嗅覺訓(xùn)練治療嗅覺障礙的研究進(jìn)展

邢棟 魏宏權(quán)

嗅覺是哺乳動物與生俱來的最古老的一種感覺，我們通過利用嗅覺對氣味的感知能力可以在日常生活中調(diào)節(jié)情緒、規(guī)避如煤氣泄漏火災(zāi)等危險，從而減輕災(zāi)害造成的人身損害。嗅覺障礙的患者在生活質(zhì)量下降的同時，往往同時存在嚴(yán)重如抑郁等心理問題[1]。一些神經(jīng)退行性疾病如阿茲海默病、帕金森等已被證實早期表現(xiàn)可為嗅覺功能的改變[2]，同時也有研究指出嗅覺障礙與多種疾病如糖尿病、腎臟疾病等之間存在密切的聯(lián)系[3]，最新的研究表明老年性嗅覺障礙和高死亡率相關(guān)[4]。這些研究都提示了嗅覺功能的重要地位。

1 嗅覺障礙的定義及流行病學(xué)研究

根據(jù)最新的嗅覺障礙診斷和治療專家共識（2017）[6]，嗅覺障礙的定義是指在氣味的感受、傳導(dǎo)及信息分析整合的過程中，嗅覺通路上某一環(huán)節(jié)發(fā)生的器質(zhì)性和（或）功能性的病變，進(jìn)而導(dǎo)致的氣味感知異常。人類的嗅覺通路由主要分布于嗅區(qū)的嗅上皮、位于篩板上方前顱底的嗅球、嗅覺中樞三部分組成，這三部分任一環(huán)節(jié)發(fā)生病變均可造成嗅覺通路信號傳導(dǎo)障礙，從而導(dǎo)致嗅覺障礙的發(fā)生[5]。嗅覺障礙主要分為嗅覺的定量和定性障礙兩種類型，其中前者包括了臨床上更為常見的嗅覺減退、嗅覺喪失和嗅覺過敏，而后者包括嗅覺倒錯和幻嗅。

嗅覺障礙可按致病因素劃分為多種類型，常見的有鼻-鼻竇炎引起的嗅覺障礙、病毒感染后引起的嗅覺障礙、外傷后的嗅覺障礙，也有其他原因?qū)е碌娜缦忍煨孕嵊X障礙、老年性嗅覺障礙、神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)嗅覺障礙等。不同病因?qū)е碌男嵊X障礙在機制上有著較大的區(qū)別，其預(yù)后也不盡相同，這提示了醫(yī)生在臨床工作中面對嗅覺障礙患者時應(yīng)按照不同的病因?qū)Σ∏檫M(jìn)行判斷并給予相應(yīng)的治療手段。

目前嗅覺障礙的患病率為1.4%～40.0%[7-9]，國內(nèi)嗅覺障礙的患病率為2.4%[10]，文獻(xiàn)中報道的各個國家和地區(qū)的嗅覺障礙患病率差別較大，這可能與不同國家和地區(qū)生活條件、醫(yī)療條件、檢測方式等因素有關(guān)。其中年齡與嗅覺障礙的關(guān)系已經(jīng)被確定，國外的一項研究顯示在大于65 歲以上的老年人群中嗅覺障礙有著高達(dá)40%的患病率，同時國內(nèi)也有文獻(xiàn)指出中國大于60 歲以上老年人也有8.49%的患病率，這一數(shù)字還會隨年齡增加而明顯升高[11]。綜合國內(nèi)外多項研究數(shù)據(jù)，目前臨床常見的引起嗅覺障礙的病因分別為病毒感染、鼻-鼻竇炎性疾病和外傷這三種類型[12]。同時伴隨著我國經(jīng)濟水平的提升和人口老齡化的加快，嗅覺障礙患者的數(shù)量將在未來大幅增加。

2 嗅覺訓(xùn)練的理論基礎(chǔ)

嗅覺障礙的治療方案主要包括四點：①有明確原發(fā)病的針對原發(fā)病進(jìn)行病因的治療；②使用糖皮質(zhì)激素[13]、維生素A[14]、銀杏葉等進(jìn)行的藥物治療[15]；③通過手術(shù)對如鼻中隔偏曲及鼻息肉等進(jìn)行治療；④嗅覺訓(xùn)練治療；⑤另有其他治療。嗅覺訓(xùn)練指的是通過進(jìn)行反復(fù)的嗅吸各種嗅劑以達(dá)到提升嗅覺能力的一種治療方法，是目前1A 級證據(jù)支持的一種治療手段[16]，自2009 年德國Hummel 等[17]首次指出嗅覺障礙患者可以通過進(jìn)行嗅覺訓(xùn)練以提升嗅覺功能開始，大量研究均可證實嗅覺訓(xùn)練可以對由病毒感染、外傷和神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的嗅覺障礙起到治療效果。

哺乳動物的嗅覺系統(tǒng)具有可再生的能力，研究表明嗅上皮、嗅球都有著強大的再生能力，即使是在嗅覺的高級中樞，這種能力仍然存在[18]。一定濃度氣味的刺激對嗅覺系統(tǒng)的生長發(fā)育成熟和正常嗅覺功能的維持起著重要的作用，而適當(dāng)提升氣味刺激的強度更能進(jìn)一步提升嗅覺的敏感性和提高識別能力，尤其對于已經(jīng)受損的嗅覺神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)與再生起到了不可替代的作用[19]。早在1995 年的一項動物研究表明，接受了高強度嗅覺刺激的大鼠嗅上皮對氣味刺激的電反應(yīng)對比未受刺激的明顯增強，并引起嗅黏膜活性的增強和嗅上皮的空間分布模式的改變[20]。嗅覺訓(xùn)練除了可對嗅覺系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能產(chǎn)生影響外，另一項動物實驗還顯示嗅覺訓(xùn)練具有延緩和阻止大鼠海馬及腦皮質(zhì)的tau 蛋白磷酸化的作用，提示了其可能對延緩阿爾茲海默病的進(jìn)程起到一定的作用并可能應(yīng)用到其治療過程中[21]。

在使用嗅覺訓(xùn)練治療嗅覺障礙前，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)嗅覺訓(xùn)練可以提升正常人的嗅覺功能，但關(guān)于嗅覺訓(xùn)練對嗅覺功能作用的具體機制仍不明確[22]。最新的研究表明多次重復(fù)的嗅覺刺激可以增加受試者嗅上皮的電位反應(yīng)，這提示了嗅覺訓(xùn)練可能是通過增加嗅覺神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)量來進(jìn)一步提升嗅覺功能，這也與早期的動物實驗結(jié)果一致。嗅覺訓(xùn)練除了可以增加嗅覺神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)量外，其也被證實可明顯增加嗅球的體積[23]，并進(jìn)一步改善嗅覺中樞的相關(guān)功能[24]，這反應(yīng)了嗅覺訓(xùn)練對嗅覺通路的三個部分都可以起到重要的作用。同時嗅覺功能與人類的記憶和情感也有相當(dāng)緊密的聯(lián)系，一種氣味的正確識別需要特定記憶功能，某些特定的氣味還會對情感產(chǎn)生深刻的影響，因此嗅覺訓(xùn)練在提升嗅覺的同時還會對記憶等大腦的高級功能產(chǎn)生提升。一項針對老年人的影像學(xué)研究中表明，老年性嗅覺功能減退主要是嗅覺皮層的改變導(dǎo)致的，而與下級的嗅上皮、嗅球的關(guān)系并不密切，而嗅覺皮層區(qū)域與記憶情感等相關(guān)區(qū)域緊密聯(lián)系，提升了嗅覺訓(xùn)練不僅可以提升嗅覺還可針對老年人的記憶能力等進(jìn)行改善[25]。

3 嗅覺訓(xùn)練治療嗅覺障礙的臨床應(yīng)用

嗅覺訓(xùn)練的效果很大程度上取決于用于訓(xùn)練的氣味即嗅劑的選擇。早期應(yīng)用于嗅覺訓(xùn)練的氣味在6 種基礎(chǔ)氣味（花香味、臭腐味、果香味、芳香劑味、焦糊味、樹脂味）中選擇的相對愉悅的4 種，其中最主要的、被人選擇的包括代表花香味的苯乙醇、果香味的香茅醛、芳香劑味的丁香酚、樹脂味的桉葉醇[17]。進(jìn)一步的研究主要為對應(yīng)用在嗅覺訓(xùn)練的氣味種類進(jìn)行的改良，如把4 種基礎(chǔ)氣味增至12種[26]、在訓(xùn)練中應(yīng)用復(fù)合性氣味等[27]。我們必須注意到，由于感知到愉悅氣味具有可以改善患者生活質(zhì)量的作用，因此目前應(yīng)用于嗅覺訓(xùn)練的氣味主要選擇了各種常見的愉悅性氣味，而同時各種非愉悅氣味在生活中也存在重要的意義，即在生活中預(yù)警危險、規(guī)避或減輕各種如煤氣泄漏、食物變質(zhì)等傷害。目前已有研究證實，非愉悅氣味相比愉悅氣味可以對人的呼吸模式產(chǎn)生更顯著的影響，同時更容易被記憶與識別[28]，但也必須注意到的是非愉悅氣味也可會對部分正常人的工作記憶能力產(chǎn)生一定的干擾[29]。目前為止非愉悅氣味尚未正式廣泛應(yīng)用于臨床，其可行性及有效性仍需進(jìn)一步的研究，如何尋找一種可以不影響或僅能產(chǎn)生輕微影響正常的工作、記憶、情感能力的非愉悅氣味以應(yīng)用于臨床的嗅覺訓(xùn)練顯得至關(guān)重要。

目前嗅覺訓(xùn)練主要應(yīng)用于上呼吸道感染后和外傷后嗅覺障礙兩種。有研究顯示，應(yīng)用于上呼吸道感染后嗅覺障礙患者，嗅覺訓(xùn)練的有效率分別為治療后1 個月1.67%、3 個月26.67%和6 個月41.67%[30]。而一項嗅覺訓(xùn)練應(yīng)用于外傷原因?qū)е滦嵊X障礙患者的研究報道，在6 個月的訓(xùn)練后，嗅覺訓(xùn)練的有效率可以達(dá)到23.8%[31]。Patel[16]的一項系統(tǒng)回顧顯示，嗅覺訓(xùn)練對多種嗅覺障礙均可以起到治療效果，其總體有效率約為30%～50%。目前，尚無關(guān)于嗅覺訓(xùn)練是否對鼻炎鼻竇炎引起的嗅覺障礙有效的研究。需要注意的是由于嗅覺系統(tǒng)存在再生周期長的特點，在臨床應(yīng)用嗅覺訓(xùn)練時應(yīng)注意保證治療時間足夠長。一項研究對比了不同治療時間對病毒感染后嗅覺障礙患者的治療效果的分析，結(jié)果顯示持續(xù)訓(xùn)練32 周患者的嗅覺恢復(fù)效果顯著優(yōu)于治療了16 周的患者，而針對嗅劑濃度的研究發(fā)現(xiàn)，使用高濃度的嗅劑治療病毒感染后嗅覺障礙的患者，其有效率明顯高于使用低濃度嗅劑的患者[32]。這些均提示了嗅覺訓(xùn)練的效果會受到多方面因素的影響，在臨床應(yīng)用中因綜合考慮患者的各方面因素，為期制定相應(yīng)的嗅覺訓(xùn)練方案。

通過對嗅覺訓(xùn)練的研究進(jìn)行比較我們不難發(fā)現(xiàn)，在臨床上大部分僅針對上呼吸道病毒感染及外傷后嗅覺障礙兩種類型的嗅覺障礙進(jìn)行治療，而更常見的鼻-鼻竇炎相關(guān)嗅覺障礙目前仍缺少研究數(shù)據(jù)。嗅覺訓(xùn)練作為治療嗅覺障礙的一種全新的方法，其機制仍不明確有待進(jìn)一步探究，同時也不清楚嗅覺訓(xùn)練的最佳氣味組合及療程，這些均有待更深入的研究，以期提出統(tǒng)一的更規(guī)范的治療方案在臨床應(yīng)用。盡管嗅覺訓(xùn)練應(yīng)用臨床治療嗅覺障礙的時間尚短，但與其方法相同的芳香療法治療如抑郁焦慮等疾病已經(jīng)有相當(dāng)長的時間。因此，進(jìn)一步發(fā)掘嗅覺訓(xùn)練對除嗅覺障礙外其他的作用也有著重要的意義。