雙誘導(dǎo)分化治療我國(guó)急性早幼粒細(xì)胞白血病的并發(fā)癥護(hù)理進(jìn)展

李神美，韋愛(ài)由

急性早幼粒細(xì)胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)病人占急性髓性白血病(acutemyeloid leukemia,AML)病人的10%～15%。形態(tài)學(xué)上屬于急性白血病分類體系FAB分型中的AML-M3亞型，嚴(yán)重的凝血功能障礙、持續(xù)高熱和早期死亡率高是其典型的臨床表現(xiàn)[1]。中國(guó)急性早幼粒細(xì)胞白血病診療指南(2018年版)推薦使用全反式維甲酸(ATRA)+砷劑的雙誘導(dǎo)治療方案[2]，該方案針對(duì)高危APL病人的治療效果不劣于甚至優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療方案，可有效避免APL病人分化綜合征和中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的發(fā)生[1]，但在其治療過(guò)程中容易出現(xiàn)凝血功能障礙如彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)、感染、分化綜合征(維甲酸綜合征)、化療藥物不良反應(yīng)如化學(xué)性靜脈炎、骨髓抑制等[3]。如果沒(méi)有及時(shí)發(fā)現(xiàn)或者護(hù)理不當(dāng)很可能會(huì)使整個(gè)治療過(guò)程事倍功半。因此，在雙誘導(dǎo)分化治療方案下及時(shí)發(fā)現(xiàn)APL病人常見(jiàn)或少見(jiàn)的并發(fā)癥是護(hù)理工作中十分重要的內(nèi)容。本研究通過(guò)綜述雙誘導(dǎo)分化治療我國(guó)APL病人的常見(jiàn)并發(fā)癥及護(hù)理，旨在為臨床護(hù)理提供參考。

1 雙誘導(dǎo)分化治療

雙誘導(dǎo)分化治療具體是指對(duì)APL病人實(shí)施亞砷酸聯(lián)合維甲酸雙誘導(dǎo)分化治療。該治療方案使APL成為第一個(gè)可被基本治愈的白血病，是傳統(tǒng)中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)結(jié)合治療難治性疾病的典范。雙誘導(dǎo)分化治療方案與單獨(dú)使用ATRA治療相比，臨床效果更好。梁虹等[3-6]先后做過(guò)關(guān)于雙誘導(dǎo)分化治療應(yīng)用于APL病人的臨床效果研究，將APL病人分為研究組與對(duì)照組，其中研究組病人采用雙誘導(dǎo)化療方案，而對(duì)照組病人則單獨(dú)使用ATRA治療。比較兩組病人緩解率、緩解時(shí)間及生存率(OS)3個(gè)指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然ATRA對(duì)于APL疾病本身作用明顯，但病人易復(fù)發(fā)且復(fù)發(fā)再使用ATRA治療無(wú)效。相比之下，采用雙誘導(dǎo)分化治療的病人緩解率高，緩解時(shí)間縮短，不易復(fù)發(fā)，使病人的生存率提高，也減少了護(hù)理工作量。由此可見(jiàn)，雙誘導(dǎo)分化治療對(duì)于APL病人是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。也有研究表明，亞砷酸與維甲酸在治療中具有相互協(xié)同作用，對(duì)耐藥的細(xì)胞無(wú)交叉耐藥性，能促進(jìn)彼此之間的敏感性[7]，但在治療過(guò)程中容易出現(xiàn)多種相關(guān)并發(fā)癥。

2 雙誘導(dǎo)分化治療相關(guān)并發(fā)癥

2.1 分化綜合征(DS)

2.1.1 DS的概念 DS又稱維甲酸綜合征(RAS)，是一種潛在的致命性臨床綜合征，由白細(xì)胞增高引起的發(fā)熱感染、呼吸困難、肺間質(zhì)浸潤(rùn)、胸腔積液、心包積液等是其主要臨床癥狀。在用ATRA或三氧化二砷(ATO)治療APL的前2周內(nèi)，DS發(fā)生率為20%～25%[8]。此種并發(fā)癥具有進(jìn)展快、病情兇險(xiǎn)、臨床表現(xiàn)多樣、缺乏典型癥狀及統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)等特點(diǎn)，為病人早期死亡的主要原因。

2.1.2 DS的發(fā)生機(jī)制及診治 目前沒(méi)有研究明確指出DS發(fā)生機(jī)制，目前提出的發(fā)生機(jī)制主要有炎癥反應(yīng)、細(xì)胞因子和細(xì)胞黏附分子作用、細(xì)胞浸潤(rùn)。比較明確的是DS發(fā)生與過(guò)度炎癥反應(yīng)有關(guān)。ATRA能激活炎癥瀑布機(jī)制，導(dǎo)致病人出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征、上皮損傷致毛細(xì)血管滲漏、微循環(huán)障礙及組織器官浸潤(rùn)。主要與趨化因子、黏附分子、細(xì)胞因子分泌增多密切相關(guān)[9]。

陳竺博士提供了第一個(gè)治療APL的模式，即全反式維甲酸和三氧化二砷(ATRA-As)成功模式，這種治療方式被稱為白血病治療界的國(guó)粹。但在臨床應(yīng)用中逐漸發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用ATRA后，APL病人復(fù)發(fā)率高且復(fù)發(fā)者對(duì)ATRA的敏感性下降甚至無(wú)效。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷進(jìn)步，APL的診療也在不斷發(fā)展進(jìn)步。Cicconi等[10]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方案即ATRA與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合治療，APL病人2年的復(fù)發(fā)率明顯減低(16%降至6%)，降低近1/3，但目前這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)方案因自身療效缺陷而受到爭(zhēng)議。中國(guó)急性早幼粒細(xì)胞白血病診療指南(2018年版)推薦使用ATRA+砷劑的雙誘導(dǎo)治療方案，而DS便是雙誘導(dǎo)治療下的主要不良反應(yīng)之一。

2.1.3 DS的護(hù)理 早在2012年張慧瑩等[11]回顧分析了48例初診APL病人接受治療后的臨床表現(xiàn)及試驗(yàn)資料，發(fā)現(xiàn)高白細(xì)胞血癥發(fā)生率及其與RAS的相關(guān)性，在48例中有77%即37例病人出現(xiàn)了高白細(xì)胞血癥，白細(xì)胞增多最嚴(yán)重的病人白細(xì)胞計(jì)數(shù)達(dá)到70×109/L，而12例RAS病人均發(fā)生在白細(xì)胞增多的病人中，RAS發(fā)生率隨白細(xì)胞增多而明顯增高，兩者呈正相關(guān)。劉瑞婷[12]分析了65例初診APL病人，發(fā)生DS組29例，其中發(fā)熱是DS組最常見(jiàn)的臨床癥狀，其次為呼吸困難；肺部浸潤(rùn)、腎衰竭、心包積液和水腫在重度DS組發(fā)生率高于輕度DS組；此外病人5年內(nèi)的生存率與發(fā)生DS有關(guān)，發(fā)生DS組生存率明顯低于沒(méi)有發(fā)生DS組，說(shuō)明DS縮短了APL病人的生存期。化療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)峰值>20×109/L、體質(zhì)指數(shù)(BMI)≥24 kg/m2是DS發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。因此，對(duì)于有DS高危因素的病人應(yīng)盡早使用激素治療來(lái)減少DS的發(fā)生率。APL病人在接受雙誘導(dǎo)分化治療過(guò)程中，若白細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)升高，可以遵醫(yī)囑正確加用蒽環(huán)類藥物及阿糖胞苷等，這樣可有效降低病人白細(xì)胞計(jì)數(shù)，減少RAS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。護(hù)理人員在護(hù)理這樣的病人時(shí)應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化，建議每1～2 d查1次血常規(guī)。若白細(xì)胞計(jì)數(shù)>20×109/L時(shí)要警惕DS的發(fā)生，正確應(yīng)用羥基脲或小劑量高三尖杉酯堿，并鼓勵(lì)病人多飲水，口服小蘇打堿化尿液[14]?；熐皯?yīng)客觀告知病人及家屬此類病癥的癥狀、治療及預(yù)后，做好病人和家屬的心理護(hù)理，耐心解釋取得理解，使其積極配合治療[15]。

2.2 出血或者DIC

2.2.1 出血或者DIC發(fā)生機(jī)制 DIC是在多種疾病基礎(chǔ)上發(fā)生的一種嚴(yán)重病理狀態(tài)，以微血管體系損傷為病理基礎(chǔ)，凝血和纖溶系統(tǒng)被激活，導(dǎo)致全身微血管形成、凝血因子大量消耗并激發(fā)纖溶亢進(jìn)，從而引起全身性出血、微循環(huán)衰竭的臨床綜合征。在APL病人中并發(fā)DIC的機(jī)制是多樣的，主要有高促凝活性、高纖溶活性、炎性細(xì)胞因子的作用、粒細(xì)胞性蛋白酶的作用[16]。與治療有關(guān)的機(jī)制[17]：①APL病人細(xì)胞內(nèi)含很多嗜苯胺蘭顆粒，在接受化療、砷劑、放療時(shí)，嗜苯胺蘭顆粒釋放入血，激活凝血-纖溶系統(tǒng)；②APL誘導(dǎo)緩解治療，既往多采用聯(lián)合化療，由于化療使細(xì)胞裂解，所含促凝物質(zhì)釋放，導(dǎo)致DIC發(fā)生或加重而早期死亡，目前廣泛采用的是ATRA和ATO誘導(dǎo)治療；③DS病人中的高白細(xì)胞血癥也是并發(fā)DIC的高危因素。目前沒(méi)有證據(jù)說(shuō)明抗纖溶劑、小劑量抗凝劑使病人明顯獲益，且重組活化凝血因子Ⅶ的有效性有待證實(shí)[16]。因此，雙誘導(dǎo)分化治療APL并發(fā)出血或者DIC是否還存在其他機(jī)制，有待進(jìn)行更深入的研究。

2.2.2 出血或者DIC的護(hù)理 魏鑫等[18]研究表明，眾多導(dǎo)致接受雙誘導(dǎo)分化治療病人早期死亡的因素中，出血是主要因素，占30%～60%，因此臨床應(yīng)做好相應(yīng)的護(hù)理。①監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)：治療前應(yīng)查病人血常規(guī)、凝血指標(biāo)、DIC指標(biāo)，治療期間建議每周查2次血常規(guī)和凝血指標(biāo)，對(duì)于合并DIC的病人每天查1次凝血指標(biāo)和DIC指標(biāo)[19]。根據(jù)檢測(cè)結(jié)果積極采取不同的護(hù)理措施，當(dāng)病人血小板低于60×109/L時(shí)應(yīng)絕對(duì)臥床休息[20]，而對(duì)血小板少于20×109/L的病人應(yīng)及時(shí)匯報(bào)醫(yī)生并遵醫(yī)囑做緊急處理。D-二聚體定期檢測(cè)能夠?yàn)锳PL臨床診斷、病情評(píng)估、療效觀察及預(yù)后判斷提供有價(jià)值的參考[21]。②顱內(nèi)出血護(hù)理：監(jiān)測(cè)病人生命體征，警惕伴高血壓及高熱者；避免病人血管內(nèi)壓力增高的誘因，如囑病人保持心情舒適、避免情緒激動(dòng)，注意保暖、避免劇烈咳嗽和保持大便通暢等；顱內(nèi)出血的病人常出現(xiàn)頭痛、視力模糊、呼吸急促、噴射性嘔吐等顱內(nèi)高壓表現(xiàn)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致昏迷、雙側(cè)瞳孔變形不等大、對(duì)光反射遲鈍等。因此，應(yīng)密切觀察并記錄病人的生命體征、瞳孔大小、肢體活動(dòng)、尿量變化。如果APL病人合并顱內(nèi)出血，清除血腫、解除壓迫是挽救生命的關(guān)鍵[22]。③皮膚護(hù)理：靜脈治療時(shí)選擇粗直、彈性好的血管，盡可能減少穿刺次數(shù)；穿刺時(shí)，不可用力拍打及揉擦局部皮膚，壓脈帶結(jié)扎松緊度適宜，時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)；注射或者穿刺部位拔針后需按壓5～10 min，也可根據(jù)情況適當(dāng)延長(zhǎng)按壓時(shí)間；采血或注射后延長(zhǎng)按壓穿刺部位時(shí)間，一般靜脈輸液采用淺靜脈留置針，待凝血功能改善后予留置中心靜脈導(dǎo)管輸注[20]；室內(nèi)溫濕度適宜，濕度可保持在50%～60%，秋冬等干燥的季節(jié)使用液狀石蠟，防止鼻黏膜干燥而出血。如果少量出血時(shí)，可用棉球填塞，仍止不住者可用0.1%腎上腺素棉球填塞并局部冷敷；忌進(jìn)食粗糙刺激性食物，囑病人細(xì)嚼慢咽以免造成消化道黏膜損傷。同時(shí)應(yīng)觀察病人有無(wú)嘔血、黑便、血尿等情況，必要時(shí)做大便隱血試驗(yàn)。

出血主要與凝血因子被消耗、纖溶亢進(jìn)有關(guān)。因此，對(duì)于DIC的早期診斷與識(shí)別尤為重要。①指導(dǎo)病人進(jìn)行自我病情觀察，如觀察晨起洗漱是否有牙齦出血，皮膚有無(wú)瘀血、瘀斑等。詢問(wèn)病人病情，觀察出血部位、范圍及其嚴(yán)重度，常作為病情輕重及治療效果判斷的指標(biāo)。常見(jiàn)的出血有瘀點(diǎn)、紫癜、血腫、黏膜出血等。持續(xù)、多部位的出血或滲血，特別是穿刺點(diǎn)和注射部位的持續(xù)性滲血是發(fā)生DIC的特征。②搶救與配合：為病人迅速建立兩條靜脈通道，最好有一條為深靜脈，以維持水電解質(zhì)平衡及補(bǔ)充血容量；用藥護(hù)理中排除藥物過(guò)敏后，遵醫(yī)囑正確配制和應(yīng)用有關(guān)藥物，尤其是肝素等抗凝血藥物的應(yīng)用。普通肝素的主要不良反應(yīng)是出血，應(yīng)密切關(guān)注病人活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)變化。普通肝素治療時(shí)病人APTT較正常參考值延長(zhǎng)1.5～2.0倍為合適劑量；若過(guò)量而致出血，可及時(shí)用魚精蛋白中和；每1 mg魚精蛋白可中和100 U低分子肝素。此外，應(yīng)同時(shí)加強(qiáng)觀察原發(fā)病情況，為及時(shí)終止DIC的病理過(guò)程做好準(zhǔn)備。

2.3 感染的護(hù)理 APL病人在化療過(guò)程中容易出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，當(dāng)中性粒細(xì)胞絕對(duì)值<0.5×109/L時(shí)，機(jī)體極易誘發(fā)感染[23]。嚴(yán)重感染可引起各系統(tǒng)并發(fā)癥，對(duì)于疾病的康復(fù)及病人生活質(zhì)量影響大，因此控制感染非常關(guān)鍵。①病情觀察：對(duì)病人病情進(jìn)行嚴(yán)密觀察，尤其是生命體征的觀察十分重要，一旦病人發(fā)熱，提示可能有感染存在，應(yīng)積極尋找常見(jiàn)感染灶的癥狀或者體征，如咽痛、咳嗽咳痰、肛周疼痛等。②呼吸道感染的預(yù)防：平時(shí)注意保暖，均衡飲食，外出做好防護(hù)，適當(dāng)進(jìn)行鍛煉；密切監(jiān)測(cè)病人粒細(xì)胞數(shù)量，當(dāng)中性粒細(xì)胞絕對(duì)值<0.5×109/L時(shí)，將病人安置于單間，保持病室整潔，空氣流通，限制探視。③預(yù)防肛周感染：注意局部衛(wèi)生，保持清潔干燥，睡前、便后用1∶5 000高錳酸鉀溶液坐浴，每次15～20 min；保持大便通暢，避免用力屏氣排便，易誘發(fā)肛裂，增加感染機(jī)會(huì)。④治療配合與護(hù)理：必要時(shí)遵醫(yī)囑輸注濃縮粒細(xì)胞懸液，增強(qiáng)病人機(jī)體免疫力；遵醫(yī)囑正確使用抗生素。

2.4 化學(xué)性靜脈炎的護(hù)理 目前大部分化療藥物輸注還使用外周靜脈，如果不注意保護(hù)，發(fā)生化學(xué)性靜脈炎的概率較高，是病人治療過(guò)程中最常見(jiàn)的并發(fā)癥。主要表現(xiàn)為穿刺部位上方的血管及周圍皮膚出現(xiàn)紅腫、靜脈條索狀紅線或硬結(jié)。隨著護(hù)理技術(shù)的不斷發(fā)展，化學(xué)性靜脈炎的防護(hù)方式呈現(xiàn)多樣化。不少學(xué)者研究比較了各種方式的效果，為臨床提供了更客觀真實(shí)的資料。黃霞[24]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，分別用50%硫酸鎂和新鮮蘆薈敷于血管的炎癥處，觀察炎癥血管的修復(fù)情況，比較兩種方式對(duì)化學(xué)性靜脈炎的治療效果。5 d后通過(guò)取活體組織標(biāo)本光鏡下觀察，發(fā)現(xiàn)50%硫酸鎂和新鮮蘆薈對(duì)靜脈炎的治療均有效果，后者的治療效果優(yōu)于50%硫酸鎂。隨著新型醫(yī)療材料的發(fā)展，水膠體敷料出現(xiàn)，因其具有親水性及黏性，可形成密閉創(chuàng)面促進(jìn)微血管的增生等，人們開始研究其是否對(duì)化學(xué)性靜脈炎的炎癥血管修復(fù)有作用。2015年張軍等[25]研究發(fā)現(xiàn)，使用水膠體敷料對(duì)化學(xué)性靜脈炎有預(yù)防作用，且其操作簡(jiǎn)單、無(wú)不良反應(yīng)。李珊[26]將80例化學(xué)性靜脈炎病人隨機(jī)分組，每組40例，比較常規(guī)硫酸鎂濕敷與加入喜遼妥的治療效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組療效明顯，還能縮短治療周期(7 d縮短至4 d)。相對(duì)于50%硫酸鎂，喜遼妥在生活中的應(yīng)用比較廣泛，購(gòu)買方便，病人更容易接受。2017年杜麗娜等[27]嘗試使用加味金黃散配合氦氖激光治療化學(xué)性靜脈炎，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)論是兩者結(jié)合使用還是單獨(dú)使用，其效果均優(yōu)于傳統(tǒng)硫酸鎂濕熱敷方法。尹新博等[28]通過(guò)網(wǎng)狀Meta分析得出，使用水膠體敷料和七葉皂苷鈉凝膠為預(yù)防化學(xué)性靜脈炎的最佳局部措施。雖然從療效上硫酸鎂濕熱敷不一定是最佳選擇，但其具有無(wú)毒副作用、對(duì)皮膚刺激性小、病人易于接受、操作簡(jiǎn)便、成本低、時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)，減輕了病人的痛苦，提高了護(hù)理質(zhì)量[29]。

3 小結(jié)

雙誘導(dǎo)分化治療在臨床上廣泛應(yīng)用于APL病人的治療且療效是被認(rèn)可的，但也不可否認(rèn)，其治療過(guò)程中并發(fā)癥復(fù)雜多樣。關(guān)于DS的護(hù)理，目前主要以監(jiān)測(cè)感染指標(biāo)如白細(xì)胞計(jì)數(shù)，抗感染為主。目前沒(méi)有研究明確指出DS發(fā)生機(jī)制，因此部分病人服用ATRA后2 d至3周會(huì)發(fā)生RAS綜合征，易與原發(fā)病混淆診斷為肺部感染而只加強(qiáng)抗感染，未及時(shí)對(duì)癥治療而延誤治療。白楊等[30]建議臨床藥師對(duì)化療全過(guò)程的用藥情況進(jìn)行監(jiān)護(hù)，為病人提供動(dòng)態(tài)監(jiān)護(hù)以便醫(yī)生根據(jù)監(jiān)護(hù)情況提供個(gè)體化治療，從而減少并發(fā)癥的發(fā)生，目前尚未見(jiàn)相關(guān)深入研究。關(guān)于出血或者DIC的護(hù)理，目前臨床對(duì)于病人皮膚及黏膜出血的觀察與預(yù)防、監(jiān)測(cè)出血及凝血指標(biāo)等已經(jīng)較為成熟，但是應(yīng)警惕病人出現(xiàn)顱內(nèi)出血及做好DIC的搶救與配合。感染可發(fā)生在治療過(guò)程中的任何環(huán)節(jié)，因此對(duì)于感染的預(yù)防護(hù)理要貫穿整個(gè)治療過(guò)程，同時(shí)要對(duì)病人進(jìn)行健康宣教，注意平時(shí)日常生活的防護(hù)。2015年張麗杰[31]發(fā)現(xiàn)在接受靜脈注射的病人中大約有80%的病人會(huì)并發(fā)不同程度的靜脈炎，但目前臨床很少報(bào)道。這可能與臨床對(duì)于化學(xué)性靜脈炎的預(yù)防措施越來(lái)越有效有關(guān)。今后應(yīng)借鑒國(guó)內(nèi)外研究者已有的經(jīng)驗(yàn)，采用標(biāo)準(zhǔn)化護(hù)理，完善雙誘導(dǎo)分化治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的干預(yù)措施，制定科學(xué)、規(guī)范的治療方案，減少病人并發(fā)癥的發(fā)生，提高病人生命質(zhì)量。