詹蕾， 黃承志

西南大學(xué) 藥學(xué)院/中醫(yī)藥學(xué)院， 重慶 400715

藥物是用以預(yù)防、 治療和診斷疾病的物質(zhì)， 主要包括天然藥物、 化學(xué)合成藥物和生物藥物． 藥物的質(zhì)量優(yōu)劣直接關(guān)系著人們的身體健康和生命安全． 為了保證用藥安全、 合理、 有效， 需要檢驗藥物成品化學(xué)成分， 需要控制藥物生產(chǎn)過程質(zhì)量， 需要監(jiān)控藥物貯存過程質(zhì)量， 需要監(jiān)測臨床血藥濃度變化， 需要分析藥物體內(nèi)代謝過程等[1]． 藥物分析從分析化學(xué)領(lǐng)域中獨立出來成為一個分支， 在藥物全面檢驗和質(zhì)量控制過程中擔(dān)任著非常重要的角色， 進而發(fā)展形成了藥物分析學(xué)這門獨立的學(xué)科． 藥物分析學(xué)的發(fā)展史， 不僅是藥物分析測定技術(shù)和應(yīng)用的發(fā)展史， 也是藥物質(zhì)量控制水平和監(jiān)管理念的逐步提升史， 并且藥物分析技術(shù)及其應(yīng)用隨醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域的發(fā)展需求而不斷進步[2]． 探索藥物分析及其學(xué)科的發(fā)展史， 能為推動藥物鑒定與質(zhì)量評估新技術(shù)新方法的研究發(fā)揮良好的促進作用， 為推動藥學(xué)教育的發(fā)展和培養(yǎng)高素質(zhì)的藥物質(zhì)量安全監(jiān)管人才提供有力支撐．

1 藥物感官評價時期

人類在長期的勞動生產(chǎn)過程中， 發(fā)現(xiàn)并認(rèn)識了許多可以緩解身體疼痛和調(diào)節(jié)機體功能的天然物質(zhì)， 繼而摸索建立出以看、 摸、 聞、 嘗、 試等基于感官評價的標(biāo)準(zhǔn)來判別天然藥物“真?zhèn)蝺?yōu)劣”的方法[3]． 在大量治療試驗的基礎(chǔ)上， 逐漸形成了有關(guān)藥物、 藥物質(zhì)量和藥物使用量的初步概念． 現(xiàn)存最早的本草專著《神農(nóng)本草經(jīng)》就較為全面、 系統(tǒng)地總結(jié)了東漢以前數(shù)百年的用藥經(jīng)驗， 而東漢末年張仲景所著的《傷寒雜病論》更是極大地推動了方劑學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展， 特別是其在遣方用藥時十分注重對于方藥劑量的把控， 這說明古人在用藥精確度方面已經(jīng)有了顯著進步．

公元659年， 唐朝政府組織蘇敬等人修成并頒行的《新修本草》， 收載藥物844種， 詳細介紹了每種藥物的性味、 產(chǎn)地、 效用等， 是我國乃至世界上最早的藥典． 明代著名醫(yī)藥學(xué)家李時珍編著的《本草綱目》收載了1 892種天然藥物， 涉及植物學(xué)、 動物學(xué)、 礦物學(xué)及藥物化學(xué)等多方面知識． 其中有關(guān)藥物性狀、 藥用和藥效的細致描述， 則為天然藥材的感官鑒別提供了諸多參考． 近代陳仁山的《藥物出產(chǎn)辨》、 沈家征的《中國藥物形態(tài)學(xué)》以及汪雪軒的《鑒選國藥常識》等藥物鑒別專著， 為藥物優(yōu)劣的感官評價奠定了很好的基礎(chǔ)[4]． 但是由于方法和技術(shù)水平的限制， 有關(guān)天然藥物資源的原始質(zhì)量控制并未得到充分認(rèn)識和有效提高． 隨著制陶、 冶煉和煉丹等實踐活動的開展， 一些重要的化學(xué)反應(yīng)原理、 方法和技術(shù)逐漸被積累， 不僅促進了制藥化學(xué)的發(fā)展， 而且擴大了化學(xué)藥物的應(yīng)用范圍． 人們通過分析它們的物理特性和化學(xué)變化， 出現(xiàn)了有關(guān)藥物特別是礦物的化學(xué)鑒別方法．

2 藥物分析化學(xué)時期

近現(xiàn)代化學(xué)科學(xué)的發(fā)展極大地推動了藥物分析技術(shù)的建立． 有機化學(xué)的發(fā)展促使人們開始嘗試從天然藥物中尋找和分離其活性成分并加以改造以獲取新的化學(xué)藥物． 比如從罌粟殼中提取嗎啡、 從金雞納樹皮中分離提純得到抗瘧有效成分奎寧、 從柳樹皮中提取并合成出解熱鎮(zhèn)痛藥物阿司匹林等等都是很好的實例[5]． 物理化學(xué)的發(fā)展則為分析技術(shù)提供了理論支撐， 特別是溶液四大平衡理論的建立及應(yīng)用， 使分析化學(xué)從一門技術(shù)發(fā)展成為一門科學(xué)． 20世紀(jì)40～60年代， 隨著物理學(xué)、 電子學(xué)等科學(xué)技術(shù)的發(fā)展， 分析化學(xué)也從傳統(tǒng)的溶液化學(xué)分析發(fā)展為儀器分析[6]． 從70年代末開始， 以計算機應(yīng)用為主要標(biāo)志的信息時代使分析化學(xué)向智能化和自動化方向迅速發(fā)展， 而新儀器和新測量技術(shù)不斷涌現(xiàn)， 為藥物分析化學(xué)的發(fā)展注入了新的動力．

在此背景下， 藥學(xué)家借助分析化學(xué)基本理論和儀器， 使檢驗和評價藥物質(zhì)量從早期的外觀性狀觀察發(fā)展為包含性狀、 鑒別、 檢查和含量測定等在內(nèi)的較為完整的藥品質(zhì)量檢測體系， 在新藥研究、 藥物代謝和手性藥物分析等方面均有廣泛應(yīng)用． 并且， 藥物質(zhì)量的分析和控制體系也逐步形成并不斷發(fā)展， 日漸成熟并成為獨立的藥物分析科學(xué)．

2.1 藥物分析化學(xué)的“質(zhì)”

所謂藥物分析化學(xué)的“質(zhì)”主要是利用分析化學(xué)技術(shù)評價藥物的有效性和安全性． 早期的藥物開發(fā)幾乎完全依賴于動物實驗、 臨床觀察和偶然發(fā)現(xiàn)[7]． 18世紀(jì)晚期， 意大利生理學(xué)家F． Fontana通過大量藥物的動物毒性試驗， 總結(jié)出天然藥物都有活性成分并可選擇性地作用于機體某個部位， 從而引起典型反應(yīng)的客觀結(jié)論， 為藥物作用靶點機制的提出提供了非常好的思路[8]． 1928年， 英國微生物學(xué)家A． Fleming在實驗中偶然發(fā)現(xiàn)青霉素， 開創(chuàng)了用抗生素治療疾病的新紀(jì)元[9]． 直到1967年， 美國化學(xué)家L． Kier提出藥效團的概念， 闡釋了結(jié)構(gòu)多樣的不同配體與一個共同受體位點如何結(jié)合， 可用于指導(dǎo)全新藥物分子的設(shè)計和虛擬篩選[10]． 據(jù)此， 借助可靠的實驗?zāi)Ｐ停?可以系統(tǒng)研究藥物的生化、 生理效應(yīng)和劑量-效應(yīng)關(guān)系， 并從特異的酶或受體水平分析其作用機制．

但是， 藥物是具有兩重性的， 大多數(shù)藥物在表現(xiàn)治療作用的同時往往存在不同程度的不良反應(yīng)． 20世紀(jì)50年代， 由于實驗條件技術(shù)的限制以及藥物監(jiān)督管理部門的不規(guī)范， 大量新藥獲批上市， 藥害事件不斷發(fā)生． 特別是60年代發(fā)生的震驚世界的“反應(yīng)停事件”， 使人們不僅充分認(rèn)識到藥物手性研究的重要性， 而且深刻體會到先進的分析技術(shù)和方法在藥物毒性評價中的作用． 因此， 采用化學(xué)、 物理化學(xué)或生物化學(xué)等方法和技術(shù)， 進行藥物理化性質(zhì)及其制劑組成、 真?zhèn)舞b別和純度檢查等研究， 以及藥物劑型、 給藥途徑、 給藥周期、 藥物體內(nèi)過程、 毒理機制及其危險因素等研究對于正確評價藥物的藥效作用和不良反應(yīng)具有重要意義．

2.2 藥物分析化學(xué)的“量”

16世紀(jì)瑞士醫(yī)學(xué)家Paracelsus提出“劑量決定毒物”， 即所有物質(zhì)都有一定的毒性， 惟有劑量的差別[11]． 因此， 藥物中有效成分的含量或效價是評價藥品質(zhì)量優(yōu)劣的關(guān)鍵． 此外， 人或動物體液及各組織器官中藥物及其代謝物的濃度分析， 對于藥物的研究和臨床合理應(yīng)用具有重要意義． 前者是藥物分析的內(nèi)容， 即在鑒定藥物真?zhèn)蔚幕A(chǔ)上測定原料和制劑中藥物及有關(guān)雜質(zhì)的含量； 后者則屬于生物分析的范疇．

20世紀(jì)50年代初期， 藥物定量控制多為常規(guī)的容量法和重量法等． 隨后的50年代中期至60年代初， 由于原料藥物和制劑生產(chǎn)品種的增加， 分光光度法和旋光法等被逐步采用． 到了70年代， 氣/液相色譜、 電化學(xué)分析和毛細管電泳分析等先進的儀器逐漸被用于藥物及其制劑的常規(guī)雜質(zhì)檢查和定量分析． 與此同時， 人們還開發(fā)出溶出度測定儀等專用的藥物分析儀器． 分析方法與技術(shù)的巨大進步顯著推動了藥物及其制劑的研究和發(fā)展． 進入80年代后， 為了適應(yīng)新藥研發(fā)， 滿足生物樣品分析樣品量少、 藥物濃度低、 波動范圍大以及干擾成分多等要求， 各種微量和超微量分離分析技術(shù)得以開發(fā)應(yīng)用． 其中， 最常用的分析方法有免疫測定法、 氣相色譜法、 高效液相色譜法、 高效毛細管電泳法及各種聯(lián)用技術(shù)如氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用， 液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用等[12]．

3 藥物分析學(xué)誕生與發(fā)展

3.1 藥物分析學(xué)的誕生

藥物分析作為分析化學(xué)的一個重要分支， 隨著分析化學(xué)的發(fā)展逐漸成為一門相對獨立的學(xué)科， 成為整個藥學(xué)科學(xué)領(lǐng)域中一個重要的組成部分． 1966年， 我國藥物分析學(xué)科的奠基人和創(chuàng)始人——藥物分析學(xué)家安登魁教授率先編著了《藥物分析》講義， 并于1980年倡導(dǎo)出版了《藥物分析》首版教材， 匯集了國內(nèi)外藥物分析研究成果和藥品質(zhì)量控制的主要方法， 納入了放射免疫分析和血藥濃度測定等內(nèi)容， 是藥物分析獨立于分析化學(xué)， 并且從理論走向成熟的標(biāo)志性事件[13]． 1981年， 中國藥學(xué)會藥物分析學(xué)會的成立對于藥物分析學(xué)科的發(fā)展也起到了積極的推動作用， 使藥物分析學(xué)不僅擴展了教育內(nèi)容， 而且吸收了包括藥物質(zhì)量控制、 臨床藥物分析、 毒物分析、 興奮劑檢測和中草藥檢驗等多個領(lǐng)域的知識[14]． 隨后， 《藥物分析雜志》和《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》也于1981年和1983年相繼創(chuàng)刊， 這對于藥物分析新技術(shù)新方法的推廣傳播具有非常好的促進作用． 隨著生命科學(xué)和新材料科學(xué)的發(fā)展， 以及計算機技術(shù)的引入， 藥物分析學(xué)得到迅猛發(fā)展．

3.2 藥物分析學(xué)的現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢

現(xiàn)代藥物分析與藥物科學(xué)研究的各個領(lǐng)域密切結(jié)合， 不管是在分析技術(shù)， 還是應(yīng)用領(lǐng)域方面都已經(jīng)得到極大的拓展． 從新藥的研發(fā)、 藥品生產(chǎn)、 運輸?shù)脚R床應(yīng)用的各個環(huán)節(jié)， 藥物質(zhì)量的正確評價都離不開可靠的測量技術(shù)與方法． 2011年， 西安交通大學(xué)主辦的《Journal of Pharmaceutical Analysis》(JPA， 藥物分析學(xué)報)創(chuàng)刊， 表明我國在藥物分析新技術(shù)的開發(fā)、 新方法的應(yīng)用、 新理論的探討等方面已經(jīng)取得了長足的進步． 而它作為一本藥物分析研究領(lǐng)域的專業(yè)學(xué)術(shù)期刊， 對于藥物分析學(xué)的發(fā)展也具有十分重要的意義．

現(xiàn)代醫(yī)藥領(lǐng)域的快速發(fā)展對藥物分析學(xué)提出了更高的需求． 天然藥物和中藥研究中亟須解決的“定性與定量”問題， 緩控釋制劑和靶向制劑等新型給藥系統(tǒng)的不斷出現(xiàn)， 手性藥物的拆分以及生物藥物特別是細胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量控制等都對藥物分析學(xué)提出了新的挑戰(zhàn)． 建立高通量、 多尺度、 多參量、 連續(xù)化、 自動化的新方法和新技術(shù)將是未來藥物分析學(xué)發(fā)展的總趨勢[15]． 其中， 不同分析技術(shù)的聯(lián)合使用是保障藥物質(zhì)量控制的重要手段之一． 例如， 抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugate， ADC)的動力學(xué)測量可將配體結(jié)合實驗， 如酶免疫、 電化學(xué)發(fā)光免疫、 微流控芯片免疫等與液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)技術(shù)、 活體成像技術(shù)等聯(lián)合使用， 獲得ADC在體內(nèi)的吸收、 分布、 代謝以及排泄特征[16]． 而在確證中藥的有效性和作用機制， 解釋中藥多藥聯(lián)合使用的科學(xué)性時， 可以將化學(xué)計量學(xué)、 結(jié)構(gòu)藥理學(xué)和指紋圖譜技術(shù)等與多組分定量分析聯(lián)合， 對于質(zhì)量控制準(zhǔn)確度和完整性的提升具有非常重要的意義[17-18]．

另外， 藥物質(zhì)量評價與藥物分析新技術(shù)新方法的構(gòu)建依然是藥物分析學(xué)的一項重要任務(wù)． 特別是在藥物的定量代謝組學(xué)研究方面， 基于LC-MS和核磁共振波譜開發(fā)靈敏度高、 準(zhǔn)確性好、 通用性強的定量代謝組學(xué)平臺， 通過對比給藥前后代謝產(chǎn)物的變化來分析生物體對藥物的代謝情況， 評價藥物療效和毒性藥物， 為實現(xiàn)個體化精準(zhǔn)醫(yī)療提供理論基礎(chǔ)[19]．

4 結(jié)論

藥物分析的發(fā)展經(jīng)歷了感官評價、 化學(xué)分析、 儀器分析、 現(xiàn)代高通量分析等過程． 藥物分析技術(shù)的發(fā)展也從靜態(tài)到動態(tài)， 從體外到體內(nèi)， 從小樣本到高通量， 從人工到自動化， 從品質(zhì)分析到生物活性分析， 由單一技術(shù)到聯(lián)用技術(shù)， 逐步發(fā)展成為一門相對獨立和相對成熟的學(xué)科． 而隨著醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)的迅速發(fā)展， 藥物分析學(xué)也呈現(xiàn)出多學(xué)科交叉融合的特點及優(yōu)勢， 在此基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一系列高內(nèi)涵、 高分辨、 超微量分析手段， 也已被廣泛用于新藥研發(fā)、 藥品生產(chǎn)和臨床應(yīng)用的每個環(huán)節(jié)， 從而多尺度、 全方面保障了藥品的安全性和有效性， 推動了藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)與驗證、 活性藥物篩選及藥物代謝動力學(xué)等藥物研究相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展．