后中醫(yī)藥治療NAFLD提供更為廣闊的思路和方法。