趙文心 梁凌毅

異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）可以有效治療多種血液病，近年來(lái)隨著醫(yī)療水平的提高和經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，我國(guó)的移植率逐年上升[1]。allo-HSCT術(shù)后60%～90%的患者會(huì)發(fā)生眼部病變，臨床上主要分為以持續(xù)的干眼為主要表現(xiàn)的慢性眼移植物抗宿主?。╟hronic ocular graft-versus-host disease，coGVHD）和以激素性青光眼、白內(nèi)障、感染性葡萄膜炎、多種眼底病等為代表的非眼移植物抗宿主?。╪on-ocular graftversus-host disease，non-oGVHD）所致的眼部病變。allo-HSCT術(shù)后眼部病變常常對(duì)患者的視功能和眼健康造成損害，嚴(yán)重威脅患者的視覺質(zhì)量[2]。

coGVHD是allo-HSCT術(shù)后最常見的眼部并發(fā)癥，早期臨床表現(xiàn)較為隱匿，且受限于患者全身狀況影響，許多患者難以在疾病初發(fā)期及時(shí)接受規(guī)范診療。由于危險(xiǎn)因素不明，致病機(jī)制不清，目前對(duì)coGVHD的治療尚無(wú)特效藥[3]。既往研究認(rèn)為，coGVHD是由于T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的共同作用所致，但臨床中T細(xì)胞靶向藥物如環(huán)孢素、他克莫司滴眼液對(duì)許多患者療效有限，病情多呈慢性進(jìn)展。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞在全身慢性移植物抗宿主?。╣raftversus-host disease，GVHD）中發(fā)揮了重要作用，而關(guān)于B細(xì)胞在coGVHD中的作用仍需探索。

目前國(guó)際上coGVHD相關(guān)研究質(zhì)量參差不齊，多為小樣本、單臂、回顧性研究，盡管為臨床診療提供了一定借鑒與指導(dǎo)，但該疾病的自然病程、危險(xiǎn)因素及病理機(jī)制尚未完全闡明。本文對(duì)coGVHD的臨床特點(diǎn)和眼表免疫相關(guān)發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 慢性眼移植物抗宿主病的臨床特點(diǎn)

1.1 我國(guó)相關(guān)臨床研究

目前國(guó)內(nèi)coGVHD相關(guān)研究尚處于起步階段，臨床診療規(guī)范尚未形成。coGVHD是慢性GVHD的眼部表現(xiàn)，allo-HSCT術(shù)后30%～60%的患者會(huì)發(fā)生coGVHD[4]。在我國(guó)，目前關(guān)于coGVHD的研究較少，近年來(lái)的一項(xiàng)回顧性研究中，納入對(duì)象均為已確診coGVHD的病例，對(duì)于coGVHD的相關(guān)危險(xiǎn)因素、潛在的致病機(jī)制等未進(jìn)行深入討論，同時(shí)缺乏定期隨訪。根據(jù)該研究，大部分患者初次就診于眼科時(shí)癥狀已較重，且部分已發(fā)生諸如角膜穿孔、角膜潰瘍等嚴(yán)重并發(fā)癥，給治療帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)[5]。

1.2 發(fā)病情況

由于coGVHD的診斷標(biāo)準(zhǔn)及嚴(yán)重度分級(jí)多樣化，且各項(xiàng)研究的地區(qū)和人群特點(diǎn)不同，研究類型及觀察時(shí)間點(diǎn)存在差異，因此很難對(duì)同類型研究進(jìn)行橫向?qū)Ρ确治?。Ogawa等[6]的前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，在44例allo-HSCT受者中，有22例在allo-HSCT術(shù)后至少180 d的隨訪期內(nèi)出現(xiàn)干眼或者先前存在的干眼在術(shù)后惡化，干眼平均發(fā)病時(shí)間為術(shù)后（171±59）d。一項(xiàng)回顧性研究表明，按照美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institute of Health，NIH）診斷標(biāo)準(zhǔn)，接受allo-HSCT的患者術(shù)后3～6個(gè)月coGVHD的發(fā)生率為35.5%[7]。此外，allo-HSCT術(shù)后的眼表?yè)p傷存在時(shí)間累積效應(yīng)，一項(xiàng)最近的隊(duì)列研究顯示，按照NIH診斷標(biāo)準(zhǔn)，在接受allo-HSCT的患者中，術(shù)后6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月coGVHD的發(fā)生率分別為46.1%、51.9% 和54.7%；而按照國(guó)際coGVHD共識(shí)小組（International coGVHD Consensus Group，ICCGVHD）標(biāo)準(zhǔn)，coGVHD發(fā)生率分別為41.3%、47.7%和51.9%[8]。

1.3 危險(xiǎn)因素

受限于移植方案及coGVHD診斷標(biāo)準(zhǔn)、研究類型及研究設(shè)計(jì)的差異，目前研究報(bào)道的一些危險(xiǎn)因素尚存爭(zhēng)議。目前文獻(xiàn)報(bào)道的較為確定的危險(xiǎn)因素包括：受者因素，如非高加索人、慢性粒細(xì)胞白血病、移植前有糖尿病、多次移植、全身GVHD、慢性GVHD器官數(shù)量多、缺乏抗胸腺細(xì)胞球蛋白預(yù)防、使用高劑量潑尼松；供者因素，如愛潑斯坦-巴爾病毒（Epstein-Barr virus，EBV）陽(yáng)性供者、不匹配的供者、外周血來(lái)源干細(xì)胞；結(jié)膜充血、結(jié)膜纖維化。還有一些尚存爭(zhēng)議的危險(xiǎn)因素包括女性供者移植給男性受者、受者年齡大、急性GVHD史等[2,9-10]。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前coGVHD的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不能完全滿足臨床需要，對(duì)于疾病客觀的活動(dòng)程度尚缺乏統(tǒng)一的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。現(xiàn)有coGVHD國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)為NIH推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)與ICCGVHD推薦的診斷和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[11-12]。NIH診斷標(biāo)準(zhǔn)適用于一般非眼科專業(yè)的移植科醫(yī)師評(píng)估coGVHD，即：新發(fā)干眼，雙眼Schirmer試驗(yàn)平均值為≤5 mm / 5 min；或裂隙燈檢查出干眼，Schirmer試驗(yàn)的平均值為6～10 mm / 5 min，并伴有至少1個(gè)其他器官的特殊表現(xiàn)。ICCGVHD推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)更適用于眼科?？萍芭R床研究[13]，其診斷指標(biāo)綜合了眼表疾病指數(shù)問卷、無(wú)表面麻醉的Schirmer試驗(yàn)Ⅰ、結(jié)膜充血、角膜熒光染色，根據(jù)各項(xiàng)指標(biāo)累積評(píng)分并結(jié)合全身GVHD發(fā)病情況進(jìn)行診斷。

目前國(guó)際公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)在臨床實(shí)踐和研究中仍存在以下問題：（1）allo-HSCT術(shù)前眼科檢查不足，影響術(shù)后診斷準(zhǔn)確性。鑒于精確診斷及個(gè)體化治療的需求，區(qū)分“傳統(tǒng)的先存干眼”和“由于活動(dòng)性coGVHD引起的干眼”非常必要，因此國(guó)際多項(xiàng)專家共識(shí)會(huì)議均推薦在allo-HSCT術(shù)前詳細(xì)檢查眼部，建立眼科檔案。（2）coGVHD可累及全眼表組織，現(xiàn)行國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)未考慮眼瞼、瞼板腺、淚道等纖維化的影響。最近的一項(xiàng)研究基于NIH的coGVHD診斷標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估了2012年德國(guó)-奧地利-瑞士關(guān)于coGVHD的共識(shí)會(huì)議中提出的慢性GVHD眼部表現(xiàn)的新分級(jí)系統(tǒng)在臨床中的應(yīng)用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)許多coGVHD患者不僅淚腺受累，還合并大量結(jié)膜、上皮和角膜損害及嚴(yán)重持續(xù)的眼表炎癥[14]。（3）病情分級(jí)方面尚缺乏客觀成熟的分級(jí)方法。NIH分級(jí)以滴眼頻率和視覺功能損害為基礎(chǔ)，更適用于隨訪患者，不包括炎癥活動(dòng)或眼瞼、結(jié)膜、角膜的嚴(yán)重程度，因此無(wú)法精確評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度；ICCGVHD分級(jí)對(duì)于存在眼部病變但尚不滿足確診標(biāo)準(zhǔn)的輕癥患者，不能滿足其早期診斷和治療。

1.5 治 療

由于coGVHD是多因素疾病，累及眼表多個(gè)組織，且缺乏特效治療手段，因此復(fù)雜難治，病程常常遷延不愈。目前的治療原則是針對(duì)眼表各組織的長(zhǎng)期綜合治療，保護(hù)眼表，改善癥狀，積極防治眼部并發(fā)癥。治療策略是多學(xué)科協(xié)作下的綜合治療，以減少眼表炎癥為核心，潤(rùn)滑眼表和保存淚液，預(yù)防和控制淚液蒸發(fā)。治療可分為局部藥物治療、物理治療，必要時(shí)手術(shù)治療。

1.5.1 減少眼表炎癥 局部抗炎治療是coGVHD治療的核心，目前的一線治療藥物是局部免疫抑制劑類滴眼液，如環(huán)孢素滴眼液和他克莫司滴眼液，可有效抑制眼表炎癥，改善眼表和減輕癥狀[15]。局部糖皮質(zhì)激素滴眼液如氟米龍滴眼液也有益于抗炎治療，但禁用于角膜上皮缺損、基質(zhì)變薄或感染患者，且使用過程需監(jiān)測(cè)眼壓并預(yù)防白內(nèi)障等可能的不良反應(yīng)。此外，局部應(yīng)用白細(xì)胞介素1受體拮抗劑或阿那白滯素（anakinra）、曲尼斯特、脫氧核糖核酸酶Ⅰ等藥物在國(guó)外已被證明具有治療coGVHD的潛力[16]。

1.5.2 補(bǔ)充和保存淚液、促進(jìn)眼表修復(fù) coGVHD患者淚液中水液缺乏嚴(yán)重，且眼表多組織受損，因此無(wú)防腐劑的人工淚液是一線藥物，可頻繁和長(zhǎng)期使用。促進(jìn)淚液分泌的滴眼液，如國(guó)內(nèi)的促黏蛋白分泌的P2Y2受體激動(dòng)劑（地夸磷索鈉滴眼液）及國(guó)外的瑞巴派特滴眼液等，對(duì)coGVHD患者治療有益[17-18]。淚小管填塞術(shù)有益于淚液量減少的coGVHD患者保存淚液，然而對(duì)于淚腺嚴(yán)重受損，水液嚴(yán)重缺乏的患者作用有限，且存在自發(fā)性淚點(diǎn)栓塞脫失的問題[19]，對(duì)于此類患者可考慮行淚點(diǎn)燒灼。coGVHD患者全眼表受損，可使用小牛血去蛋白提取物、重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的滴眼液和眼用凝膠促進(jìn)眼表修復(fù)。此外，自體血清滴眼液富含多種眼表必需的生長(zhǎng)因子和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，對(duì)于coGVHD具有良好的促修復(fù)作用[20]。近年來(lái)，結(jié)膜下注射間充質(zhì)干細(xì)胞、外泌體滴眼液也顯示出巨大的治療潛能[21-23]，未來(lái)或可為難治性coGVHD患者帶來(lái)福音。

1.5.3 預(yù)防和控制淚液蒸發(fā) coGVHD患者常常合并嚴(yán)重的瞼板腺功能障礙（meibomian gland dysfunction，MGD），從而導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定和蒸發(fā)性干眼，因此治療時(shí)需針對(duì)MGD進(jìn)行熱敷、按摩及瞼緣清潔。對(duì)于合并嚴(yán)重瞼緣炎的患者，可外用紅霉素軟膏和全身使用四環(huán)素。此外，濕房鏡對(duì)于控制淚液蒸發(fā)具有良好的效果，可減輕患者干眼癥狀。

1.5.4 防治眼部并發(fā)癥 coGVHD患者病情嚴(yán)重時(shí)會(huì)并發(fā)角膜上皮缺損、角膜緣干細(xì)胞功能障礙、角膜溶解穿孔、瞼球粘連、繼發(fā)感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅視力，需積極防治。角膜上皮缺損可采用角膜繃帶鏡保護(hù)上皮，長(zhǎng)期不愈的上皮缺損、角膜溶解、瞼球粘連可采用羊膜移植術(shù)[24]；嚴(yán)重的瞼球粘連患者，可采用來(lái)自同一造血干細(xì)胞供者的同種異體角膜緣干細(xì)胞移植術(shù)挽救患者眼[25-26]；嚴(yán)重影響視力的角膜穿孔、白斑，可行板層角膜移植、穿透性角膜移植術(shù)，但對(duì)于眼表?xiàng)l件差的患者，手術(shù)效果有限。因此，早期篩查轉(zhuǎn)診、早期診斷、積極治療、預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥對(duì)于患者預(yù)后尤為關(guān)鍵，還需血液移植科醫(yī)師和眼科醫(yī)師共同努力。

2 慢性眼移植物抗宿主病的病理機(jī)制研究現(xiàn)狀

coGVHD的病理機(jī)制尚未完全研究清楚。目前認(rèn)為主要致病機(jī)制為由供者來(lái)源的CD4+、CD8+T細(xì)胞識(shí)別宿主抗原而產(chǎn)生的供、受者之間復(fù)雜的免疫反應(yīng)。免疫系統(tǒng)激活和進(jìn)行性纖維化是allo-HSCT術(shù)后慢性GVHD的顯著特征[27]。coGVHD的初始階段是由T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，之后由于免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)引起淚腺及瞼板腺纖維化，從而導(dǎo)致淚液缺乏，眼表?yè)p傷[28]。coGVHD中淚腺的損害主要是T細(xì)胞對(duì)導(dǎo)管上皮的自身免疫反應(yīng)所致[29]。受損的眼表組織學(xué)變化主要包括：上皮下的間質(zhì)纖維化、淚腺CD34+成纖維細(xì)胞數(shù)量顯著增加以及淚腺淋巴細(xì)胞增生[30]。此外，在淚液和眼表也發(fā)現(xiàn)了與T細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子（如白細(xì)胞介素6和干擾素γ）和趨化因子（如趨化因子配體9、10和11）的水平改變[31]。盡管既往研究認(rèn)為T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞共同參與了coGVHD致病過程，然而針對(duì)T細(xì)胞的藥物（如環(huán)孢素、他克莫司和霉酚酸酯）療效仍然有限。

2.1 B細(xì)胞在慢性GVHD致病機(jī)制中的作用

2.1.1 自身抗體作用 盡管全身使用主要抑制T細(xì)胞的藥物有效預(yù)防了急性GVHD，但慢性GVHD的發(fā)生率和嚴(yán)重程度仍然很高，說明慢性GVHD的免疫機(jī)制不同于急性GVHD[32]。B細(xì)胞在慢性GVHD的免疫病理中發(fā)揮了重要作用。錯(cuò)配鼠移植模型研究表明，B細(xì)胞參與了慢性GVHD的發(fā)生[33]。在女性供者移植給男性受者的allo-HSCT術(shù)后3～9個(gè)月，約50%的男性受者中可檢測(cè)到特異性Y染色體編碼蛋白的同種抗體，且與慢性GVHD發(fā)生顯著相關(guān)[34]。抗 Ro52 自身抗體與慢性GVHD的發(fā)生及嚴(yán)重程度相關(guān)[35]。此外在慢性GVHD患者中發(fā)現(xiàn)血小板衍生生長(zhǎng)因子受體的特異性抗體，被認(rèn)為參與了組織纖維化發(fā)展[36]。有研究觀察到用抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗治療可改善一些糖皮質(zhì)激素耐藥慢性GVHD患者的病情，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了B細(xì)胞在該疾病中的免疫病理學(xué)作用[37]。激素抵抗的coGVHD患者全身應(yīng)用B細(xì)胞靶向藥物如利妥昔單抗、西羅莫司具有一定的應(yīng)答率，但由于樣本小、反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)估時(shí)間不同，其有效率及安全性尚需進(jìn)一步驗(yàn)證[3]。

2.1.2 非抗體依賴性機(jī)制 除了抗體生成之外，越來(lái)越多的證據(jù)表明B細(xì)胞可以通過非抗體依賴性機(jī)制（如抗原提呈、細(xì)胞因子和趨化因子的生成以及作為調(diào)節(jié)細(xì)胞的作用）影響免疫過程。

B細(xì) 胞 活 化 因 子（B cell activating factor，BAFF）是人類正常B細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可以促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化與成熟，在體液免疫中發(fā)揮了重要作用。目前已在多種自身免疫性疾病的患者外周血中發(fā)現(xiàn)了高水平的BAFF[38]。正常成熟B細(xì)胞的存活取決于B細(xì)胞受體（B cell receptor，BCR）和BAFF信號(hào)的相對(duì)平衡，體內(nèi)B細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的維持依賴于體內(nèi)可溶性BAFF的濃度。小鼠實(shí)驗(yàn)證明，BAFF的病理產(chǎn)生促進(jìn)了B 細(xì)胞區(qū)隔的改變并增強(qiáng)了BCR反應(yīng)性，從而在慢性GVHD致病中發(fā)揮作用[39]。BAFF在骨髓清除后的B細(xì)胞重建和體內(nèi)平衡中起著關(guān)鍵作用。既往研究發(fā)現(xiàn)，allo-HSCT術(shù)后最初的3個(gè)月內(nèi)，血清BAFF水平顯著升高，3個(gè)月后BAFF水平下降者最終沒有發(fā)生GVHD，而BAFF水平持續(xù)升高者最終發(fā)生了GVHD；6個(gè)月時(shí)，BAFF≥10 ng/mL與最終發(fā)生慢性GVHD呈強(qiáng)相關(guān)[40]，說明高水平的血清BAFF與慢性GVHD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

供者B細(xì)胞耐受性破壞主要是由于allo-HSCT術(shù)后對(duì)異體和自身反應(yīng)性B細(xì)胞的主動(dòng)選擇。移植前的預(yù)處理耗竭了體內(nèi)大量B細(xì)胞，在術(shù)后早期引起反應(yīng)性BAFF水平升高，研究發(fā)現(xiàn)慢性GVHD患者幼稚B細(xì)胞數(shù)量大量減少，BAFF/B細(xì)胞比例升高，多余的BAFF激活自身反應(yīng)性B細(xì)胞，產(chǎn)生大量生發(fā)中心后記憶B細(xì)胞和漿母細(xì)胞樣或漿細(xì)胞樣細(xì)胞，進(jìn)而高表達(dá)B細(xì)胞成熟抗原和跨膜激活劑及鈣調(diào)親環(huán)素配體相互作用分子[41]。在BAFF過量的情況下，活化的自身反應(yīng)性B細(xì)胞可抵抗凋亡，并且BCR的反應(yīng)性隨著B細(xì)胞連接蛋白和脾酪氨酸激酶（spleen tyosine kinase，Syk）磷酸化的增加而增強(qiáng)[42]。目前的研究表明，Syk二代抑制劑entospletinib可顯著緩解allo-HSCT相關(guān)的GVHD[43]。CD27negCD21lowB細(xì)胞是具有潛在的自反應(yīng)能力的過渡性B細(xì)胞亞群，其數(shù)量在高BAFF水平患者中增加并與慢性GVHD嚴(yán)重程度相關(guān)[44]。CD27pos血漿樣B細(xì)胞數(shù)量增加與BAFF水平升高有關(guān)，且被認(rèn)為是抗受者組織反應(yīng)的同種異體和自體反應(yīng)，它們?cè)跒V泡外和濾泡內(nèi)持續(xù)激活和增加，因此被認(rèn)為在慢性GVHD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用[45]。與自體造血干細(xì)胞移植相比，allo-HSCT導(dǎo)致B細(xì)胞數(shù)量減少的時(shí)間更長(zhǎng)，表明allo-HSCT術(shù)后B細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的恢復(fù)可能被次要組織相容性抗原的錯(cuò)配所破壞。因此，在接受allo-HSCT治療后降低BAFF水平可能有助于防止B細(xì)胞的持續(xù)活化和與慢性GVHD相關(guān)的B細(xì)胞耐受性的喪失。此外，除BAFF和BCR異常信號(hào)通路外，還發(fā)現(xiàn)BCR對(duì)同種抗原反應(yīng)性增強(qiáng)的共刺激因子Notch 2信號(hào)通路也在慢性GVHD中發(fā)揮了作用[46]。還有研究證明，GVHD患者的調(diào)節(jié)性B細(xì)胞抑制輔助性T細(xì)胞（helper T cell，Th）1和Th17分化，并通過擴(kuò)展調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能來(lái)預(yù)防炎癥，同時(shí)保持移植物抗白血病活性，表明了調(diào)節(jié)性B細(xì)胞作為新的治療靶點(diǎn)的潛力[47]。目前的研究支持T細(xì)胞和B細(xì)胞在慢性GVHD的高度復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中的作用，但T細(xì)胞和B細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)是如何相互作用仍需深入探索。

2.2 coGVHD的眼表免疫研究現(xiàn)狀

位于眼部黏膜表面的次級(jí)免疫組織的黏膜相關(guān)淋巴組織（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）構(gòu)成了眼相關(guān)淋巴組織（eye-associated lymphoid tissue，EALT），EALT主要包括結(jié)膜相關(guān)淋巴組織（conjunctiva-associated lymphoid tissue，CALT）、淚腺、淚腺相關(guān)淋巴組織共同構(gòu)成，這些結(jié)構(gòu)相互協(xié)作，組成一個(gè)功能單元，在眼表發(fā)揮了重要的免疫保護(hù)和免疫調(diào)節(jié)作用。CALT通過淋巴細(xì)胞的直接作用或分泌抗體來(lái)檢測(cè)抗原和保護(hù)眼表。

特異性分泌免疫依賴于黏膜B細(xì)胞系統(tǒng)和一種被稱為分泌型免疫球蛋白（immunoglobin，Ig）A之間的復(fù)雜合作。誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體的初始刺激被認(rèn)為主要發(fā)生在MALT，對(duì)B細(xì)胞的抗原刺激導(dǎo)致主要合成IgA的細(xì)胞產(chǎn)生，這些細(xì)胞通過穿出淋巴管離開黏膜，穿過相關(guān)淋巴結(jié)匯入胸導(dǎo)管并進(jìn)入循環(huán)。然后，這些細(xì)胞通過歸巢機(jī)制，作為漿細(xì)胞或記憶B細(xì)胞選擇性地返回固有層[48]。

目前已有研究表明，眼表健康依賴于眼表的正常免疫調(diào)節(jié)，正常情況下EALT在對(duì)非致病性抗原的耐受性和對(duì)炎癥所致眼表病原微生物的免疫反應(yīng)之間保持動(dòng)態(tài)平衡。在炎性眼表疾病中，眼表上皮缺損、細(xì)胞活化、炎癥因子的累積以及非致病性和自身抗原的潛在提呈會(huì)導(dǎo)致免疫耐受喪失，具有生理性保護(hù)作用的EALT失調(diào)以及代償因子不足會(huì)導(dǎo)致惡性循環(huán)而引起炎癥及眼表?yè)p害進(jìn)一步加重[49]。

BAFF由多種造血和非造血細(xì)胞產(chǎn)生，炎癥和淋巴細(xì)胞減少癥可促進(jìn)BAFF分泌，炎癥部位的局部BAFF產(chǎn)生也可導(dǎo)致自身免疫。BAFF水平可作為診斷慢性GVHD的生物標(biāo)志物[50]。淚液中的BAFF目前僅在干燥綜合征相關(guān)干眼患者中得到初步研究，在眼上皮細(xì)胞可發(fā)現(xiàn)BAFF的表達(dá)，且在干燥綜合征相關(guān)干眼患者的淚液中已發(fā)現(xiàn)自身抗體[51]。目前在coGVHD的眼局部研究中關(guān)于淚液中BAFF的研究報(bào)道僅有1篇[52]，其比較了無(wú)系統(tǒng)性疾病的干眼患者與確診為coGVHD（依照NIH標(biāo)準(zhǔn)）患者的淚液細(xì)胞因子，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BAFF水平在兩組患者中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但由于該研究未統(tǒng)一干眼的嚴(yán)重程度，且僅為橫斷面研究，樣本量較小，因此存在一定局限性，BAFF在coGVHD中是否具有致病作用還有待在隊(duì)列中進(jìn)行研究。此外，Syk抑制劑entospletinib可改善GVHD小鼠的血液免疫細(xì)胞重建并延長(zhǎng)其生存期，顯著改善小鼠coGVHD，進(jìn)一步提供了異常B細(xì)胞在coGVHD發(fā)生發(fā)展中的作用相關(guān)證據(jù)[43]。

3 小結(jié)與展望

coGVHD是allo-HSCT術(shù)后最主要的眼部并發(fā)癥，其發(fā)生率高，對(duì)眼健康威脅大。隨著越來(lái)越多相關(guān)臨床和基礎(chǔ)研究的開展，眼科醫(yī)師對(duì)于該病的臨床特點(diǎn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)和發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)和理解也進(jìn)一步加深。目前，關(guān)于該病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)已形成以NIH和ICCGVHD標(biāo)準(zhǔn)為主流的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，但仍缺乏特異性診斷方法。現(xiàn)有的治療手段有限，針對(duì)T細(xì)胞的藥物效果不佳，目前越來(lái)越多的證據(jù)表明B細(xì)胞可能在全身慢性GVHD中發(fā)揮了重要作用，因此，針對(duì)B細(xì)胞在coGVHD中的作用機(jī)制或?qū)⒊蔀榻窈蟮难芯糠较?，可能為臨床治療提供新的靶點(diǎn)。