李 昕王芷寧付 璐張林波肖盛元張文慧?

(1.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,長(zhǎng)春 130118;2.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)食藥用菌教育部工程研究中心,長(zhǎng)春 130118;3.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)中藥材學(xué)院,長(zhǎng)春 130118;4.人參新品種遠(yuǎn)育與開(kāi)發(fā)國(guó)家地方聯(lián)合工程技術(shù)研究中心,長(zhǎng)春 130118)

目前,相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)缺血-再灌注損傷(ischemia reperfusion injury, IRI)發(fā)生的機(jī)制主要與活性氧(reactive oxygen species,ROS)大量產(chǎn)生、細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載、白細(xì)胞損傷、中性粒細(xì)胞活化、高能磷酸化合物生成障礙等有關(guān)。 缺血缺氧階段組織器官出現(xiàn)損傷性病理變化[1],ATP 合成減少,分解代謝產(chǎn)物增多,刺激ROS 的產(chǎn)生,而缺氧時(shí)機(jī)體ROS 清除能力不足,活性氧物質(zhì)在體內(nèi)會(huì)與有機(jī)大分子等成分發(fā)生反應(yīng),使氧化損傷增強(qiáng)[2];在某些情況下再灌注會(huì)加重血液與缺血組織之間的損傷和病理變化[3],再灌注復(fù)氧階段大量產(chǎn)生自由基,由于細(xì)胞Ca2+超載、白細(xì)胞作用、缺乏高能磷酸化合物、無(wú)復(fù)流等原因[4]使損傷進(jìn)一步加重,而前期產(chǎn)生的ROS 可直接造成細(xì)胞損傷(壞死、膜破壞)或通過(guò)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)相關(guān)細(xì)胞信號(hào)通路激活進(jìn)而造成間接損傷,導(dǎo)致?lián)p傷雙相進(jìn)展[5]。 在IRI 部位,氧化作用會(huì)導(dǎo)致組織器官功能出現(xiàn)障礙,由于不同器官組織結(jié)構(gòu)和能量代謝過(guò)程不同,由缺血-再灌注引起的損傷機(jī)制也存在一定程度的差別,因此本綜述主要從氧化應(yīng)激角度對(duì)近些年來(lái)有關(guān)缺血-再灌注氧化損傷的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié),并分析這種損傷對(duì)各組織器官的影響。

1 缺血-再灌注損傷中活性氧產(chǎn)生的幾種途徑

1.1 線粒體途徑

線粒體是許多組織器官中ROS 產(chǎn)生的主要場(chǎng)所[6]。 缺血缺氧期間,由于ATP 含量減少,Ca2+濃度變化增多,對(duì)線粒體功能造成損傷[7],導(dǎo)致呼吸鏈復(fù)活體活性受損,呼吸鏈傳遞電子的效能下降,不能產(chǎn)生足夠電子,使自由基生成增加;再灌注提供氧時(shí)會(huì)產(chǎn)生大量ROS,此時(shí)呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ均可產(chǎn)生ROS。

1.2 黃嘌呤氧化酶途徑

正常情況下次黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase, XO)作用下代謝生成黃嘌呤[8],黃嘌呤在XO 作用下生成尿酸,尿酸經(jīng)過(guò)腎排出,同時(shí)該過(guò)程釋放大量電子,生成大量自由基。 組織或者器官在缺氧情況下,ATP 產(chǎn)生不足,ATP 代謝又會(huì)生成大量次黃嘌呤,ATP 減少會(huì)導(dǎo)致生物膜ATP 依賴鈣泵功能障礙,從而引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+增多,細(xì)胞內(nèi)高濃度的 Ca2+會(huì)促使黃嘌呤脫氫酶 ( xanthine dehydrogenase, XD)的構(gòu)象變?yōu)閄O;再灌注后,O2恢復(fù)供應(yīng),次黃嘌呤在XO 的作用下代謝產(chǎn)生大量自由基和O2,二者共同作用形成超氧自由基和過(guò)氧化氫,后者在金屬離子參與下生成更活躍的烴基自由基(·OH),從而使組織內(nèi)的·OH、過(guò)氧化氫(H2O2)、超氧自由基(O2·-)、單態(tài)氧(O-)等ROS大量增加。

1.3 中性粒細(xì)胞途徑

缺血-再灌注時(shí),XO 途徑產(chǎn)生的ROS 對(duì)細(xì)胞膜造成損傷,機(jī)體會(huì)相應(yīng)產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)等趨化因子,吸引中性粒細(xì)胞在缺血組織局部聚集并激活[9],再灌注期間激活的中性粒細(xì)胞耗氧量顯著增加,通過(guò)NADPH/NADH 系統(tǒng)形成過(guò)多的氧自由基,從而導(dǎo)致組織細(xì)胞膜損傷[10]。

1.4 細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載的雙重影響途徑

ROS 會(huì)損害細(xì)胞膜結(jié)構(gòu),使細(xì)胞膜對(duì)Ca2+通透性增高,細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度發(fā)生變化,Ca2+過(guò)度蓄積成為Ca2+超載。 Ca2+超載會(huì)使線粒體功能受損,線粒體氧化酶系統(tǒng)被抑制,氧經(jīng)單電子還原成氧自由基增多。 組織缺血時(shí),ATP 產(chǎn)生減少,膜泵功能失靈,使細(xì)胞內(nèi)Ca2+、Na+增多[11]會(huì)影響細(xì)胞功能,甚至造成細(xì)胞死亡。 缺氧導(dǎo)致細(xì)胞中抗氧化酶活性降低,氧自由基清除減少,是氧自由基增多的原因之一。 大量的Ca2+會(huì)激活磷脂酶A2(phospholipase A2, PLA2)使膜磷脂降解為花生四烯酸(arachidonic acid, AA),后者在環(huán)氧酶的作用下生成前列腺素和白三烯的過(guò)程中產(chǎn)生大量的·OH、H2O2、O2·-,說(shuō)明Ca2+超載反過(guò)來(lái)又會(huì)影響自由基的產(chǎn)生。

1.5 兒茶酚胺自身氧化途徑

再灌注是一種應(yīng)激狀態(tài),兒茶酚胺作為一種神經(jīng)遞質(zhì),正常生理?xiàng)l件下其自動(dòng)氧化速度很慢,但在應(yīng)激條件下如缺氧,交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)會(huì)大量釋放和分泌大量?jī)翰璺影凡橛兴嶂卸粳F(xiàn)象[12],兒茶酚胺加速氧化,增加了氧自由基的含量,導(dǎo)致ROS 含量增多,從而引起細(xì)胞損傷。

2 缺血-再灌注氧化損傷對(duì)不同器官功能的影響

2.1 對(duì)心臟的影響

及時(shí)再灌注是治療缺血性心臟病最有效的策略,然而再灌注本身會(huì)導(dǎo)致致命的心臟損傷。 在心肌IRI 中觀察到氧化應(yīng)激和抗氧化機(jī)制之間存在不平衡性,缺血缺氧會(huì)破壞氧磷、ATP 合成和利用,腺苷、肌酐及堿基(次黃嘌呤等)明顯增加[13];再灌注后恢復(fù)氧供應(yīng),由于ROS 和Ca2+超載的增加,線粒體功能不斷改變,再灌注恢復(fù)后一段時(shí)間內(nèi)會(huì)出現(xiàn)可逆性收縮,由于氧化應(yīng)激導(dǎo)致ROS 爆發(fā)性生成,最終使心肌缺血現(xiàn)象更加嚴(yán)重,甚至發(fā)生嚴(yán)重的心律失常進(jìn)而導(dǎo)致猝死。

Li 等[14]對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與糖尿病心肌IRI 的影響進(jìn)行研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病心肌IRI 與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress, ERS)和ROS 密切相關(guān),并且內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和活性氧的產(chǎn)生互為因果關(guān)系,作為糖尿病患者的病理生理學(xué)特征,ROS 生成增加和氧化應(yīng)激發(fā)生可顯著降低心肌對(duì)IRI 的耐受性。 ERS 破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的Ca2+穩(wěn)態(tài),進(jìn)一步導(dǎo)致線粒體鈣超載和ROS 生成增加,ROS 的積累通過(guò)級(jí)聯(lián)放大激活下游caspase 家族蛋白,從而啟動(dòng)細(xì)胞損傷過(guò)程。 此外,關(guān)鍵ERS 分子(ATF4 和CHOP)上調(diào),CHOP 可在ERS 期間進(jìn)一步誘導(dǎo)促凋亡蛋白的表達(dá)。 因此,控制ERS 和ROS 對(duì)心肌細(xì)胞的損傷對(duì)于治療心肌缺血再灌注損傷至關(guān)重要。 Senthamizhselvan 等[15]利用大鼠模型探討氧化應(yīng)激對(duì)心肌損傷的影響機(jī)制,結(jié)果發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間缺血后進(jìn)行再灌注會(huì)加重氧化應(yīng)激,因此氧化應(yīng)激可能是心肌損傷的主要原因,而口服地奧司明通過(guò)抑制心肌損傷可以為心臟提供保護(hù)。 與對(duì)照組相比,缺血后心室恢復(fù)改善,心肌酶滲漏減少,IRI 損傷后Bcl-2 表達(dá)增加,抗氧化防御增強(qiáng),因此地奧司明可能通過(guò)氧化損傷的清除作用從而對(duì)再灌注后大鼠心臟功能不全和氧化應(yīng)激相關(guān)的脂質(zhì)過(guò)氧化等方面起到保護(hù)作用。

2.2 對(duì)腎的影響

腎移植時(shí)會(huì)立即發(fā)生缺血-再灌注損傷導(dǎo)致“早期移植物功能障礙”,并由此引發(fā)慢性移植物腎病[16],缺血是急性腎功能衰竭(acute renal failure, ARF)最常見(jiàn)的原因,主要表現(xiàn)為術(shù)后血清肌酐升高[17],其中腎組織中的近曲小管對(duì)缺血最為敏感[18],腎血流降低、腎小管堵塞嚴(yán)重時(shí)會(huì)發(fā)生壞死;再灌注會(huì)加重其病變,引起缺血性急性腎衰竭。 在腎移植術(shù)后,IRI 期間ROS 生成增加,超過(guò)了機(jī)體的正常能力,導(dǎo)致細(xì)胞氧化損傷。 此外,ROS 引發(fā)的微血管損傷和功能障礙會(huì)造成缺氧環(huán)境,從而觸發(fā)腎小管間質(zhì)細(xì)胞的非纖維化反應(yīng),最終導(dǎo)致移植失敗。

Legrand 等[19]利用大鼠模型探討氧化應(yīng)激對(duì)腎損傷的影響機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn),在缺血后的腎中,氧化應(yīng)激增加導(dǎo)致腎不同區(qū)域的內(nèi)皮和上皮細(xì)胞中血管舒張和收縮介質(zhì)失衡,腎小動(dòng)脈對(duì)乙酰膽堿(acetyl choline, ACH)等血管擴(kuò)張劑的反應(yīng)表現(xiàn)為血管舒張功能受損,對(duì)內(nèi)皮素、白三烯C4 和內(nèi)皮衍生前列腺素H2 等血管收縮劑的反應(yīng)性增強(qiáng),缺血損傷后內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞都會(huì)迅速受損;再灌注后,由于內(nèi)皮細(xì)胞破裂或充血,管周毛細(xì)血管的血流可能受損,間質(zhì)水腫壓迫毛細(xì)血管,使血管腔變窄,增加血流量,白細(xì)胞的激活和聚集通過(guò)維持炎癥和細(xì)胞毒性反應(yīng)增強(qiáng)內(nèi)皮損傷[20]。 Huang 等[21]通過(guò)建立轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型探討錫鈣蛋白-1(satellite test center 1, STC1)轉(zhuǎn)基因過(guò)度表達(dá)是否能保護(hù)雙側(cè)腎IRI 氧化損傷機(jī)制,結(jié)果發(fā)現(xiàn),野生型小鼠的這種損傷導(dǎo)致肌酐清除率減半、有嚴(yán)重的管狀空泡化和鑄型形成、巨噬細(xì)胞和T 細(xì)胞浸潤(rùn)增加、血管通透性高、產(chǎn)生更多的超氧物和過(guò)氧化氫,與假手術(shù)對(duì)照組相比,激活(活性細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶)ERK/激活(活性細(xì)胞間激酶)JNK 和活性P38(p38 激酶)的比率更高,而敲除錫鈣蛋白-1(satellite test center 1 Tg, STC1 Tg)基因小鼠的腎IRI 不會(huì)增加超氧化物和過(guò)氧化氫,這說(shuō)明STC1 抑制自由基是保護(hù)腎IRI 損傷的主要機(jī)制。 細(xì)胞表面受體CD47 廣泛表達(dá)于血管細(xì)胞和組織中,應(yīng)激釋放的基質(zhì)細(xì)胞蛋白凝血酶反應(yīng)蛋白-1(thrombospondin 1, TSP1)是CD47 的配體激活劑[22],Rogers 等[22]研究表明腎IRI 的發(fā)展需要完整的CD47 信號(hào)傳導(dǎo)。 組織缺血模型中,通過(guò)阻斷CD47 信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)一氧化氮活性可減少IRI 引發(fā)的氧化損傷,用CD47 抗體阻斷CD47 信號(hào)通路后,可減少氧化應(yīng)激,減輕腎IRI 并為腎移植提供腎保護(hù)[23]。 腎小管上皮細(xì)胞修復(fù)缺陷也可以導(dǎo)致腎IRI,造成急性腎損傷,并促進(jìn)慢性腎疾病的發(fā)生。Rogers 等[24]研究表明,TSP1-CD47 阻斷劑在降低腎IRI 方面也具有一定作用,利用CD47 抗體阻斷可減輕促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生,上調(diào)多種自我更新轉(zhuǎn)錄因子,從而改善腎功能。

2.3 對(duì)腦的影響

中風(fēng)在臨床上發(fā)生率較高,嚴(yán)重危害人們的生命安全[25],有效的中風(fēng)治療需要再通閉塞的腦血管,然而,腦部血管恢復(fù)血流供應(yīng)可能造成腦IRI,進(jìn)而導(dǎo)致腦損傷,出現(xiàn)腦水腫及腦細(xì)胞壞死。 腦的耗氧量和ROS 生成量高,同時(shí)含有大量多不飽和脂肪酸,修復(fù)機(jī)制較少,神經(jīng)元細(xì)胞不可復(fù)制[26],內(nèi)源性抗氧化劑水平較低[27],因此腦對(duì)IRI 非常敏感。氧化應(yīng)激是誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡的病理因素,缺血期間抗氧化劑水平降低,再灌注后自由基產(chǎn)生增加,腦組織因參與清除自由基的抗氧化劑少、缺乏過(guò)氧化氫酶等酶系統(tǒng)等原因使其更易受到活性氧的影響而發(fā)生損傷。 此外,氧化應(yīng)激與腦IRI 中的炎癥反應(yīng)密切相關(guān),過(guò)多的氧自由基可刺激炎癥因子的表達(dá),誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的氧自由基,而這些自由基反過(guò)來(lái)會(huì)增強(qiáng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),加劇腦損傷。

Wang 等[28]研究發(fā)現(xiàn),炎癥相關(guān)分子如細(xì)胞膜toll 樣受體4(Toll-like receptor 4, TLR4)和核因子κB(nuclear factor κB, NF-κB)也參與缺血再灌注誘導(dǎo)的腦損傷,轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 可移位到細(xì)胞核并調(diào)節(jié)炎癥基因的表達(dá),而炎癥因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α)可刺激NF-κB 通路活化,加重炎癥反應(yīng),從而誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的氧自由基,加劇腦損傷。異黃酮A 是一種植物雌激素,具有神經(jīng)保護(hù)作用,Guo 等[29]通過(guò)大鼠腦IRI 模型研究了異黃酮A 對(duì)實(shí)驗(yàn)性中風(fēng)大鼠的神經(jīng)保護(hù)作用,結(jié)果表明異黃酮A 可以顯著改善腦IRI 大鼠的神經(jīng)功能,減少梗死體積和腦水腫。 異黃酮A 治療可有效抑制腦氧化應(yīng)激水平,促進(jìn)核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor erythroid 2, Nrf2) 核易位,增加血紅素氧合酶1 (heme oxygenase 1, HO-1)的表達(dá),并抑制缺血腦組織中NF-κB 通路的激活。 這說(shuō)明異黃酮A 主要通過(guò)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激進(jìn)而對(duì)腦的神經(jīng)功能起到保護(hù)作用。

2.4 對(duì)肝的影響

作為機(jī)體內(nèi)最重要的代謝性和解毒性器官[30],肝移植時(shí)常發(fā)生IRI,損傷特征為凝血功能障礙、轉(zhuǎn)氨酶水平升高、肝功能不全等。 肝血管內(nèi)皮細(xì)胞、kupffer 細(xì)胞、中性粒細(xì)胞均可產(chǎn)生氧自由基,缺血90 min 之內(nèi)造成的損傷為可逆損傷,表現(xiàn)為肝竇淤血、干細(xì)胞腫脹變性[31]。 再灌注開(kāi)始的數(shù)秒內(nèi),組織和血液中的ROS 可增加數(shù)倍,ROS 易和蛋白質(zhì)、核酸等多種細(xì)胞成分發(fā)生反應(yīng)造成細(xì)胞損傷。 早期階段主要以ROS 產(chǎn)生、實(shí)質(zhì)功能障礙和促炎細(xì)胞因子分泌為特征,而再灌注后期主要以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為特征,會(huì)進(jìn)一步誘導(dǎo)ROS 生成,破壞肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能從而加劇肝損傷[5]。

Bi 等[32]研究發(fā)現(xiàn)肝IRI 導(dǎo)致ROS 過(guò)量產(chǎn)生,當(dāng)ROS 積累超過(guò)了機(jī)體自己可以清除的范圍,就加劇了氧化應(yīng)激,ROS 依賴的線粒體信號(hào)通路在肝細(xì)胞凋亡或壞死途徑中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。 Zhang等[33]建立大鼠肝IRI 模型,利用一種具有抗氧化、抗炎作用的化合物-環(huán)烯醚萜苷桃葉珊瑚甙(aucubin, AU)對(duì)氧化應(yīng)激與肝IRI 相關(guān)性進(jìn)行了探究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)AU 可通過(guò)降低肝轉(zhuǎn)氨酶活性和肝組織病理學(xué)改變降低肝IRI 的發(fā)生,同時(shí)也發(fā)現(xiàn)AU可顯著降低肝中丙二醛(malondialdehyde, MDA)和ROS 水平、 增加超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)水平以抑制氧化應(yīng)激,這說(shuō)明AU可能是通過(guò)抗氧化作用降低肝IRI 的程度進(jìn)而對(duì)肝的代謝、解毒功能起到保護(hù)作用。

3 以氧化損傷為靶點(diǎn)的最新缺血再灌注治療策略

3.1 清除氧自由基

由于氧化應(yīng)激在IRI 損傷過(guò)程中發(fā)揮重要作用,自由基可能是引起IRI 的關(guān)鍵因素,因此防止自由基引起的氧化損傷對(duì)IRI 的治療至關(guān)重要。 通過(guò)抑制對(duì)氧化敏感的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑已成為防治IRI 的基本策略之一。 其中Nrf2/ARE 途徑被認(rèn)為是降低氧化應(yīng)激的最重要途徑[34],可以降低IRI 損傷。

IRI 損傷中的氧化應(yīng)激可能導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)越來(lái)越多的氧化應(yīng)激指示分子標(biāo)記物如MDA 等,同時(shí)導(dǎo)致包括(human thioredoxin 1, Trx1)在內(nèi)的抗氧化劑的耗盡,Trx1 是迄今為止已知的最為重要的一種細(xì)胞抗氧化劑,在心肌細(xì)胞防御ROS 損傷中起著關(guān)鍵作用。 Wu 等[35]通過(guò)構(gòu)建離體大鼠心臟IRI 誘導(dǎo)的心肌損傷和H9c2 心肌細(xì)胞OGD/R 誘導(dǎo)的損傷模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn)右美托咪定(dexmedetomidine, Dex)預(yù)處理能夠通過(guò)激活Trx1/Akt 通路顯著降低氧化應(yīng)激和心肌細(xì)胞凋亡,從而證明Dex 可以通過(guò)Trx1依賴的Akt 途徑保護(hù)心臟免受IRI 損傷。

丹酚酸B(salvianolic acid B, Sal B)具有清除自由基活性的作用,其抗氧化能力與其對(duì)氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞損傷的保護(hù)作用一致。 Qiao 等[36]利用Sal B 預(yù)處理建立大鼠模型探討氧化應(yīng)激對(duì)心臟損傷的影響機(jī)制,結(jié)果發(fā)現(xiàn)Sal B 可以改善心臟收縮力、減輕過(guò)度收縮、降低舒張壓,這被認(rèn)為是氧氣增加的主要原因,通過(guò)檢測(cè)氧化指標(biāo)發(fā)現(xiàn),IRI 治療后大鼠的抗氧化系統(tǒng)發(fā)生了改變,這些酶共同作用以消除ROS,生理濃度的微小偏差可能會(huì)對(duì)細(xì)胞脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA 的抗氧化損傷產(chǎn)生顯著影響,Sal B 治療可消除IRI 產(chǎn)生的自由基,這可能是由于Sal B 的抗氧化性能,減少氧化應(yīng)激發(fā)生,從而減少細(xì)胞死亡,對(duì)心肌IRI 氧化損傷起到保護(hù)作用。

近年來(lái),有部分研究者采用抗氧化劑如維生素E 等用于ROS 誘導(dǎo)氧化損傷的預(yù)防和治療。 Sun等[37]研究發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期高脂飲食(high fat feed, HFD)喂養(yǎng)可誘導(dǎo)小鼠腎損傷,而ROS 清除劑可改善高糖(high sugar, HG)、棕櫚酸(palmitic acid, PA)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α)對(duì)腎小管細(xì)胞(renal tubular cells, HK-2)和系膜細(xì)胞的作用。 也有研究發(fā)現(xiàn),單參、甘露醇、銀杏內(nèi)酯等物質(zhì)具有很強(qiáng)的抗氧化能力,可以有效清除氧自由基,對(duì)組織器官IRI 損傷均有很好的保護(hù)作用。

3.2 缺血預(yù)處理和缺血后處理

組織器官經(jīng)反復(fù)短暫缺血后,會(huì)明顯增強(qiáng)抵抗較長(zhǎng)時(shí)間IRI 的現(xiàn)象稱為缺血預(yù)處理(ischemic preconditioning, IPC),短暫缺血預(yù)處理可保護(hù)器官免受長(zhǎng)期IRI,提高器官再生能力[38]。 氧化功能受損和缺血損傷耐受性差有關(guān),局部缺血預(yù)適應(yīng)(ischemic preconditioning, LIPC)通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)源性氧化劑/抗氧化系統(tǒng)的失衡來(lái)保護(hù)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞,可以減少手術(shù)中失血,降低氧化反應(yīng)和過(guò)氧化物產(chǎn)生等,IPC 的效果針對(duì)腦、小腸、肝等組織的治療效果明顯,但由于缺血事件的不可預(yù)知性,使其應(yīng)用受到一定限制。

全面恢復(fù)再灌注前短暫多次預(yù)再灌或停灌處理的現(xiàn)象稱為缺血后處理(ischemic posttreatment, IPost),I-Post 能夠縮小心肌梗死的范圍,降低心率失常的發(fā)生率[39],一般認(rèn)為I-Post 可減少ROS 在再灌注過(guò)程中自由基的爆發(fā)性生成,促進(jìn)內(nèi)皮一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)的表達(dá),并可保護(hù)多次循環(huán)復(fù)灌、復(fù)停后的線粒體超微結(jié)構(gòu)[40],減少中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用[41],此外I-Post 還可以活化再灌注損傷補(bǔ)救激酶(the reperfusion injury salvage kinase, RISK),這些激酶被激活后可抑制細(xì)胞的凋亡,誘導(dǎo)eNOS 等產(chǎn)生從而起到缺血再灌注氧化損傷保護(hù)作用。

4 小結(jié)與展望

由于各組織器官的結(jié)構(gòu)、功能、代謝特點(diǎn)不同,ROS 產(chǎn)生的途徑和機(jī)制也不盡相同。 針對(duì)IRI 過(guò)程中的各種復(fù)雜的病理生理變化,現(xiàn)有通過(guò)抑制IRI過(guò)程中氧化損傷介導(dǎo)的不同組織器官損傷的治療方法還非常有限。 目前針對(duì)IRI,臨床主要以對(duì)癥支持治療為主,主要是直接應(yīng)用具有抗炎抗氧化性的藥物,但迄今為止臨床療效還不令人十分滿意。近年來(lái),中草藥已成為研究熱點(diǎn),諸多研究發(fā)現(xiàn)中藥中含有的青蒿琥酯、靈芝多糖、茶多酚、人參皂苷等成分具有抗氧化、抗炎、抗衰老、抗腫瘤、抗凋亡和護(hù)肝等廣譜藥理活性作用[42],有效控制和預(yù)防缺血-再灌注中氧化應(yīng)激的發(fā)生具有一定的潛力和研究?jī)r(jià)值。 此外,根據(jù)缺血-再灌注氧化應(yīng)激發(fā)生的不同機(jī)制對(duì)藥物進(jìn)行篩選也是一種選擇,如有研究發(fā)現(xiàn)非諾貝特作為一類降血脂藥物具有較強(qiáng)的抗氧化應(yīng)激作用,可有效減輕大腦、心臟、腎的IRI 損傷[43]。 因此開(kāi)展以氧化損傷為靶點(diǎn)的缺血再灌注治療策略和相應(yīng)藥物研發(fā)對(duì)于臨床IRI 治療具有十分重要的意義和廣闊的應(yīng)用前景。