吳添英 魏立新

慢性腎臟病(CKD)是全球共同關(guān)注的公共衛(wèi)生問題，患病人數(shù)約占全球人口的13.4%，我國CKD發(fā)病率約為10.8%[1]。高磷血癥是CKD患者的常見并發(fā)癥，并增加了其心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[2]。為了緩解就醫(yī)困難，國家已建立分級(jí)診療制度，但目前基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)技術(shù)力量相對薄弱[3]。在此背景下，基層醫(yī)院的血磷管理就顯得尤為重要。本文通過分析近年來文獻(xiàn)報(bào)道，對高磷血癥的危害、疾病管理及基層醫(yī)院CKD高磷血癥現(xiàn)狀與管理策略作一綜述，以期提高基層醫(yī)院醫(yī)護(hù)人員的臨床認(rèn)知，加強(qiáng)CKD患者高磷血癥的管理，提高患者生存質(zhì)量。

一、CKD高磷血癥的危害及基層高磷血癥管理達(dá)標(biāo)現(xiàn)狀

血磷升高與腎功能進(jìn)一步惡化、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、骨代謝紊亂及心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，嚴(yán)重情況下可直接或間接造成CKD患者死亡，高磷血癥是CKD患者腎功能進(jìn)一步降低的主要危險(xiǎn)因素之一?；颊哐酌可?0 mg/dl，估算的腎小球?yàn)V過率則會(huì)降低0.071～0.237 ml·min-1·(1.73 m2)-1。高磷酸鹽攝入會(huì)通過一氧化氮通路破壞內(nèi)皮功能，從而影響腎小球?yàn)V過屏障的維持，血磷水平過高還會(huì)增加患者進(jìn)展為終末期腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)[4]，因血磷水平與成纖維生長因子23(FGF23)呈正相關(guān)[5]，F(xiàn)GF23相應(yīng)受體會(huì)增加血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的產(chǎn)生，從而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，最后促進(jìn)高危人群腎臟損害的發(fā)生和發(fā)展。

我國CKD G3a、G3b、G4及G5期患者高磷血癥比例分別為2.6%、2.9%、6.8%及21.7%[6]。按照改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)標(biāo)準(zhǔn)，我國血液透析患者血磷未達(dá)標(biāo)率為78.8%，腹膜透析患者血磷未達(dá)標(biāo)率為65.7%，整體未達(dá)標(biāo)率高達(dá)76.0%[7]。以腎臟疾病患者生存質(zhì)量(KDOQI)指南為標(biāo)準(zhǔn)，安徽省維持性血液透析(MHD)患者校正血鈣、血磷、全段甲狀旁腺激素(iPTH)的達(dá)標(biāo)率分別為40.1%、36.9%、23.0%，與透析預(yù)后與實(shí)踐模式研究3(DOPPS3)(50.4%、49.8%、31.4%)和DOPPS4(56.7%、52.6%、29.6%)的達(dá)標(biāo)率有較大差距[8-9]。

然而，二級(jí)醫(yī)院的CKD患者血磷水平顯著高于三級(jí)醫(yī)院(2.11±0.68 mmol/L比1.84±0.58 mmol/L)，其血磷控制達(dá)標(biāo)率顯著低于三級(jí)醫(yī)院(14.4%比24.4%)，且三級(jí)醫(yī)院治療是高磷血癥的獨(dú)立保護(hù)因素[8]。廣東省五華縣的一項(xiàng)橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示，在MHD患者中，以KDOQI指南為標(biāo)準(zhǔn)，血鈣達(dá)標(biāo)率為41.3%，但血磷和iPTH的達(dá)標(biāo)率分別為6.5%和19.6%，無3項(xiàng)指標(biāo)同時(shí)達(dá)標(biāo)患者[10]。對河南省13個(gè)區(qū)縣級(jí)血液透析中心的932例患者近3個(gè)月的礦物質(zhì)及骨代謝情況進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其血鈣水平為(2.23±0.25)mmol/L，血磷水平為(1.96±0.65)mmol/L，iPTH水平為362(165,647)pg/ml，3者的檢測率分別為38.4%、50.0%及49.4%，3者的達(dá)標(biāo)率分別為33.5%、29.6%及21.8%，綜合達(dá)標(biāo)率為3.9%；低鈣、高磷、高iPTH現(xiàn)象較DOPPS4更突出[11]。重慶市一個(gè)基層血液透析中心221例患者血清鈣、磷、鈣磷乘積和iPTH的達(dá)標(biāo)率分別為43.9%、34.8%、59.3%、24.9%，4項(xiàng)指標(biāo)均達(dá)標(biāo)占 11.3%，4項(xiàng)指標(biāo)均不達(dá)標(biāo)占10.4%[12]。

目前基層醫(yī)院高磷血癥管理現(xiàn)狀與其相關(guān)專業(yè)診療水平密切相關(guān)?；鶎俞t(yī)院腎內(nèi)科醫(yī)師掌握鈣、磷、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、腎性骨病知識(shí)的平均分均較低，且相關(guān)檢查設(shè)備缺乏也限制了其診療水平[13]。高磷血癥在基層的疾病負(fù)擔(dān)和管理現(xiàn)狀相比發(fā)達(dá)地區(qū)更加嚴(yán)峻，需要引起廣大基層醫(yī)生重視。

二、CKD患者高磷血癥的治療

2019年我國慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)診治指南建議CKD G3a～G5D期患者應(yīng)在血磷進(jìn)行性、持續(xù)性升高時(shí)開始降磷治療，盡可能將升高的血磷水平降至正常范圍[14]。高磷血癥的管理主要包括減少磷的腸道吸收和增加磷的清除，即限磷飲食、合理選擇磷結(jié)合劑(限制含鈣磷結(jié)合劑的使用)及充分透析或增加透析對磷的清除等。

1.飲食控制：人體從胃腸道吸收的磷主要來自食物。飲食控制是預(yù)防和治療高磷血癥的基礎(chǔ)。我國CKD-MBD診治指南建議血磷超過目標(biāo)值的CKD G3a～G5D期患者應(yīng)限制飲食磷攝入(800～1 000 mg/d)[14]。山西渾源縣人民醫(yī)院的研究結(jié)果顯示飲食管理可降低腎衰竭血液透析患者高磷血癥的發(fā)生率[15]。浙江德清縣人民醫(yī)院利用微信平臺(tái)，對高磷血癥患者進(jìn)行教育干預(yù)，顯著改善了患者及家屬的依從性，明顯降低了患者的血磷水平[16]。盡管飲食控制是CKD患者控制血磷的重要措施之一，但臨床實(shí)踐中飲食限磷的實(shí)施卻差強(qiáng)人意，尤其是基層醫(yī)院。一方面，基層醫(yī)療資源相對匱乏，由專科營養(yǎng)師為患者提供飲食指導(dǎo)目前還難以實(shí)現(xiàn)，也無法開發(fā)出幫助患者食療的實(shí)用工具；另一方面，基層醫(yī)院患者受教育程度、飲食習(xí)慣、依從性等存在一定的局限[17]。這些都制約了飲食控制在基層醫(yī)院的實(shí)施。

2.透析治療：透析治療是CKD患者管理電解質(zhì)失衡的一種重要手段。但常規(guī)透析技術(shù)清除磷的能力有限，大部分患者血磷水平仍不能達(dá)標(biāo)[18]。人體血磷占比<1%，且與細(xì)胞內(nèi)液及骨骼中磷的交換非常緩慢，因此常規(guī)透析僅能在有限的時(shí)間內(nèi)清除血液中的磷，對細(xì)胞內(nèi)的磷清除有限，且在透析結(jié)束后易發(fā)生血磷水平反彈[18]。目前我國的血透中心在產(chǎn)品準(zhǔn)入、經(jīng)營準(zhǔn)入等方面存在比較高的門檻，受政府部門嚴(yán)格監(jiān)管，基本上建立在公立綜合醫(yī)院。

我國現(xiàn)有血液透析中心5 000多個(gè)，但在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)中分布仍較少，無法滿足基層患者需求[19]?；颊咄肝龀杀据^高，交通費(fèi)和食宿費(fèi)等也無形中加重了基層患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，使農(nóng)村和偏遠(yuǎn)地區(qū)等基層患者無法得到很好的治療。長期血液透析患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，因經(jīng)濟(jì)原因得不到充分透析或放棄治療而引起患者過早死亡的比例顯著高于有醫(yī)療保障者[20]。近年來新型農(nóng)村合作醫(yī)療制度和各種基本醫(yī)療保險(xiǎn)制度的推進(jìn)為透析患者提供了必要的經(jīng)濟(jì)支持，95%以上患者享有醫(yī)療保險(xiǎn)，但仍有極小部分患者不能享受基本的醫(yī)療保險(xiǎn)，且不同的醫(yī)療保險(xiǎn)模式對患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的緩解程度也不盡相同。

為進(jìn)一步完善醫(yī)療服務(wù)體系，滿足高磷血癥患者的就診需求，原國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)于2016年組織制定了《血液透析中心基本標(biāo)準(zhǔn)(試行)》和《血液透析中心管理規(guī)范(試行)》。2020年，為適應(yīng)新形勢下的中國血液凈化診療需求，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)也對原國家衛(wèi)生部2010年頒布的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)血液透析室基本標(biāo)準(zhǔn)(試行)》進(jìn)行了修訂。目前，許多基層血液透析中心也已逐步被建立起來，但依然需要持續(xù)加大扶持和培訓(xùn)力度，持續(xù)提升透析技術(shù)規(guī)范使用及處理并發(fā)癥的能力，提高透析治療的可及性。

3.藥物治療：在基層臨床實(shí)踐中，由于飲食控制難度較大，而透析治療成本較高且效率有限，口服磷結(jié)合劑是高磷血癥患者減少磷在腸道吸收的一項(xiàng)重要治療手段。在早期臨床實(shí)踐中，含鋁磷結(jié)合劑因具有成本低、結(jié)合磷效率高的優(yōu)勢，曾作為主要的磷結(jié)合劑應(yīng)用，但會(huì)導(dǎo)致鋁元素在患者體內(nèi)過量堆積，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)和骨軟化等并發(fā)癥，現(xiàn)已被逐漸代替[21]。含鈣磷結(jié)合劑可在患者腸內(nèi)與磷進(jìn)行結(jié)合磷酸鈣。磷酸鈣不易被吸收，隨后會(huì)經(jīng)糞便排出患者體外，從而降低血磷水平。含鈣磷結(jié)合劑因其臨床效果明顯、價(jià)格低廉、易獲取、不良反應(yīng)溫和等特點(diǎn)，目前在我國臨床實(shí)踐應(yīng)用較為廣泛。一項(xiàng)全國多中心研究結(jié)果顯示，有70.8%的患者規(guī)律或間斷使用含鈣磷結(jié)合劑[9]。然而，磷結(jié)合劑在基層使用率較低，河南省基層血液透析中心被調(diào)研患者鈣劑的使用率為25.9%，61.2%的患者未使用任何磷結(jié)合劑，活性維生素D的使用率為25.0%，顯著低于上述報(bào)道的70.8%[9,11]。部分患者存在高鈣、高磷、高鈣磷乘積，不適宜應(yīng)用含鈣磷結(jié)合劑[12]。且含鈣磷結(jié)合劑可升高血鈣水平，增加患者血管或軟組織鈣化風(fēng)險(xiǎn)，增加其病殘率及死亡率[22]。CKD-MBD診治指南指出，CKD G3a～G5D期患者要限制含鈣磷結(jié)合劑的使用[14]。司維拉姆是一種在胃腸道吸附磷酸鹽的陰離子交換樹脂，具有與含鈣磷結(jié)合劑相似的降磷效果。唐惠林等[23]研究指出司維拉姆在有效控制血磷水平的同時(shí)，不會(huì)增加血鈣水平和高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)。此外，與含鈣磷結(jié)合劑相比，司維拉姆組患者總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及C反應(yīng)蛋白水平較低，且司維拉姆治療未過度抑制血清全段甲狀旁腺激素水平。據(jù)Yang等[24]的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究報(bào)告，在中國使用司維拉姆的日均治療費(fèi)低于碳酸鑭，因此司維拉姆可能是一種更為經(jīng)濟(jì)的選擇。RECOVER研究結(jié)果顯示，司維拉姆治療非透析CKD高磷血癥較安慰劑可顯著降低血清磷、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和鈣磷乘積水平，同時(shí)司維拉姆組依從性良好，不良事件發(fā)生率與安慰劑組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[25]?；诖耍揪S拉姆治療血清磷≥1.78 mmol/L但并未進(jìn)行透析的CKD成人患者的高磷血癥適應(yīng)證在中國獲批。

根據(jù)C-STRIDE研究顯示，中國非透析CKD患者隨著疾病進(jìn)展，高磷血癥患病率持續(xù)上升，71.6%的非透析高磷血癥患者未接受任何磷結(jié)合劑治療[6]。由此可見，目前我國非透析CKD患者高磷血癥的患病率較高，但尚未得到充分的臨床治療。司維拉姆為非透析CKD高磷血癥患者帶來全新的治療方案，有望進(jìn)一步改善我國高磷血癥的治療率和臨床結(jié)局。碳酸鑭為非含鈣、含鋁磷結(jié)合劑，不可被人體吸收，在透析腎臟患者中具有良好的有效性和安全性[26]。來鳳縣人民醫(yī)院的研究發(fā)現(xiàn)，與醋酸鈣相比，碳酸鑭可更顯著地降低高磷血癥患者血磷、血鈣水平及死亡風(fēng)險(xiǎn)[27]。但對于非透析患者，目前已批準(zhǔn)的非鈣類磷結(jié)合劑僅有司維拉姆。既往研究結(jié)果顯示，無論對CKD 3～4期還是透析患者，非含鈣磷結(jié)合劑均有較好的生存獲益[28]。筆者在檢索文獻(xiàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)基層醫(yī)院關(guān)于司維拉姆和碳酸鑭的研究較少，因此推斷盡管非含鈣磷結(jié)合劑的安全性和有效性較高，但由于其價(jià)格相對較高，可能會(huì)加大基層患者負(fù)擔(dān)，但考慮到其對預(yù)后的顯著獲益，需開展適合于基層醫(yī)療的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。隨著基層經(jīng)濟(jì)水平的發(fā)展，應(yīng)用更具臨床獲益效果的非鈣類磷結(jié)合劑可能是更好的選擇。

總之，高磷血癥作為一種獨(dú)立危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重影響CKD患者預(yù)后。但由于基層經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療條件存在一定局限、健康宣教不足、患者依從性低及邊遠(yuǎn)地區(qū)特殊的飲食習(xí)慣等，使得基層CKD高磷血癥的管理面臨更大的挑戰(zhàn)。為避免高磷血癥對患者帶來的進(jìn)一步傷害，進(jìn)行合理的血磷管理十分必要，應(yīng)根據(jù)患者疾病情況，進(jìn)行合理的飲食控制、透析治療和藥物治療等，綜合管理以提高基層患者生命質(zhì)量。