胰腺癌患者納米刀術(shù)后心肌損傷的危險(xiǎn)因素分析

海瓏珠，胡強(qiáng)夫，李曉勇，郭佩壘，楊玲偉

鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院a.麻醉科，b.肝膽外科，鄭州 450052

納米刀腫瘤治療系統(tǒng)（NanoKnife ire System）是一種非熱能的新型腫瘤微創(chuàng)消融技術(shù)，源于不可逆性電穿孔技術(shù)（irreversible electroporation，IRE），是通過釋放高壓高頻電脈沖作用于細(xì)胞膜并形成納米孔，破壞腫瘤細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和死亡［1－3］。其主要針對血管周圍不可切除的實(shí)體腫瘤，與其他方法相比，IRE的主要優(yōu)點(diǎn)是避免了對周圍神經(jīng)、血管和膽管等基本結(jié)構(gòu)的損傷［4－5］。但研究［6－7］表明，其高壓電流可以擾亂正常心電活動，諸如ST－T改變、房早、室早等，對心肌有一過性損傷。本研究分析納米刀術(shù)后患者發(fā)生心肌損傷的危險(xiǎn)因素，進(jìn)而評估患者預(yù)后并制訂針對性的干預(yù)措施。

1 資料與方法

1.1 研究對象 通過查詢電子病歷系統(tǒng)獲得2020年9月—2021年11月納米刀治療的92例胰腺癌患者的圍術(shù)期資料，主要包括：性別、年齡、BMI、ASA分級、吸煙史、酗酒史、合并癥、腫瘤直徑、手術(shù)方式、消融時(shí)間以及消融探針的數(shù)量等指標(biāo)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)臨床查體、病理檢查和影像學(xué)診斷確診為胰腺癌；（2）患者一般情況良好，無明顯心、肺、腎功能異常，可耐受全麻手術(shù)；（3）腫瘤不適宜手術(shù)切除，但可行納米刀消融治療；（4）患者能夠堅(jiān)持定期復(fù)查，依從性好，接受長期隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）可影響血清肌鈣蛋白（Cardiac Troponin，cTn）I的非心源性疾?。毙苑嗡ㄈ?、慢性阻塞性肺疾病、急性上消化道出血）；（2）可影響cTnI的心源性疾?。ㄐ牧λソ摺⑿陌缀托募⊙?、心律失常、Takotsubo心肌病、主動脈夾層以及心臟相關(guān)手術(shù)）；（3）癲癇患者、放置神經(jīng)性刺激器或起搏器的患者以及不能耐受全身麻醉的患者；（4）術(shù)前服用抗心律失常藥物、抗凝劑或出現(xiàn)凝血障礙的患者；（5）臨床和實(shí)驗(yàn)室資料嚴(yán)重缺如患者。

1.2 麻醉方法 患者術(shù)前禁食禁飲8 h，入室麻醉前30 min肌內(nèi)注射阿托品（0.5 mg/mL）0.5 mg以及苯巴比妥（0.1 g/mL）0.1 g，入室后常規(guī)監(jiān)測脈搏血氧飽和度、血壓和心率（heart rate，HR），建立外周靜脈通道，局部麻醉下行橈動脈穿刺并置管，監(jiān)測平均動脈壓。麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射咪達(dá)唑侖0.1～0.2 mg/kg、舒芬太尼0.4～0.6μg/kg、依托咪酯0.1～0.3 mg/kg和維庫溴銨0.1～0.2 mg/kg。氣管插管后選擇容量模式行機(jī)械通氣，VT6～8 mL/kg，RR 12～16次/分，I∶E為1∶2，維持PETCO235～45 mmHg。超聲引導(dǎo)下經(jīng)右頸內(nèi)靜脈穿刺置入中心靜脈導(dǎo)管用于持續(xù)監(jiān)測中心靜脈壓。麻醉維持：術(shù)中持續(xù)靜脈泵注右美托咪啶0.4μg·kg－1·h－1、瑞芬太尼0.1～0.2μg·kg－1·min－1和吸入1%～2%七氟醚，維持腦電雙頻指數(shù)（Bispect Ral Index，BIS）值40～60。術(shù)中間斷給予苯磺酸順式阿曲庫銨保證肌肉松弛，去氧腎上腺素處理低血壓（平均動脈壓≤65 mmHg或者低于基礎(chǔ)血壓的30%以上），山莨菪堿處理心動過緩（HR≤50次/min）。術(shù)畢逐漸減停麻醉，患者漸神清，自主通氣恢復(fù)滿意，拔出氣管導(dǎo)管，入麻醉后監(jiān)護(hù)治療室，常規(guī)監(jiān)測HR、血壓和脈搏血氧飽和度，患者于麻醉后監(jiān)護(hù)治療室觀察30 min，全麻蘇醒評分達(dá)到5～6分，視覺模擬評分達(dá)到1～2分，送返病房。

1.3 手術(shù)方案 所有手術(shù)均由NanoKnife ire System（AngioDynamic，Queensbury，New York）完成。對于開放手術(shù)，在仔細(xì)檢查腹腔并排除額外轉(zhuǎn)移的剖腹探查手術(shù)后，在超聲（術(shù)中超聲）引導(dǎo)下進(jìn)行腫瘤測量并放置針頭（BK Medical、Flex Focus、西門子）。經(jīng)皮手術(shù)由專職于IRE手術(shù)的介入放射科醫(yī)師進(jìn)行。如有必要，計(jì)算機(jī)斷層掃描透視（Somtom定義為64層西門子）引導(dǎo)的穿刺針放置輔助術(shù)中超聲檢查。在開始消融前，要確定針頭的位置和間距。默認(rèn)情況下，對于初始計(jì)劃的90個脈沖，以每個脈沖70μs的脈沖間隔提供的電壓為1500 V/cm。第二個5導(dǎo)聯(lián)的心電通過Accuync設(shè)備連接到IRE機(jī)器上，以實(shí)現(xiàn)脈搏與心率同步。具體手術(shù)方式可見圖1。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 2021年美國心臟協(xié)會發(fā)布了非心臟手術(shù)后心肌損傷（Myocardial injury after non－cardiac surgery，MINS）的診斷和管理科學(xué)聲明，MINS定義為術(shù)后心肌cTn升高，超過分析參考上限的99%，存在或無伴隨癥狀或體征。若cTn在術(shù)后72 h的動態(tài)升高或下降超過（第99百分位參考值上限）可認(rèn)為存在急性心肌損傷；若cTn濃度處于持續(xù)升高狀態(tài)則提示存在慢性心肌損傷［8］。對cTnI正常參考值范圍定義為：cTnI≤0.03 ng/mL，cTnI異常值參考范圍定義為：cTnI＞0.03 ng/mL。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。非正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25～P75）表示，組間比較采用Mann－Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用單因素和多因素Logistic回歸分析篩選有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量，篩選出相關(guān)因素建立預(yù)測胰腺癌患者納米刀術(shù)后發(fā)生心肌損傷風(fēng)險(xiǎn)的列線圖。采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）下面積（AUC）評估模型的區(qū)分能力和臨床效用。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入92例胰腺癌患者，其中心肌損傷組51例（55.4%），非心肌損傷組41例（44.6%）。2組患者高血壓、慢性腎臟疾病、消融時(shí)間、探針數(shù)量比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者臨床資料進(jìn)行比較Table 1 the clinical data of the two groups were compared

2.2 納米刀術(shù)后心肌損傷影響因素分析 選擇12個具有潛在預(yù)測能力的因素，包括性別、年齡、BMI、腫瘤直徑、糖尿病史、高血壓史、慢性腎臟病史、吸煙史、酗酒史、消融時(shí)間、手術(shù)方式及探針數(shù)量。單因素logistic回歸分析顯示，腫瘤直徑、消融時(shí)間、手術(shù)方式、探針數(shù)量、高血壓史及慢性腎臟病史與發(fā)生心肌損傷有關(guān)（P值均＜0.05）（表2）；根據(jù)Lasso回歸篩選變量（圖2）和交叉驗(yàn)證結(jié)果（圖3），篩選出5個具有潛在預(yù)測能力的因素，采用多因素logistic回歸獲得4個變量能增加心肌損傷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，分別是腫瘤直徑（OR＝3．94，95%CI：1．09～14．18，P＝0．036）、消融時(shí)間（OR＝4．15，95%CI：1．30～13．27，P＝0．016）、手術(shù)方式（IRE＋吻合）（OR＝6．92，95%CI：1．92～25．07，P＝0．003）、高血壓史（OR＝4．07，95%CI：1．12～14．77，P＝0．034）。

表2 納米刀術(shù)后發(fā)生心肌損傷的單因素分析結(jié)果Table 2 Univariate analysis of myocardial injury after NanoKnife surgery

圖2 Lasso回歸中回歸系數(shù)隨Log（λ）變化曲線Figure 2 Variation cure of regression coefficient with Log（λ）in Lasso regression

圖3 Lasso回歸的交叉驗(yàn)證Figure 3 Cross－validation of Lasso regression

2.3 預(yù)測胰腺癌患者納米刀術(shù)后發(fā)生心肌損傷風(fēng)險(xiǎn)列線圖的建立與評價(jià) 將上述4個危險(xiǎn)因素建立的模型通過列線圖形式呈現(xiàn)（圖4）。通過列線圖可以對納米刀術(shù)后患者中心肌損傷發(fā)生進(jìn)行概率估算。該預(yù)測模型的AUC為0.859（圖5），亦證明區(qū)分度良好，此預(yù)測模型具有一定的判斷能力。

圖4 胰腺癌患者納米刀術(shù)后發(fā)生心肌損傷列線圖Figure 4 Nomogram of myocardial injury after nanoscale surgery in a patient with pancreatic cancer

圖5 評估胰腺癌患者納米刀術(shù)后發(fā)生心肌損傷的ROC曲線Figure 5 To evaluate the ROC curve of myocardial injury after nanoscale surgery in patients with pancreatic cancer

3 討論

大多數(shù)胰腺癌患者被確診時(shí)都有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，或已發(fā)展成為局部晚期胰腺癌（locally advanced pancreatic cancer，LAPC），LAPC被定義為具有＞180°的動脈參與和/或靜脈受累，使得重建無法實(shí)現(xiàn)。對于那些不能接受手術(shù)切除的患者，5年存活率降至不到5%，對于可以手術(shù)的患者，5年存活率約為20%［9］。IRE是通過安置在腫瘤區(qū)域2～6根電極針，釋放瞬時(shí)高壓直流電脈沖，引起腫瘤細(xì)胞膜磷脂雙分子層產(chǎn)生不可逆的納米級穿孔，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡而凋亡。與其他方法相比，IRE有幾個優(yōu)點(diǎn)，特別是對胰腺腫瘤，首先高壓電脈沖保留了相鄰微細(xì)結(jié)構(gòu)的膠原框架，允許細(xì)胞再生［10］。此外，熱沉效應(yīng)不會阻礙高壓電脈沖的功效。由于這些原因，在過去的十年里，超聲或CT引導(dǎo)下的開放式IRE、經(jīng)皮IRE在治療局部晚期或復(fù)發(fā)的胰腺癌方面取得了一定的進(jìn)展［11］。

一項(xiàng)大型數(shù)據(jù)庫研究［10］已經(jīng)證實(shí)，在傾向得分匹配后，IRE聯(lián)合化療（中位生存期16個月）比單獨(dú)化療（中位生存期8個月）延長生存期。Ruarus等［11］報(bào)道了最大的前瞻性隊(duì)列，用CT引導(dǎo)經(jīng)皮IRE治療40例LAPC和10例復(fù)發(fā)患者，中位生存期和中位治療期分別為17個月和9.6個月。主要并發(fā)癥發(fā)生率在經(jīng)皮IRE研究中差異很大（0～40%），但總體上低于開放手術(shù)（8%～53%）。

然而研究［12］表明，IRE引起的不可逆通透性增加以及放電電流對正常心電活動的干擾均有可能會導(dǎo)致心律失常，對心肌有一過性損傷。為了安全地使用IRE作為晚期腫瘤的消融工具，必須了解與其使用相關(guān)的潛在心律失常風(fēng)險(xiǎn)，了解有可能會引起心肌損傷的危險(xiǎn)因素從而制訂針對性的干預(yù)措施將為臨床治療提供參考依據(jù)。

隨著我國人口老齡化的加劇，心腦血管疾病發(fā)病率也逐年攀升。本研究結(jié)果顯示，心肌損傷組≥65歲者占比高于非心肌損傷組，提示高齡可增加心肌損傷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。這是因?yàn)楦啐g患者身體機(jī)能退化嚴(yán)重，同時(shí)基礎(chǔ)疾病和并發(fā)癥較多，對手術(shù)刺激和心肌損傷的耐受能力較差［13］。因此，術(shù)前應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的病情評估，具備高血壓病理基礎(chǔ)的患者在術(shù)中應(yīng)尤為關(guān)注血容量及血壓的控制，降低心臟負(fù)擔(dān)。

本研究Logistic回歸顯示，具有高血壓病史的患者發(fā)生心肌損傷是非高血壓病史患者的4.07倍，與既往研究［14］所得出的結(jié)果類似，主要原因是此類患者心臟功能儲備較差，手術(shù)以及放電刺激引起交感神經(jīng)興奮，兒茶酚胺釋放增多導(dǎo)致血管痙攣，血管緊張素被協(xié)同大量糖皮質(zhì)激素共同作用引起腎素－血管緊張素－醛固酮（RAAS系統(tǒng)）激活，心肌正性變時(shí)、變力、變傳導(dǎo)，供氧需氧失衡后加重心肌損傷［15］。

已有研究［16］表明，當(dāng)電能在心肌的“脆弱時(shí)期”發(fā)出刺激時(shí)，心電圖上可以看到幾乎整個T波都表示出了心室心肌的易損期，QRS波群的其余部分對所有電刺激都不起作用。這是因?yàn)樵谛呐K周期的一段時(shí)間內(nèi)，足夠強(qiáng)的電刺激可導(dǎo)致膜電導(dǎo)率隨離子通量和細(xì)胞去極化而變化。且納米刀消融區(qū)域內(nèi)熱量的產(chǎn)生主要與脈沖釋放時(shí)間及針尖暴露長度等因素相關(guān)。Garcia等［5］在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，消融時(shí)間過長將產(chǎn)生焦耳熱，在低于正常組織變性的溫度時(shí)即可產(chǎn)生熱損傷。本研究多因素Logistic回歸分析證實(shí)，消融時(shí)間超過1 h是胰腺癌患者納米刀術(shù)后發(fā)生心肌損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同樣的，研究結(jié)果也提示，腫瘤直徑越大所需要的消融時(shí)間越長，較長時(shí)間的消融刺激可以改變細(xì)胞膜電位，導(dǎo)致局部去極化，造成心肌損傷，導(dǎo)致心律失常［17］。

研究［18］表明，在全身麻醉前約10 min開始輸注葡萄糖－胰島素－鉀溶液，可以增加心臟對葡萄糖的攝取，增加心肌糖原儲備。在缺血期間持續(xù)輸注葡萄糖－胰島素－鉀增加了糖酵解三磷酸腺苷的產(chǎn)生，防止細(xì)胞總?cè)姿嵯佘账较陆档脚R界閾值以下，從而減緩不可逆心肌損傷的發(fā)生。此外，如果IRE脈沖傳輸被調(diào)整為在絕對不應(yīng)期（心肌易損期）之前下降，則致心律失常的潛力被最小化［17］，這稱為同步。當(dāng)IRE脈沖（持續(xù)70μs，在脆弱期之前終止）在R波后50 ms傳遞時(shí)，沒有看到持續(xù)性的心律失常。

本研究存在一定局限性。首先，本研究為單中心回顧性研究，樣本量較小，對于自變量的選擇可能存在選擇偏倚、回憶偏倚，后續(xù)將逐步納入更多的病例，擴(kuò)大樣本量；其次，排除了合并慢性心力衰竭、冠狀動脈性心臟病等疾病患者，而此群體為心肌損傷好發(fā)人群，故本研究可能低估了胰腺癌患者納米刀術(shù)后心肌損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，需要進(jìn)一步開展前瞻性研究，擴(kuò)大樣本量，延長隨訪時(shí)間。

綜上所述，既往合并高血壓、術(shù)中消融時(shí)間超過1 h、腫瘤直徑＞4 cm、手術(shù)方式不同均是胰腺癌患者納米刀術(shù)后發(fā)生心肌損傷的危險(xiǎn)因素。若患者存在上述危險(xiǎn)因素時(shí)，應(yīng)立即行心肌酶學(xué)檢查及動態(tài)監(jiān)測心電圖以期降低對心肌的損害。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2021年12月10日經(jīng)由鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院倫理委員會審批，批號：Y2021050。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：海瓏珠負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；郭佩壘、楊玲偉參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；李曉勇提供統(tǒng)計(jì)學(xué)支持；胡強(qiáng)夫擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。