經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療中晚期肝細(xì)胞癌的效果及安全性分析

楊逸涵，李婉慈，仲斌演，沈 健，朱曉黎

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院介入科，江蘇 蘇州 215000

肝癌是世界上第六大常見癌癥，也是第四大癌癥死亡原因［1］。肝細(xì)胞癌（HCC）占所有原發(fā)性肝癌的85%～90%［2］，其起病隱匿，大多數(shù)患者就診時(shí)已是中晚期，喪失了手術(shù)機(jī)會(huì)［3］。經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）是中晚期肝臟惡性腫瘤的主要治療手段之一，大多數(shù)BCLC B期及部分BCLC C期患者均可從中獲益［4］。但TACE也存在一些缺點(diǎn)，TACE導(dǎo)致的局部缺血缺氧可能會(huì)增加腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)［5］，反復(fù)TACE導(dǎo)致的肝損傷可能會(huì)使患者喪失后續(xù)治療的機(jī)會(huì)［6］。系統(tǒng)治療是近年來中晚期肝癌的另一主要治療手段，主要包括小分子靶向藥物以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）。然而，單獨(dú)的系統(tǒng)治療效果也難以令人滿意［7］。目前，有研究［8］表明TACE聯(lián)合系統(tǒng)治療可顯著改善HCC患者的生存獲益。同時(shí)，亦有研究［9－11］表明靶向聯(lián)合免疫治療可增強(qiáng)抗腫瘤效能且不明顯增加不良事件的發(fā)生率。但是，對(duì)于TACE早期聯(lián)合靶向以及免疫治療的研究仍較少?？ㄈ鹄閱慰梗?2］是一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，可阻斷程序性死亡受體1（programmed death 1，PD－1）與程序性死亡受體－配體1（PD－L1）的結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸；阿帕替尼［13］是一種靶向血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR－2）的小分子靶向藥物，具有強(qiáng)大的抗血管生成能力，抑制腫瘤血管的生成并促進(jìn)其正?；?。本研究主要探討TACE早期聯(lián)合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼在一線治療中晚期HCC中的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為單中心、開放性、前瞻性、單臂臨床研究。2019年7月—2021年6月期間，本研究招募本院愿意接受TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療的中晚期HCC患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》確診的HCC；（2）年齡≥18歲；（3）治療前評(píng)估為BCLC分期B期或C期；（4）Child－Pugh評(píng)分≤7分；（5）ECOG體力狀態(tài)評(píng)分0或1分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往免疫缺陷型疾病史或肝移植病史；（2）門靜脈主干癌栓累及范圍廣或下腔靜脈癌栓；（3）4周之內(nèi)接受過針對(duì)肝癌的局部治療，包括TACE、消融、粒子植入術(shù)等；（4）既往6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過門靜脈高壓導(dǎo)致的食管或胃底靜脈曲張出血事件，或3個(gè)月內(nèi)發(fā)生任何危及生命的出血事件；（5）處于活動(dòng)期或臨床控制不佳的嚴(yán)重感染；（6）難以控制的高血壓；（7）嚴(yán)重的肝、腎、心功能不全；（8）既往接受過任何PD－1抗體、PD－L1抗體、CTLA－4抗體等免疫治療；既往接受過任何抗VEGF和/或VEGFR、RAF、MEK等信號(hào)通路的靶向治療。

1.2 治療方案

1.2.1 TACE治療 （1）采用Seldinger方法，經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈，置入5 F導(dǎo)管鞘（泰爾茂，日本）；（2）在RF*GA35153M導(dǎo)絲（泰爾茂，日本）引導(dǎo)下使用4F RH導(dǎo)管（強(qiáng)生，美國）選擇至腸系膜上動(dòng)脈及腹腔干進(jìn)行造影，評(píng)估門靜脈通暢性并尋找腫瘤供血?jiǎng)用}，進(jìn)一步選擇性肝左動(dòng)脈及肝右動(dòng)脈造影（必要時(shí)加作胃左、雙側(cè)膈下動(dòng)脈、胸廓內(nèi)動(dòng)脈造影）明確腫瘤血供來源；（3）在ARTIS ZEEGO DSA設(shè)備（西門子，德國）CBCT及導(dǎo)航功能幫助下將Renegade微導(dǎo)管（波科，美國）超選擇至腫瘤供血?jiǎng)用}，以“三明治法”灌注100 mg奧沙利鉑（艾恒，江蘇恒瑞）并栓塞10 mL碘化油（利博多，法國）與20 mg吡柔比星（THP，深圳萬樂）的混懸液3～20 mL（根據(jù)腫瘤負(fù)荷確定混懸液用量，配置的混懸液總量為20 mL），并追加栓塞150～350μm明膠海綿顆粒（Gelfoam150，杭州艾力康）適量，直至手推造影見異常腫瘤染色影基本消失。栓塞完成后肝總動(dòng)脈再次造影確認(rèn)肝內(nèi)腫瘤染色基本消失，CBCT觀察腫瘤內(nèi)碘化油沉積情況。巨大腫瘤或雙葉多發(fā)腫瘤分2次進(jìn)行TACE治療，此后按需行TACE治療。

1.2.2 聯(lián)合用藥 （1）TACE術(shù)后1周，靜脈滴注卡瑞利珠單抗（艾瑞卡，江蘇恒瑞）治療，固定劑量200 mg，每3周給藥1次，累計(jì)最長用藥時(shí)間為1年；（2）TACE術(shù)后1周，開始口服阿帕替尼（艾坦，江蘇恒瑞）250 mg/d治療，下一次TACE治療前3 d暫停阿帕替尼治療，TACE后根據(jù)患者肝功能確定恢復(fù)阿帕替尼治療的時(shí)間，一般為3～10 d，累計(jì)最長用藥時(shí)間為1年；（3）當(dāng)出現(xiàn)藥物相關(guān)不良事件時(shí)，允許將藥物減量或暫停使用，待不良反應(yīng)減輕后恢復(fù)原劑量，若不良反應(yīng)持續(xù)不緩解或加重，予停用該藥物；（4）所有入組患者持續(xù)予TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療，直至試驗(yàn)結(jié)束或達(dá)到終止標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 隨訪及終止標(biāo)準(zhǔn) 隨訪：首次聯(lián)合治療后1個(gè)月進(jìn)行第1次影像學(xué)評(píng)估以及肝功能、血清甲胎蛋白（AFP）、異常凝血酶原（PIVKA）水平等實(shí)驗(yàn)室檢查。如肝內(nèi)仍存在明顯活性病灶或新發(fā)病灶，則再次行TACE治療。此后第一年每6周進(jìn)行一次上述隨訪，第二年每12周進(jìn)行一次隨訪，若肝內(nèi)存在明顯活性病灶或AFP、PIVKA明顯升高，則再次行TACE治療。本研究末次隨訪時(shí)間為2022年3月1日。

終止標(biāo)準(zhǔn)：（1）受試者撤回參與研究的知情同意，要求退出；（2）影像學(xué)或者臨床特征表明腫瘤復(fù)發(fā)/進(jìn)展；（3）出現(xiàn)難以耐受的藥物不良事件、明顯的實(shí)驗(yàn)室檢查異?；蚪】禒顟B(tài)的全面惡化，導(dǎo)致繼續(xù)治療受試者可能不再獲益。

1.4 研究終點(diǎn)及評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 研究終點(diǎn)：本研究的主要研究終點(diǎn)為客觀緩解率（objective response rate，ORR）、次要研究終點(diǎn)為疾病控制率（disease control rate，DCR）、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（duration of response，DoR）、無進(jìn)展生存期（progression－free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）、6個(gè)月生存率、12個(gè)月生存率以及聯(lián)合治療相關(guān)不良事件（treatment－related adverse events，TRAE）。

評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）［14］對(duì)腫瘤反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，包括完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）以及疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。依據(jù)通用不良事件術(shù)語5.0標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE v5.0標(biāo)準(zhǔn)）［15］對(duì)不良事件（AE）進(jìn)行評(píng)估。ORR定義為（CR人數(shù)＋PR人數(shù)）/總?cè)藬?shù)×100%，DCR定義為（CR人數(shù)＋PR人數(shù)＋SD人數(shù)）/總?cè)藬?shù)×100%。DoR定義為腫瘤第一次評(píng)估為CR或PR開始到第一次評(píng)估為PD或任何原因死亡的事件，PFS定義為從接受聯(lián)合治療開始至腫瘤進(jìn)展或任何原因引起死亡的時(shí)間，OS定義為患者從聯(lián)合治療開始至末次隨訪時(shí)間或任何原因致患者死亡的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有統(tǒng)計(jì)分析均采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以±s表示，不符合正態(tài)分布的以M（P25～P75）表示；采用Kaplan－Meier法對(duì)PFS、OS進(jìn)行估計(jì)并計(jì)算95%CI。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料 在2019年7月—2021年6月期間，本研究共篩選26例中晚期HCC患者，19例符合入排標(biāo)準(zhǔn)的患者被納入本研究。19例患者中，男16例，女3例；平均年齡（62.1±10.0）歲；9例患者為BCLC B期，10例患者為BCLC C期（其中有2例僅因ECOG 1分評(píng)為C期）；AFP為19.4（5.6～302.0）ng/mL。中位隨訪時(shí)間為14.0（11.0～24.3）個(gè)月，截至最后一次隨訪，19例患者中有1例（5.3%）仍在接受卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療。聯(lián)合治療期間平均TACE次數(shù)為（1.95±1.08）次，卡瑞利珠單抗治療的中位持續(xù)時(shí)間為7.1（4.6～12.4）個(gè)月，阿帕替尼治療的中位持續(xù)時(shí)間為6.0（4.6～7.0）個(gè)月?；€時(shí)患者的一般臨床資料及腫瘤特征見表1。

表1 患者基線臨床資料及腫瘤特征Table 1 Baseline clinical data and tumor characteristics of the study patients

2.2 療效分析 截至最后一次隨訪，根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，19例患者中有7例（36.8%）最佳反應(yīng)達(dá)到CR，9例（47.4%）達(dá)到PR（典型的病例見圖1），2例（10.5%）達(dá)到SD，隨訪期間總ORR達(dá)到84.2%，總DCR達(dá)到94.7%。16例達(dá)到客觀緩解的患者中，中位DoR達(dá)到8.0（3.4～13.0）個(gè)月，有6例（31.6%）患者隨訪截止時(shí)仍維持疾病緩解狀態(tài)。截至最后一次隨訪，19例患者中有13例（68.4%）出現(xiàn)疾病進(jìn)展，8例（42.1%）死亡，中位PFS達(dá)到9.5（95%CI：4.7～14.3）個(gè)月，中位OS未達(dá)到，6個(gè)月生存率達(dá)到100%，12個(gè)月生存率達(dá)到78.9%。19例患者中有8例因疾病進(jìn)展提前終止臨床試驗(yàn)。10例（52.6%）患者在退出或結(jié)束臨床試驗(yàn)后接受了其他小分子靶向藥物或ICI的二線治療，3例（15.8%）患者在二線治療疾病進(jìn)展后接受了三線治療（表2）。至2級(jí)水平，暫停一次免疫治療后繼續(xù)聯(lián)合治療。8例（42.1%）患者出現(xiàn)蛋白尿，包括2例3級(jí)蛋白尿，其中1例患者由于難以糾正的3級(jí)蛋白尿提前終止聯(lián)合治療，其余蛋白尿患者經(jīng)過減低阿帕替尼劑量或?qū)ΠY支持治療后均得以好轉(zhuǎn)。1例（5.3%）患者出現(xiàn)3級(jí)免疫性垂體炎，表現(xiàn)為多尿、嗜睡、頭暈等癥狀，予激素維持治療后逐漸好轉(zhuǎn)。19例患者中有4例（21.1%）因TRAE提前終止臨床試驗(yàn)，11例（57.9%）因TRAE導(dǎo)致聯(lián)合治療暫時(shí)中斷或調(diào)整。

表2 19例HCC患者TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療效果Table 2 Effects of TACE combined with camrelizumab and apatinib in the treatment of 19 HCC patients

圖1 TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療中晚期HCC前后影像學(xué)對(duì)比Figure 1 Imaging comparison before and after TACE combined with camrelizumab and apatinib in the treatment of advanced HCC

2.3 安全性分析 截至最后一次隨訪，TRAE的發(fā)生率為100.0%（19/19），嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生率為36.8%（7/19），均為3級(jí)（表3）。17例（89.5%）患者TACE后出現(xiàn)栓塞后綜合征，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、疼痛、惡心、嘔吐等，及時(shí)對(duì)癥處理后均得以恢復(fù)。19例中有14例（73.7%）患者在聯(lián)合治療中出現(xiàn)了不同程度的肝損傷，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶和/或膽紅素的升高，包括1例通過對(duì)癥保守治療難以糾正的免疫性肝炎，終止卡瑞利珠單抗治療后肝功能逐漸好轉(zhuǎn)；8例（42.1%）患者出現(xiàn)不同程度的血液系統(tǒng)毒性，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞、血紅蛋白及血小板的下降，其中1例出現(xiàn)3級(jí)血小板減少不良事件的患者予對(duì)癥部分性脾動(dòng)脈栓塞治療，術(shù)后患者血小板恢復(fù)

表3 TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼相關(guān)不良事件Table 3 Adverse events related to TACE combined with camrelizumab and apatinib

3 討論

本項(xiàng)前瞻性、開放性、單臂臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療中晚期HCC具有良好的抗腫瘤效能和可控的安全性，這與先前的多項(xiàng)TACE聯(lián)合小分子靶向藥物以及ICI的回顧性研究結(jié)果［16－19］相似，表明TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼是中晚期HCC的一種有希望的治療選擇。

單純TACE以及單純的靶向或免疫治療均存在缺陷，聯(lián)合治療在如今的中晚期HCC的治療中占據(jù)越來越重要的地位，何時(shí)開始聯(lián)合治療以及采用何種方式的聯(lián)合治療是近年來的研究熱點(diǎn)。有研究表明，TACE的抗腫瘤效能隨著療程的增加而遞減［20］，同時(shí)，反復(fù)的TACE會(huì)損害肝功能，導(dǎo)致患者喪失后續(xù)系統(tǒng)治療的機(jī)會(huì)［6］。早期應(yīng)用系統(tǒng)治療可減少TACE次數(shù)，維持良好的肝功能儲(chǔ)備，同時(shí)為后續(xù)的二線和三線治療創(chuàng)造機(jī)會(huì)，延長系統(tǒng)治療的時(shí)間，改善患者的生存獲益［21］。甚至，有學(xué)者提出，對(duì)于部分不適合TACE的患者，首先應(yīng)用系統(tǒng)治療可為后續(xù)的TACE治療創(chuàng)造機(jī)會(huì)，提高患者生存質(zhì)量，延長生存期［22］。因此，本研究采用TACE早期聯(lián)合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼的方案一線治療中晚期HCC，所有患者均于TACE術(shù)后1個(gè)月內(nèi)開始卡瑞利珠單抗及阿帕替尼的聯(lián)合治療。

本研究中，TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療中晚期HCC的ORR達(dá)到84.2%，mPFS達(dá)到9.5個(gè)月，12個(gè)月生存率為78.9%，與RESCUE研究［9］（卡瑞利珠單抗＋阿帕替尼：ORR 34.3%，mPFS5.7個(gè)月，12個(gè)月生存率74.7%）、IMbrave150研究［11］（阿替利珠單抗＋貝伐珠單抗：ORR 33.2%，mPFS 6.8個(gè)月，12個(gè)月生存率67.2%）相比，改善了患者的生存獲益，一定程度的說明了TACE聯(lián)合小分子靶向藥物及ICI的優(yōu)勢(shì)。一個(gè)可能的原因是TACE術(shù)后腫瘤細(xì)胞的缺血缺氧狀態(tài)可刺激殘余的腫瘤細(xì)胞表達(dá)VEGF，促進(jìn)腫瘤新生血管形成［5］，而小分子靶向藥物通過選擇性地作用于腫瘤細(xì)胞中VEGF受體的ATP結(jié)合位點(diǎn)，抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖，可以與TACE發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用［23－24］。另一個(gè)可能的原因是TACE術(shù)后腫瘤組織壞死，減少了免疫抑制因子的釋放，減弱腫瘤對(duì)免疫功能的抑制，同時(shí)腫瘤抗原暴露激活機(jī)體抗腫瘤免疫；壞死的腫瘤組織還可通過改變外周免疫細(xì)胞表型來激活全身免疫反應(yīng)，此種全身免疫反應(yīng)可能被ICI進(jìn)一步放大［25］。值得一提的是，本研究達(dá)到客觀緩解的患者中，CR的比例高達(dá)43.8%（7/16），與既往的研究相比，這是一個(gè)極高的比例，這可能是由于在這7例CR的患者中，既往接受過外科手術(shù)的比例較高（4/7，57.1%）、腫瘤的特征較好（個(gè)數(shù)≤3，大小≤10 cm，AFP＜400 ng/mL，且只有2例為BCLC C期）、接受聯(lián)合治療的時(shí)間較長（≥6個(gè)月）以及對(duì)TACE的敏感度較高（≤2次TACE后達(dá)到CR）。

本研究中的19例患者均出現(xiàn)不同程度的TRAE，包括7例（36.8%）3級(jí)SAE，所有患者均未出現(xiàn)危及生命的4～5級(jí)SAE，大部分AE通過對(duì)癥保守治療或調(diào)整藥物劑量可得以好轉(zhuǎn)。與RESCUE研究［9］（總AE發(fā)生率99.5%，≥3級(jí)AE發(fā)生率77.4%）、IMbrave150研究［11］（總AE發(fā)生率98.2%，≥3級(jí)AE發(fā)生率61.1%）相比，本研究的TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼方案并未增加TRAE的發(fā)生率，SAE的發(fā)生率更低，且未出現(xiàn)意料外的AE。表明TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療中晚期HCC具有良好的安全性，不良事件具有可控性。

本研究也存在一定的局限性。首先，本研究為單中心前瞻性研究，樣本量較小，納入病例時(shí)也可能存在一定的選擇偏倚，降低統(tǒng)計(jì)學(xué)信度。其次，本研究隨訪時(shí)間較短，主要終點(diǎn)為ORR，次要終點(diǎn)mOS未達(dá)到，存在一定的臨床參考價(jià)值，但臨床是否獲益仍缺乏直接證據(jù)。最后，本研究為單臂描述性研究，未設(shè)置對(duì)照組，可能影響研究結(jié)果的可信度。因此，需要進(jìn)一步行多中心、前瞻性、大樣本量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證本研究結(jié)果。

總的來說，本研究的初步結(jié)果表明，TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療中晚期HCC療效肯定，不良事件可控，為中晚期HCC患者的一線治療提供了潛在的新治療選擇。

倫理學(xué)聲明：本研究于2019年6月提交蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查并獲得批準(zhǔn)，批號(hào)：2019倫審批135號(hào)；于中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)，編號(hào)：ChiCTR1900027247。所有研究對(duì)象均自愿參加臨床試驗(yàn)并簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：楊逸涵負(fù)責(zé)實(shí)施研究，收集與分析資料，撰寫論文；朱曉黎、李婉慈參與課題設(shè)計(jì)及指導(dǎo)；李婉慈、仲斌演、沈健參與論文修改；朱曉黎負(fù)責(zé)指導(dǎo)寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。