于娜 王瑋

自從Hamman和Rich[1]于1935年首次描述彌漫性肺間質(zhì)纖維化以來，間質(zhì)性肺疾病(ILD)已經(jīng)成為一大類具有獨特特征的呼吸系統(tǒng)疾病，目前包括200多種不同亞型，其中常見的有特發(fā)性肺纖維化(IPF)、過敏性肺炎(HP)、結(jié)締組織病相關(guān)ILD(CTD-ILD)、結(jié)節(jié)病。越來越多的研究表明，各亞型ILD之間存在著巨大的異質(zhì)性，包含不同的病因、病理、臨床表現(xiàn)、治療方法和預(yù)后，不同的ILD亞型之間又具有重疊的病理生理學(xué)和形態(tài)學(xué)特征，因此，如何將其進(jìn)行合理的歸納分類、制定適合的治療方案一直是臨床面臨的巨大挑戰(zhàn)。本文結(jié)合近年來ILD治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行相關(guān)探討。

一、藥物治療

1.抗纖維化藥物

(1)尼達(dá)尼布和吡非尼酮：1974年，美國學(xué)者最先發(fā)現(xiàn)吡非尼酮能抑制肺纖維化動物模型中成纖維細(xì)胞的增殖和膠原合成。2014年的臨床研究結(jié)果顯示，應(yīng)用吡非尼酮12個月可延長IPF患者的無進(jìn)展生存期，延緩用力肺活量(FVC)下降，降低死亡風(fēng)險。酪氨酸激酶抑制劑尼達(dá)尼布可促進(jìn)肺損傷和肺纖維化的恢復(fù)[2]。Richeldi等[3]觀察應(yīng)用尼達(dá)尼布24周對不同程度IPF患者的影響，發(fā)現(xiàn)FVC下降率明顯降低。來自真實世界的臨床研究表明，吡非尼酮和尼達(dá)尼布治療IPF的效果無明顯差異[4]，目前指南推薦這兩種藥物用于IPF治療。根據(jù)美國保險數(shù)據(jù)庫信息進(jìn)行的回顧性匹配隊列研究表明，與未接受治療的IPF患者比較，使用吡非尼酮或尼達(dá)尼布的患者全因死亡率和全因住院風(fēng)險均下降[5]。

Sugino等[6]評估早期IPF患者應(yīng)用尼達(dá)尼布和吡非尼酮的療效，發(fā)現(xiàn)加用抗纖維化治療的患者6個月內(nèi)FVC占預(yù)計值百分比(FVC%)下降率顯著降低，提示早期IPF患者應(yīng)用抗纖維化藥物同樣獲益。一項在匈牙利進(jìn)行的小樣本臨床研究顯示，即使是肺功能嚴(yán)重受損的IPF患者，尼達(dá)尼布治療仍有效[7]。Durheim等[8]將來自4個北歐國家的IPF患者納入真實世界隊列研究，發(fā)現(xiàn)502例IPF患者中進(jìn)展性患者比例達(dá)13%，與輕中度患者相比，應(yīng)用抗纖維化藥物治療的進(jìn)展性患者并未表現(xiàn)出更明顯的FVC下降，但未進(jìn)行肺移植患者的生存率仍較低，提示對重癥IPF患者加用抗纖維化藥物仍難以改善總體預(yù)后。為了評價吡非尼酮聯(lián)合尼達(dá)尼布治療IPF的安全性，一項多中心回顧性研究觀察16家醫(yī)院的46例IPF患者，發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合治療具有可控的安全性和耐受性[9]。尼達(dá)尼布對其他類型ILD是否有效值得探討。納入系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)ILD患者的臨床研究表明，與安慰劑相比，應(yīng)用尼達(dá)尼布52周減低了FVC下降率[10]，在其他非IPF進(jìn)行性纖維化ILD如HP、CTD-ILD中，尼達(dá)尼布也顯示出類似效果，明顯減低FCV下降率[11-12]。

(2)潘瑞魯單抗(Pamrevlumab)：作為靶向抑制結(jié)締組織生長因子的全人源化單克隆抗體，潘瑞魯單抗于2020年8月在國內(nèi)獲批進(jìn)行臨床試驗。Di Martino等[13]檢索截至2020年3月的CENTRAL、PubMed、EMBASE、ClincalTrials.gov和WHO的注冊數(shù)據(jù)庫，采用隨機(jī)效應(yīng)模型對尼達(dá)尼布、吡非尼酮和潘瑞魯單抗進(jìn)行療效評估，發(fā)現(xiàn)3種抗纖維化藥物均明顯改善FVC下降程度，相較于前兩者，潘瑞魯單抗的療效更明顯。

(3)磷酸二酯酶4B抑制劑：磷酸二酯酶4B抑制劑可阻斷磷酸二酯酶4，防止環(huán)磷腺苷降解，具有抗纖維化和免疫調(diào)節(jié)作用[14]。一項Ⅱ期隨機(jī)對照臨床試驗納入97例IPF患者，發(fā)現(xiàn)既往未使用抗纖維化治療的患者加用磷酸二酯酶4B抑制劑治療12周可明顯增加FVC，抗纖維化治療同時加用磷酸二酯酶4B抑制劑較安慰劑組仍然有效，但獲益較小[15]。

(4)重組人穿透素2(rhPTX-2)：rhPTX-2為血清淀粉樣物質(zhì)P組分，可抑制單核細(xì)胞向纖維細(xì)胞或巨噬細(xì)胞分化。在一項納入111例IPF患者的Ⅱ期隨機(jī)對照研究中，盡管大多數(shù)患者既往曾接受抗纖維化藥物治療，靜脈使用rhPTX-2治療24周仍然使FVC下降速度減慢；后續(xù)進(jìn)行的76周開放性擴(kuò)展研究顯示，安慰劑組患者后續(xù)應(yīng)用rhPTX-2后，肺功能和6分鐘步行距離下降速率也減慢[16]。

2.糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑

一項評估IPF治療有效性的研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，使用強(qiáng)的松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸使患者死亡率和住院率增加[17]，對這些IPF患者外周血白細(xì)胞端粒長度測量結(jié)果顯示，端粒長度低于第10百分位與低生存率相關(guān)[18]，在另外兩個接受免疫抑制治療的IPF隊列中也有類似發(fā)現(xiàn)。上述結(jié)果表明，IPF患者存在的短端粒和免疫抑制劑使用之間可能存在有害的相互作用。因此，目前糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑主要用于治療CTD-ILD、HP和結(jié)節(jié)病。

(1)CTD-ILD：CTD-ILD的治療應(yīng)同時考量CTD和ILD兩種疾病表現(xiàn)形式的嚴(yán)重程度和進(jìn)展情況，以炎性滲出為主者，建議積極給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療；以纖維化為主者，建議在糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療基礎(chǔ)上加用抗纖維化藥物。2021年，美國風(fēng)濕病學(xué)會推出干燥綜合征相關(guān)呼吸系統(tǒng)疾病診療共識，提出根據(jù)患者呼吸系統(tǒng)臨床表現(xiàn)、受累部位、病變性質(zhì)以及肺功能損害程度進(jìn)行綜合評估，中重度患者可口服中等量糖皮質(zhì)激素或采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑(霉酚酸酯或硫唑嘌呤)治療；當(dāng)ILD進(jìn)展時，病變性質(zhì)如為炎性，加用利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺或鈣調(diào)蛋白酶抑制劑，如為進(jìn)行性纖維化，加用抗纖維化治療。在系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)ILD治療相關(guān)的前瞻性隨機(jī)對照試驗中，免疫調(diào)節(jié)劑霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤均取得良好療效。SECSCIS研究的亞組分析結(jié)果顯示，無論基線是否應(yīng)用霉酚酸酯，尼達(dá)尼布均可延緩系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)ILD患者FVC的下降[19]。甲氨蝶呤在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)ILD中應(yīng)用較廣泛，Juge等[20]觀察1 083例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，發(fā)現(xiàn)使用甲氨蝶呤組患者ILD發(fā)生時間更晚。Fujisawa等[21]針對肌炎/皮肌炎相關(guān)ILD患者進(jìn)行的一項為期52周的多中心臨床研究顯示，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司較糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素A治療無疾病進(jìn)展生存率略高，但兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

(2)HP：除了脫離致敏源外，目前建議使用糖皮質(zhì)激素，以最低劑量和最短療程為原則。此外，約一半的慢性HP患者找不到明確的致敏源，此類患者肺部影像學(xué)檢查顯示纖維化明顯，預(yù)后較差，因此建議應(yīng)用免疫抑制劑。Morisset等[22]的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，慢性HP患者用藥前FVC、一氧化碳彌散量(DLCO)以每個月0.12%和0.10%的平均速度下降，應(yīng)用霉酚酸酯或硫唑嘌呤治療1年后，雖然FVC改善不明顯，但DLCO顯著升高。

(3)肺結(jié)節(jié)?。?019～2021年我國、美國及歐洲陸續(xù)推出結(jié)節(jié)病臨床診療專家共識[23-26]，建議：①評估肺結(jié)節(jié)病肺功能損害程度，如存在肺功能受損，建議加用糖皮質(zhì)激素治療，起始劑量建議潑尼松龍20～40mg/d；②如肺結(jié)節(jié)病反復(fù)復(fù)發(fā)、糖皮激素控制不佳或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，建議加用免疫抑制劑治療，如甲氨蝶呤；③如糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療效果欠佳，可加用英夫利昔單抗治療。

3.抑酸藥物

既往多項研究表明，IPF患者常伴有胃食管反流，且胃食管反流是IPF急性加重的危險因素。對15項應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑治療IPF的臨床研究進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)無論是否伴有胃食管反流，加用抑酸藥物對患者預(yù)后、急性加重、肺功能等指標(biāo)無明顯影響[14]。因此，基于最新循證醫(yī)學(xué)建議，不推薦以改善IPF患者預(yù)后、預(yù)防疾病進(jìn)展為目的加用抑酸藥物[27]。

4.潛在治療藥物

整合素在IPF發(fā)病中起重要作用，其介導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β和骨膜素調(diào)控Smad3活性的信號傳導(dǎo)[28]。在能夠阻斷骨膜和TGF-β信號相互作用的新型抑制劑中，復(fù)合物CP4715減弱了博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化，這揭示了肺纖維化的新型可治療靶點。

中性粒細(xì)胞胞外網(wǎng)狀陷阱(NETs)的過度釋放被認(rèn)為是纖維化形成的重要環(huán)節(jié)，肽精氨酸脫亞胺酶4(PAD4)是NETs形成的重要調(diào)節(jié)因子。PAD4缺乏減少了博來霉素誘導(dǎo)小鼠肺中的NETs形成和纖維化，PAD4抑制劑氯脒可抑制博來霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化，PAD4基因敲除導(dǎo)致博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化減少[29]，上述結(jié)果表明抑制PAD4可改善肺纖維化。

前列腺素E2(PGE2)具有抗纖維化作用，由于來自肺纖維化患者的成纖維細(xì)胞對PGE2具有耐藥性，所以前列環(huán)素受體可能是一個潛在的靶向治療選擇[30]。

二、非藥物治療

1.肺康復(fù)：有16項研究評估不同病因ILD患者肺康復(fù)治療效果，發(fā)現(xiàn)短期肺康復(fù)治療可減少呼吸困難，改善6分鐘步行距離；長期治療6～12個月，患者的運(yùn)動能力、與健康相關(guān)生活質(zhì)量指標(biāo)仍有明顯改善[31]。

2.氧療：由于ILD主要引起低氧血癥和Ⅰ型呼吸衰竭，而夜間低氧血癥又是ILD患者潛在的不良預(yù)后因素[32]。因此，氧療尤其是夜間氧療常用于ILD患者。既往的系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)氧療對ILD運(yùn)動期間的呼吸困難沒有影響，但患者的運(yùn)動能力明顯增加。

3.肺移植：針對晚期或急性進(jìn)展性ILD患者，可考慮進(jìn)行肺移植。一項研究比較了系統(tǒng)性硬化癥和其他ILD患者肺移植后的生存情況，發(fā)現(xiàn)二者短期和中期生存率相似[33]。

近年來的數(shù)據(jù)表明，ILD的發(fā)病率和死亡率不斷升高。2000～2017年，美國IPF所致死亡率增加9.85%(從18.81/10萬人增加至20.66/10萬人)，男性和高齡人群死亡率更高[34-35]，HP的相關(guān)死亡率從1988年的0.12/100萬人增加至2016年的0.68/100萬人[36]。因此，期待更多精準(zhǔn)、有效的藥物問世，以改善ILD患者的預(yù)后。