陳玨靜 廖穎琳 梁凌毅

造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）是多種血液系統(tǒng)疾病的有效治療手段，近年來隨著移植技術(shù)和藥物的發(fā)展，國內(nèi)外報(bào)道的HSCT例數(shù)逐年上升。1990年至2019年，歐洲報(bào)道的HSCT例數(shù)從4 234例增加到48 512例[1]。在中國，2019年報(bào)道的HSCT例數(shù)達(dá)12 323例，首次超過10 000例，其中18歲以下患者占總數(shù)的31%[2]。HSCT后約30%的患兒會(huì)出現(xiàn)眼部并發(fā)癥，包括眼移植物抗宿主?。╫cular graft-versus-host disease，oGVHD）、激素性白內(nèi)障、激素性青光眼、眼底病變?nèi)缇藜?xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎等[3]。以上眼部并發(fā)癥常引起眼部不適，影響視覺質(zhì)量和生活質(zhì)量，重者可致盲[4]。

近年來，盡管國內(nèi)外對(duì)于oGVHD的研究已取得較大的進(jìn)展，但大部分研究結(jié)論都是基于對(duì)成人oGVHD的分析而得出，關(guān)于兒童oGVHD的研究較少?；趦和鄄拷馄实奶厥庑裕湎嚓P(guān)oGVHD在臨床上主要存在著以下問題 ：（1）兒童臨床檢查合作程度差，且目前缺乏適用于兒童的oGVHD診斷標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致兒童oGVHD診斷困難；（2）兒童的認(rèn)知及表達(dá)能力有限，較難準(zhǔn)確描述眼部癥狀，而癥狀的判斷在oGVHD的診斷和病情隨訪中有重要作用；（3）兒童oGVHD治療相關(guān)臨床研究較少，目前可供選擇的治療方案有限。綜上，本文主要就兒童oGVHD的發(fā)病機(jī)制、發(fā)生率、危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、診斷和治療等方面進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

移植物抗宿主?。╣raft-versus-host disease，GVHD）為HSCT最常見并發(fā)癥，為供者免疫細(xì)胞攻擊受者組織器官所致，分為急性和慢性兩種，可累及全身多個(gè)組織器官[5-6]。GVHD發(fā)生的病理生物學(xué)標(biāo)志為針對(duì)受者抗原的同種異體供者T細(xì)胞應(yīng)答[7]。目前暫無研究闡明兒童與成人GVHD發(fā)病機(jī)制是否存在差異。oGVHD主要累及眼表，包括淚腺、角結(jié)膜、神經(jīng)、瞼板腺、淚道黏膜等，可分為急性oGVHD（acute oGVHD，aoGVHD）和慢性oGVHD（chronic oGVHD，coGVHD）[8]，其相關(guān)發(fā)病機(jī)制分別描述如下。

1.1 aoGVHD發(fā)病機(jī)制

aoGVHD較為罕見，主要為細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)攻擊淚腺和結(jié)膜所致，主要組織相容性復(fù)合體不匹配，從而引起供者淋巴細(xì)胞對(duì)受者抗原的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致T細(xì)胞活化和炎癥因子釋放，從而觸發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起組織器官受損。aoGVHD反應(yīng)主要包括3個(gè)階段：（1）抗原提呈細(xì)胞活化及促炎因子生成，引起組織直接損傷；（2）移植物T細(xì)胞活化、增殖及分化，炎癥因子釋放（最主要過程）；（3）細(xì)胞炎癥反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，引起靶器官損傷[8]。

1.2 coGVHD發(fā)病機(jī)制

coGVHD主要損傷機(jī)制為慢性炎癥及眼表組織纖維化，其表現(xiàn)與干燥綜合征等自身免疫性疾病相似。目前認(rèn)為coGVHD的病理生理基礎(chǔ)包括患者的預(yù)處理、aoGVHD、年齡相關(guān)的胸腺功能衰退等導(dǎo)致了胸腺功能的異常，使自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆無法被清除，正常免疫調(diào)節(jié)功能喪失。除T細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞免疫外，越來越多研究證實(shí)B細(xì)胞引起的體液免疫在aoGVHD的發(fā)生發(fā)展中也起重要作用[8]。

2 發(fā)生率和危險(xiǎn)因素

目前鮮有兒童aoGVHD發(fā)生率和危險(xiǎn)因素的大樣本研究，主要為病例報(bào)告，其發(fā)生率尚不明確。由于各項(xiàng)研究的研究類型、研究對(duì)象的種族和年齡、診斷標(biāo)準(zhǔn)存在差異，兒童coGVHD相關(guān)研究存在一定局限。最新的兩項(xiàng)研究提示，根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）診斷標(biāo)準(zhǔn)，coGVHD的發(fā)生率為14%[9]、31.6%[10]。coGVHD臨床表現(xiàn)主要為干眼，目前缺乏適用于兒童的coGVHD診斷標(biāo)準(zhǔn)，既往研究多討論兒童HSCT術(shù)后干眼情況。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，49例兒童HSCT受者中7例（14%）出現(xiàn)了新發(fā)干眼，發(fā)病的中位時(shí)間為術(shù)后5個(gè)月[3]。其它回顧性研究顯示，HSCT術(shù)后平均隨訪2、4、7年，患兒干眼的累積發(fā)生率分別為12.5%、31.0%、62.0%[11-12]。干眼的發(fā)生率升高可能與研究納入的患兒年齡較大及隨訪時(shí)間較長相關(guān)。

與成人coGVHD危險(xiǎn)因素研究相比，現(xiàn)有關(guān)于兒童coGVHD發(fā)病危險(xiǎn)因素研究的數(shù)量較少。主要組織相容性復(fù)合體不匹配為aoGVHD的重要危險(xiǎn)因素，但眼部受累較為罕見[13-14]。目前報(bào)道的兒童coGVHD的危險(xiǎn)因素包括受者年齡大、惡性原發(fā)病、外周血來源干細(xì)胞、全身GVHD累及器官數(shù)量多[3,10-11,15-16]。因?yàn)楦黜?xiàng)研究的移植方案、患兒年齡、隨訪時(shí)間、診斷標(biāo)準(zhǔn)等存在差異，且多為回顧性研究，報(bào)道的危險(xiǎn)因素有待進(jìn)一步探討。

3 臨床表現(xiàn)

目前認(rèn)為aoGVHD主要包括以下4個(gè)階段：（1）輕度結(jié)膜充血且不伴有感染表現(xiàn)；（2）結(jié)膜充血伴球結(jié)膜水腫或漿液性滲出；（3）假膜性結(jié)膜炎；（4）假膜性結(jié)膜炎伴角膜上皮缺損?，F(xiàn)有兒童aoGVHD的病例報(bào)告符合上述表現(xiàn)，包括畏光、分泌物等眼部癥狀，表現(xiàn)為眼瞼水腫、出血性假膜性結(jié)膜炎、角膜上皮缺損等[13-14]。

成人coGVHD在臨床上主要表現(xiàn)為干眼，可累及全眼表，伴隨淚膜失衡、淚腺萎縮、瞼緣病變、角結(jié)膜病變、眼表組織纖維化等，重者可發(fā)生角膜潰瘍穿孔、眼表衰竭等[8]。目前關(guān)于兒童coGVHD臨床表現(xiàn)的研究較少，根據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果，其臨床特點(diǎn)也與成人類似，主要表現(xiàn)為干眼[9,17]。coGVHD患兒常見主訴包括眼睛干澀、燒灼感、刺痛感、異物感、畏光、眼紅、分泌物等癥狀，且與眼部體征存在關(guān)聯(lián)。coGVHD患兒淚膜穩(wěn)定性、淚液分泌量同樣存在異常。Bing?l K?z?ltun?等[9]納入了 47 例年齡為 3～18 歲的全身性GVHD患兒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)根據(jù)NIH診斷標(biāo)準(zhǔn)，65.9%的患兒診斷為coGVHD，在完成淚膜破裂時(shí)間（tear film break-up time, TFBUT）和Schirmer試驗(yàn)檢查的31例患兒中，13例伴隨淚膜不穩(wěn)定（TFBUT≤10 s），12例患兒淚液分泌不同程度減少（Schirmer試驗(yàn)≤10 mm/5 min）。有研究報(bào)道，與不符合oGVHD診斷的患兒相比，coGVHD患兒角膜上皮點(diǎn)狀缺損、Schirmer試驗(yàn)異常、結(jié)膜充血更為顯著[10]。根據(jù)NIH嚴(yán)重程度分級(jí)，部分coGVHD患兒可達(dá)到重度coGVHD[10]。

4 診 斷

目前對(duì)兒童aoGVHD病例主要根據(jù)成人標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，尚無針對(duì)兒童的coGVHD診斷金標(biāo)準(zhǔn)。成人coGVHD診斷需評(píng)估眼表癥狀及Schirmer試驗(yàn)、角膜染色、結(jié)膜充血等眼表體征，同時(shí)結(jié)合系統(tǒng)性慢性GVHD活動(dòng)情況進(jìn)行診斷[17]。但根據(jù)以上成人coGVHD診斷方法，對(duì)于兒童coGVHD的診斷存在著以下問題：（1）兒童臨床檢查的合作程度差。一些常規(guī)診斷干眼或coGVHD的方法在兒童人群中的應(yīng)用有一定困難，如Schirmer試驗(yàn)，由于其刺激性、耗時(shí)較長而使兒童較難配合完成。幾乎在所有兒童相關(guān)的研究中，Schirmer試驗(yàn)不作為常規(guī)檢查或結(jié)果缺失較多[3,9,11]，如在 Bing?l K?z?ltun?等[9]的研究中，有34%（16/47）的患兒無法配合TFBUT和Schirmer檢查。（2）除了眼部體征，癥狀在coGVHD的診斷中也十分重要，但兒童較難準(zhǔn)確描述眼部癥狀及其嚴(yán)重程度，難以協(xié)助coGVHD的診斷及病情評(píng)估。（3）盡管眼表參數(shù)與年齡相關(guān)[18]，但目前對(duì)兒童coGVHD的診斷主要參考根據(jù)成人眼表參數(shù)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而缺乏用于兒童的診斷指標(biāo)截?cái)嘀?。?）目前缺乏適用于兒童的coGVHD診斷標(biāo)準(zhǔn)，既往大部分研究多針對(duì)兒童HSCT后干眼進(jìn)行分析，未直接說明coGVHD[3,9-11,15]。但是，HSCT后干眼不能完全等同于coGVHD。近年來隨著兒童電子產(chǎn)品使用增加、營養(yǎng)習(xí)慣改變等，兒童的干眼發(fā)生率呈現(xiàn)上升趨勢[19-20]。而既往大部分研究缺乏移植前眼表參數(shù)評(píng)估，無法區(qū)分是移植前存在干眼還是coGVHD相關(guān)干眼。未來，我們應(yīng)該提倡對(duì)患兒進(jìn)行HSCT前眼部檢查及HSCT后定期隨訪，根據(jù)眼表參數(shù)動(dòng)態(tài)變化制定更為精準(zhǔn)的兒童coGVHD診斷標(biāo)準(zhǔn)。

5 治 療

兒童coGVHD的治療原則與成人類似，包括維持淚膜穩(wěn)態(tài)、減輕眼表炎癥、促進(jìn)眼表上皮修復(fù)等局部治療，必要時(shí)聯(lián)合全身治療[21-22]。在實(shí)際工作中應(yīng)根據(jù)兒童特點(diǎn)對(duì)coGVHD進(jìn)行規(guī)范個(gè)性化治療。

目前常用治療方法如下：（1）藥物治療，如人工淚液等眼表潤滑劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、血清滴眼液等。其中環(huán)孢素已被推薦用于兒童實(shí)體器官移植后排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病的全身治療[23-24]，其滴眼液制劑在兒童應(yīng)用的安全性和有效性已在過敏性結(jié)膜炎兒童患者中得到驗(yàn)證[25-26]，未來可以開展關(guān)于環(huán)孢素治療兒童coGVHD有效性和安全性的研究。（2）物理治療或其他治療，包括瞼緣清潔、瞼板腺按摩、熱敷、淚點(diǎn)栓塞或封閉、軟性角膜接觸鏡、鞏膜鏡等[27-32]。上述治療的療效在兒童中尚不明確，且需要患兒較為良好的配合。（3）手術(shù)治療，如羊膜移植、角膜移植等[33]。（4）全身治療，應(yīng)與血液專科醫(yī)師合作，在治療coGVHD的同時(shí)關(guān)注患兒全身GVHD的診治。需注意的是，當(dāng)患者只有coGVHD而無系統(tǒng)性慢性GVHD時(shí)，鑒于全身用藥的不良反應(yīng)，不推薦使用全身免疫抑制劑。另一方面，減少或停止使用全身免疫抑制劑可能導(dǎo)致coGVHD嚴(yán)重程度增加。如果局部治療不能控制coGVHD病情，則需考慮使用全身免疫抑制劑[8]。

此外，兒童coGVHD的治療需注意以下情況。第一，醫(yī)師應(yīng)該向患兒父母解釋coGVHD是一個(gè)難以治愈的慢性疾病，向父母強(qiáng)調(diào)規(guī)律隨訪的重要性。第二，患兒處于發(fā)育期，未來還有較長的生命周期，因此醫(yī)師在治療coGVHD患兒時(shí)，應(yīng)該考慮治療方案對(duì)患兒長期的收益風(fēng)險(xiǎn)比。比如，需注意長期局部或全身使用糖皮質(zhì)激素引起激素性白內(nèi)障或青光眼等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[34]。

6 小結(jié)與展望

由于兒童配合程度欠佳、診斷手段缺乏和醫(yī)師認(rèn)知不足，兒童coGVHD容易被漏診誤診。未來應(yīng)進(jìn)一步對(duì)兒童oGVHD發(fā)生發(fā)展、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療及預(yù)后進(jìn)行探索。由于兒童人群的特殊性，醫(yī)師與患兒家長應(yīng)建立良好的合作關(guān)系，長期對(duì)患兒病情進(jìn)行密切隨訪，以更好地管理coGVHD患兒眼健康。