楊丹榕 任濤

間質(zhì)性肺疾病(ILD)是一組病因不同的彌漫性肺實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)性疾病，病變部位以肺泡上皮基底膜和毛細(xì)血管之間的肺間質(zhì)為主，但也可累及肺泡實(shí)質(zhì)、肺泡周圍組織及細(xì)支氣管[1-2]。ILD的確切患病率和發(fā)病率尚待明確，早期流行病學(xué)資料顯示，男性ILD的患病率為81/10萬人，女性患病率為67/10萬人[3-4]，男性ILD年發(fā)病率為32/10萬人，略高于女性的26/10萬人，ILD的發(fā)病率有隨年齡增長(zhǎng)而增加的趨勢(shì)[5]。本文主要探討ILD的分型、發(fā)病機(jī)制及早期識(shí)別。

一、ILD的分型

ILD的分類方式較多，分類依據(jù)主要包括病因、臨床特征、組織病理學(xué)或肺部影像學(xué)特征[6]。目前按照臨床診療需求，習(xí)慣將ILD分為以下5個(gè)類型：(1)原發(fā)病明確的ILD[如結(jié)節(jié)病、朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥(PLCH)、嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎、淋巴管平滑肌瘤病、肺泡蛋白沉積癥等];(2)環(huán)境暴露相關(guān)ILD(如塵肺、過敏性肺炎)；(3)藥物相關(guān)ILD(如免疫檢查點(diǎn)抑制劑)；(4)結(jié)締組織病相關(guān)ILD(CTD-ILD，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)ILD、系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)ILD、特發(fā)性炎癥性肌病相關(guān)ILD、干燥綜合征相關(guān)ILD)；(5)特發(fā)性間質(zhì)性肺炎[IIP，其中包括特發(fā)性肺纖維化(IPF)]。根據(jù)美國(guó)臨床資料，臨床常見的ILD構(gòu)成如下:IPF、慢性過敏性肺炎、CTD-ILD和結(jié)節(jié)病各占20%，塵肺占10%，其他類型的ILD占10%[7]。

二、ILD的發(fā)病機(jī)制

肺臟作為呼吸器官，會(huì)頻繁暴露于空氣中的有害物質(zhì)，正常情況下肺上皮借助出色的修復(fù)能力來快速修復(fù)受損的結(jié)構(gòu)與功能，但當(dāng)反復(fù)損傷和(或)上皮修復(fù)能力低下等因素疊加于遺傳易感或衰老個(gè)體時(shí)，可能會(huì)隨機(jī)觸發(fā)促纖維化表觀遺傳重編程，導(dǎo)致上皮細(xì)胞過早和持續(xù)衰老，過度產(chǎn)生促纖維化介質(zhì)，間充質(zhì)細(xì)胞被持續(xù)激活，肺泡壁出現(xiàn)炎癥浸潤(rùn)、纖維化或結(jié)構(gòu)細(xì)胞增殖[6]。此外，ILD的發(fā)生也可能與非纖維化進(jìn)程有關(guān)，如嗜酸性粒細(xì)胞、組織細(xì)胞或淀粉樣蛋白等在肺間質(zhì)和(或)肺泡腔的異常浸潤(rùn)[6-7]。

1.肺泡上皮細(xì)胞：肺泡上皮主要包含1型上皮細(xì)胞(AT1)、2型上皮細(xì)胞(AT2)和少量上皮祖細(xì)胞(AEPs)亞群。AT1細(xì)胞構(gòu)成大部分上皮表面積，AT2細(xì)胞則具有表面活性物質(zhì)分泌功能和AT1細(xì)胞分化能力，與AEPs共同參與損傷后肺泡上皮修復(fù)[9-10]。近年來，單細(xì)胞RNA測(cè)序(scRNA-seq)發(fā)現(xiàn)IPF患者肺組織中AT1與AT2細(xì)胞數(shù)量明顯低于健康對(duì)照者，且凋亡、衰老、分化異常和更新能力受損的AT2細(xì)胞亦明顯增多[11-13]。

2.成纖維細(xì)胞：上皮損傷會(huì)啟動(dòng)傷口愈合程序進(jìn)行修復(fù)，通過招募成纖維細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)沉積、肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化及膠原蛋白分泌，產(chǎn)生有利于傷口閉合的收縮力。修復(fù)完成后則需要肌成纖維細(xì)胞失活及巨噬細(xì)胞(AMs)對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞碎片的吸收等復(fù)雜的生物過程來恢復(fù)生理狀態(tài)[14-15]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β是纖維化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，主要由成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞產(chǎn)生，介導(dǎo)啟動(dòng)纖維化信號(hào)級(jí)聯(lián)，促進(jìn)間充質(zhì)細(xì)胞募集、炎癥介質(zhì)分泌及細(xì)胞外基質(zhì)沉積。ILD患者肺組織成纖維細(xì)胞具有持續(xù)激活、異常增殖、細(xì)胞外基質(zhì)分泌增多等生物學(xué)特征。

3.血管內(nèi)皮細(xì)胞：血管生成有助于傷口修復(fù)，并為組織愈合提供必要的細(xì)胞和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。早期研究發(fā)現(xiàn)肺纖維化病灶周圍區(qū)域新生血管增多而病灶內(nèi)部血管卻減少，且肺蜂窩狀區(qū)域出現(xiàn)血管擴(kuò)張與結(jié)構(gòu)扭曲。近來研究發(fā)現(xiàn)，ILD患者肺組織存在血管生成因子與抑制因子失衡，即纖維化組織血管抑制因子高表達(dá)、血管生成因子[如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)]僅微量表達(dá)，而病灶周圍非纖維化肺組織的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)則高表達(dá)VEGF。VEGF信號(hào)具有抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、分化的功能[8]。近年來的單細(xì)胞RNA測(cè)序(scRNA-seq)研究結(jié)果顯示，IPF患者肺組織存在血管內(nèi)皮細(xì)胞亞群分布異常，正常分布于健康人近端氣道組織的COL15A1+ECs亞群異常出現(xiàn)于IPF患者的遠(yuǎn)端纖維化肺組織中[12]。盡管目前難以確定血管異常與肺纖維化之間的因果關(guān)系，但尼達(dá)尼布作為一種VEGF抑制劑能夠延緩IPF進(jìn)展的臨床效果提示血管內(nèi)皮/VEGF信號(hào)系統(tǒng)異常為ILD的關(guān)鍵致病環(huán)節(jié)。

4.單核細(xì)胞和AMs：AMs是肺組織中最常見的一類免疫細(xì)胞，具有清除病原體、凋亡細(xì)胞和碎片及調(diào)節(jié)傷口愈合等關(guān)鍵作用。組織損傷可趨化單核細(xì)胞并促進(jìn)AMs分化，上調(diào)組織中AMs含量。AMs的可塑性非常突出，促炎因子[如干擾素(IFN)-γ]或微生物成分(如脂多糖)可誘導(dǎo)形成M1型AMs，產(chǎn)生IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α等促炎因子和活性氧，助力宿主清除病原體；在IL-4和IL-13等輔助性T淋巴細(xì)胞2(Th2)類細(xì)胞因子環(huán)境中,AMs則發(fā)生M2型極化，細(xì)胞盡管不產(chǎn)生促炎因子，但有助于控制蠕蟲感染、調(diào)節(jié)Th1炎性反應(yīng)及白色和棕色脂肪組織代謝、招募和激活組織干/祖細(xì)胞進(jìn)而促進(jìn)組織修復(fù)等[16]。scRNA-seq發(fā)現(xiàn)ILD患者肺組織存在特殊的AMs亞群，如纖維化肺組織中存在高表達(dá)IL1RN和CHI3L1的促纖維化AMs亞群[11]。IPF患者支氣管肺泡灌洗液(BALF)中含有轉(zhuǎn)鐵蛋白受體缺失(CD71-)的AMs[17]。譜系追蹤法顯示小鼠的肺組織有兩群AMs，分別為胚胎干細(xì)胞來源的組織常駐AMs(TR-AMs)和單核細(xì)胞來源的AMs(Mo-AMs)，Mo-AMs在ILD發(fā)病中的調(diào)控作用更加明顯[18]。

三、肺間質(zhì)異常(ILA)

2018年夏季美國(guó)胸科學(xué)會(huì)年會(huì)和弗萊希納學(xué)會(huì)年會(huì)上的一個(gè)熱門話題是ILA，特指既往無ILD疑似診斷個(gè)體在進(jìn)行CT掃描時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)肺部存在異常的ILD影像，如非依賴性的磨玻璃影、網(wǎng)格狀影、牽引性支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)構(gòu)變形、蜂窩肺和非氣腫性肺囊腫等，且影像異常區(qū)域常超過5%的肺組織[19]。依據(jù)不同的臨床預(yù)后，ILA又可分為3個(gè)亞型：非胸膜下分布為主亞型(磨玻璃影、網(wǎng)格狀影)、胸膜下分布為主非纖維化亞型(磨玻璃影、網(wǎng)格狀影)及胸膜下分布為主纖維化亞型(牽張性支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)構(gòu)扭曲、蜂窩肺)。ILA相當(dāng)常見，60歲以上人群中約有2%～9%存在ILA[20-21]。

四、疑似ILD的早期識(shí)別

針對(duì)慢性咳嗽、進(jìn)行性呼吸困難、胸部影像學(xué)異常及肺功能受損的個(gè)體，應(yīng)高度懷疑罹患ILD的可能，聚焦于ILD是否存在、癥狀持續(xù)時(shí)間及可能的病因等展開系統(tǒng)甄別。疑似ILD患者的評(píng)估內(nèi)容主要包括人口學(xué)特征、病史、體格檢查、胸部影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查。

1.臨床評(píng)估：全面的病史詢問是早期識(shí)別ILD的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。持續(xù)咳嗽和勞力性呼吸困難進(jìn)行性加重是ILD的常見癥狀，但缺乏特異性。并存的肺外癥狀有助于ILD的病因診斷，如胃食管反流癥狀可提示誤吸相關(guān)ILD[22]，自發(fā)性氣胸多見于PLCH或淋巴管平滑肌瘤病，咯血往往是彌漫性肺泡出血綜合征的典型表現(xiàn)。

ILD多呈慢性病程，癥狀可持續(xù)數(shù)月或數(shù)年，但也有呈急性發(fā)作(數(shù)天至數(shù)周)，如急性間質(zhì)性肺炎(Hamman-Rich綜合征)、急性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎、彌漫性肺泡出血綜合征、IPF急性加重、過敏性肺炎、藥物相關(guān)ILD、隱源性機(jī)化性肺炎和CTD-ILD等，急性發(fā)作的ILD常被誤診為社區(qū)獲得性肺炎或非典型肺炎。

吸煙史(包括電子煙)屬于ILD病因確診時(shí)的重要信息，大多數(shù)患有PLCH、呼吸道細(xì)支氣管炎或脫屑性間質(zhì)性肺炎的成年人都是吸煙者，吸煙也是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)ILD的危險(xiǎn)因素，一部分急性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎也與吸煙有關(guān)[23]。ILD的職業(yè)與環(huán)境暴露需要辯證思考，如石棉沉著癥患者從職業(yè)暴露到發(fā)病可能存在較長(zhǎng)的潛伏期，過敏性肺炎既可表現(xiàn)為急性或亞急性肺炎，也可表現(xiàn)為隱匿進(jìn)展的呼吸困難。

合并用藥情況亦有助于識(shí)別ILD的病因，如夜間使用油性滴鼻劑或使用礦物油作為緩瀉藥物，應(yīng)考慮外源性類脂性肺炎的可能[24]。近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑已普遍用于肺癌等惡性腫瘤的一線治療，約5%患者可出現(xiàn)不同程度的免疫治療相關(guān)性間質(zhì)性肺炎。家族史有助于識(shí)別結(jié)節(jié)性硬化癥和神經(jīng)纖維瘤病等遺傳性疾病。IPF和結(jié)節(jié)病患者中也發(fā)現(xiàn)了家族關(guān)聯(lián)現(xiàn)象。Niemann-Pick病、Gaucher病和Hermansky-Pudlak綜合征均以常染色體隱性遺傳方式遺傳。

另有一些ILD的發(fā)病率存在性別和年齡差異，如淋巴管平滑肌瘤病幾乎只見于女性，多種結(jié)締組織疾病更常影響女性，與職業(yè)相關(guān)的塵肺病更常見于男性，IPF常見于中老年患者，而結(jié)節(jié)病、CTD-ILD更常見于年輕患者。

ILD患者體格檢查時(shí)最常見的體征是雙肺底吸氣性濕啰音，幾乎見于所有IPF患者，但很少出現(xiàn)在肉芽腫性疾病(如結(jié)節(jié)病)患者。杵狀指在大多數(shù)情況下提示纖維化疾病晚期，常見于IPF患者，但I(xiàn)LD確診患者新發(fā)杵狀指則提示合并支氣管肺癌可能。

2.胸部影像學(xué)檢查：胸部X線片對(duì)ILD的辨識(shí)度不如高分辨計(jì)算機(jī)斷層掃描(HRCT)，但往往是ILD患者能夠提供的第一手資料，可見以下征象：如網(wǎng)狀或線狀影、小結(jié)節(jié)影、磨玻璃影、實(shí)變或囊性變等，多數(shù)ILD患者的線狀或網(wǎng)狀影以下肺區(qū)分布為主。有些ILD的影像學(xué)檢查異常表現(xiàn)為獨(dú)特的影像學(xué)特征，如結(jié)節(jié)病、PLCH、矽肺、煤工塵肺和卡莫司汀引起的肺纖維化多分布于上肺區(qū)，氣胸多見于PLCH和肺淋巴管平滑肌瘤病，鈣化胸膜斑塊提示石棉相關(guān)肺病，胸膜增厚和胸腔積液則可能在CTD-ILD的病程中出現(xiàn)。對(duì)疑似ILD患者而言，HRCT診斷ILD的靈敏度遠(yuǎn)超過胸部X線檢查，根據(jù)HRCT的特征表現(xiàn)和臨床特征即可確診某些類型的ILD，而無需進(jìn)行肺活檢，如在患有結(jié)節(jié)性硬化癥的女性患者中，依據(jù)雙肺彌漫分布的圓形薄壁囊腫即可診斷為淋巴管平滑肌瘤病，而無需進(jìn)行組織病理學(xué)確認(rèn)。

3.肺功能檢查：肺通氣和換氣功能檢查是初始評(píng)估疑似ILD患者的重要內(nèi)容，有助于識(shí)別ILD的嚴(yán)重程度，肺功能的連續(xù)測(cè)量還有助于明確疾病的進(jìn)展情況及評(píng)估干預(yù)措施的治療效果。大多數(shù)ILD患者表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙和彌散功能降低，病程早期的ILD患者肺功能檢查結(jié)果可能完全正常。阻塞性通氣功能障礙也可見于PLCH、淋巴管平滑肌瘤病、結(jié)節(jié)病及疊加于ILD的慢性阻塞性肺疾病(COPD)/肺氣腫患者。

4.實(shí)驗(yàn)室檢查：檢查內(nèi)容通常包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血液生化、代謝組學(xué)和尿液分析。貧血常見于彌漫性肺泡出血綜合征患者，外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多要考慮嗜酸粒細(xì)胞性肺炎或藥物反應(yīng)，高鈣血癥常見于結(jié)節(jié)病患者，尿沉渣檢查異常提示可能存在肺腎綜合征。血清學(xué)檢測(cè)結(jié)合臨床表現(xiàn)與影像學(xué)特征有助于識(shí)別結(jié)締組織病、血管炎或過敏性肺炎，但需謹(jǐn)慎解讀，如血清中升高的某些環(huán)境真菌相關(guān)沉淀素多表明真菌暴露或致敏，但不能據(jù)此診斷為過敏性肺炎。同樣，自身免疫血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性也需要結(jié)合臨床來明確其與疾病的關(guān)聯(lián)。

5.支氣管肺泡灌洗(BAL)：BAL可成為評(píng)估ILD的有用工具，如灌洗液的細(xì)胞學(xué)分析可用于診斷與ILD表現(xiàn)相似的惡性腫瘤或肺部感染，在肺泡蛋白沉積癥的混濁BALF中往往含有大量高碘酸-希夫陽(yáng)性脂蛋白小體，BALF中朗格漢斯細(xì)胞數(shù)量增加(>5%)則支持PLCH的診斷，彌漫性肺泡出血患者的BALF中可見多量紅細(xì)胞和含鐵血黃素的AMs。受操作與分析流程標(biāo)準(zhǔn)化不足所限，BAL在ILD診斷中的作用依然有限[25]。

6.肺活檢：肺活檢往往是診斷ILD的最后手段。部分ILD患者經(jīng)過全面病史詢問后，診斷結(jié)締組織病、職業(yè)或藥物相關(guān)ILD的證據(jù)已較充分。當(dāng)詳盡地詢問病史，并結(jié)合臨床、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果均無法確診時(shí)，才有可能考慮進(jìn)行肺組織病理學(xué)檢查。常用的活檢技術(shù)包括經(jīng)支氣管鏡肺活檢、經(jīng)支氣管鏡冷凍肺活檢和開胸肺活檢。經(jīng)支氣管鏡肺活檢可獲得直徑為2～3 mm的組織樣本，操作相對(duì)安全，通常可用于結(jié)節(jié)病、惡性腫瘤、肺泡蛋白沉積癥和嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎的確診，但難以用于IPF的確診[26]。近年來經(jīng)支氣管鏡冷凍肺活檢逐漸在臨床推廣，采用冷凍探針可獲取較大標(biāo)本(直徑≥5 mm)，且組織較少產(chǎn)生擠壓偽影，但有較高的出血和氣胸發(fā)生率，盡管經(jīng)支氣管鏡冷凍肺活檢在ILD診斷中的作用有待確定，但臨床使用率在逐漸增加。開胸肺活檢是明確ILD分類的最終手段，臨床多選用電視輔助胸腔鏡下肺活檢[27]。

ILD作為一類異質(zhì)性疾病，具有病因復(fù)雜、發(fā)病機(jī)制多樣及臨床表現(xiàn)各異的特征，需快速啟動(dòng)基礎(chǔ)與臨床的高效協(xié)作模式，并大力推進(jìn)包括病理科、影像科、風(fēng)濕科及呼吸內(nèi)科等臨床學(xué)科的多學(xué)科協(xié)作，早日實(shí)現(xiàn)ILD的早期診斷和規(guī)范化治療，進(jìn)而滿足患者的多層次需求。