近3年針刺治療抑郁癥臨床試驗結(jié)局指標(biāo)報告情況調(diào)查

程 諾 王瑞婷 崔靈珺 曹卉娟

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué),北京,100029；2 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院,北京,100029；3 北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院,北京,100029)

臨床研究在評估干預(yù)措施的有效性時會采用相應(yīng)的結(jié)局指標(biāo)評估終點變量。結(jié)局指標(biāo)包括連續(xù)型變量和分類變量，分類變量一般需要報告事件發(fā)生的例數(shù)和觀察的總例數(shù)，一旦發(fā)生數(shù)據(jù)的缺失則應(yīng)采取有效的處理方法以避免對結(jié)果分析的影響[1]。對于連續(xù)性結(jié)局指標(biāo)來說，研究者對平均偏差(Mean Deviation，MD)、標(biāo)準(zhǔn)差(Standard Deviation,SD)、95%置信區(qū)間(Confidence Interval,CI),以及P值報告的完整性，都會影響到對數(shù)據(jù)的解讀，而正確地解讀結(jié)果數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)意義及臨床意義，直接關(guān)系到到研究的結(jié)論及其結(jié)果的推廣應(yīng)用[2]。

MD是表示樣本均數(shù)之間差異程度的數(shù)值。在假設(shè)檢驗里它是2個總體中抽樣得到的樣本平均水平的差別，它的95%CI——即按95%概率或可信度的一個區(qū)間來估計2個總體均數(shù)差異所在的范圍，是否包含0就是我們推斷2個總體均數(shù)是否相等的一個依據(jù)。SD反映組內(nèi)個體間的離散程度，標(biāo)準(zhǔn)差越大則代表數(shù)據(jù)的離散程度越大。樣本均數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差即標(biāo)準(zhǔn)誤(Standard Error，SE)，是用來計算95%CI的指標(biāo)。P值是反映某一事件發(fā)生可能性大小的概率值。統(tǒng)計學(xué)根據(jù)顯著性檢驗方法所得到的P值，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義[3]。

一般來說臨床研究的意義大抵可以分為2個水平，臨床意義水平和統(tǒng)計學(xué)意義水平。統(tǒng)計學(xué)顯著性主要關(guān)注的是所檢驗的差值是否達(dá)到了預(yù)先設(shè)定的檢驗水準(zhǔn)，而臨床意義顯著性主要關(guān)注的是這個差異是否有臨床價值。真正有臨床意義的研究，不僅需要證明統(tǒng)計學(xué)角度有意義，更應(yīng)該明確臨床角度的獲益程度。臨床研究結(jié)果用于指導(dǎo)實踐，不能僅僅依靠P值是否小于0.05來下結(jié)論，而是需要綜合考慮試驗設(shè)計、數(shù)據(jù)質(zhì)量、實際臨床獲益、外部證據(jù)等因素來判斷[4]。

既往的文獻中有指標(biāo)報告不完整的情況，如只報告MD和P值不報告SD或95%CI，這種情況下讀者無法通過數(shù)據(jù)進一步判斷其臨床意義。也有研究者誤認(rèn)為結(jié)局指標(biāo)有統(tǒng)計學(xué)意義就有臨床意義，如某項研究中報道，采用某干預(yù)措施治療抑郁患者治療4周后，觀察組的抑郁量表評分為(13.04±5.03)分，對照組的評分為(15.26±5.07)分，因統(tǒng)計學(xué)檢驗得到P<0.05，作者得出觀察組優(yōu)于對照組的結(jié)論[5]。然而，實際上2組評分差異較小(MD=2.22分)、且95%CI下限值很接近0(0.01～4.43)，很難由此認(rèn)為抑郁程度的減輕有臨床意義。臨床研究的結(jié)果在解讀時應(yīng)該綜合考慮統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義，從而得出可靠的結(jié)論。

為了解近3年發(fā)表的隨機對照試驗中連續(xù)變量結(jié)局指標(biāo)報告情況現(xiàn)狀，尤其是研究者對研究結(jié)果解釋中臨床意義的重視程度，我們選擇“針刺治療抑郁癥”這一發(fā)表數(shù)量較多的研究主題，對研究中漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)這一使用最多的評價抑郁程度的連續(xù)變量結(jié)局指標(biāo)的報告情況進行描述性分析，對未來的文獻報道提出建議。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 檢索文獻來源于國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(Chinese Citation Database，CCD)、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(China Science Periodical Database，CSPD)、臨床試驗注冊系統(tǒng)中國臨床試驗注冊中心(Chinese Clinical Trial Registry,ChiCTR)、PUBMED、Cochrane、EMBASE、Web of Science、PROQUEST共9個數(shù)據(jù)庫。檢索時限為2020年10月至2022年10月。檢索標(biāo)題或摘要內(nèi)包含“針灸”/“針刺”和“抑郁”，同時全文中包含“隨機”的文獻。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入以針刺或針刺合并其他療法為干預(yù)措施治療原發(fā)或繼發(fā)抑郁癥的隨機對照試驗。針刺操作方法及穴位不限，包括電針、耳針等；對照措施不限。結(jié)局指標(biāo)必須包含HAMD量表。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 無法獲取有效分析數(shù)據(jù)的文獻、抄襲或剽竊的文獻。

1.4 數(shù)據(jù)庫的建立與資料提取

1.4.1 數(shù)據(jù)庫的建立 篩選文獻并進行資料提取，提取的信息包括:1)一般信息，包括文件編號、標(biāo)題、第一作者、研究年份等；2)結(jié)果報道，包括HAMD量表類型、HAMD的總分、HAMD值所代表的意義及具體的評價方法及其在文章中常見的報道位置，MD、95%CI、P值及統(tǒng)計學(xué)意義、臨床意義等。

1.4.2 資料提取 2位研究者(程諾，王瑞婷)獨立篩選文獻并進行資料提取，以確定可能符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗。任何分歧都通過與第三方(曹卉娟)的討論解決。使用預(yù)先設(shè)計的資料提取表從包含的試驗中提取數(shù)據(jù)。

1.5 數(shù)據(jù)分析 描述分析納入文獻中HAMD量表的類型(包括HAMD-17量表和HAMD-24量表)、HAMD的總分(即HAMD量表的滿分)、HAMD值所代表的意義(即評分高低與抑郁程度的關(guān)系)及研究者對HAMD具體的評價方法(包括評分時間、具體操作的人員及評價方式等)，統(tǒng)計納入文獻對MD值、SD值、95%CI、P值的報道情況，研究者是否報道和解讀了結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義，并判斷其報道的完整性和準(zhǔn)確性。數(shù)據(jù)的收集形式是頻數(shù)資料，按文獻語種、發(fā)表與否分亞組，采用卡方檢驗比較組間HAMD量表使用情況的差異，當(dāng)任意一個最小理論頻數(shù)(T)1≤T<5時用連續(xù)校正卡方檢驗，當(dāng)2個及以上最小理論頻數(shù)1≤T<5或存在任意T<1時用Fisher精確概率檢驗，顯著性水準(zhǔn)為0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初步共檢索到1 087項臨床試驗，其中996項試驗不符合納入標(biāo)準(zhǔn)。最終納入91項隨機對照試驗[6-96]，其中6篇為英文發(fā)表(6.59%)，27篇為學(xué)位論文(29.67%)。

2.2 納入文獻HAMD評分的報告情況 納入的文獻中，共有67(73.6%)項研究報道了HAMD的種類，采用HAMD-17量表的30項、采用HAMD-24量表的37項。其中56項在方法中報道，11項在附表中報道。英文論文中，4(66.7%)篇報道了HAMD的種類。學(xué)位論文中，26(96.3%)篇報道了HAMD的種類。亞組分析結(jié)果顯示，學(xué)位論文此項報告的完整性優(yōu)于期刊論文。僅18(19.8%)項報道了HAMD的總分，即HAMD量表的滿分。其中6項在方法中報道，12項在附表中報道。英文論文中，1(16.7%)篇報道了HAMD的總分。學(xué)位論文中，12(44.4%)篇報道了HAMD的總分。亞組分析結(jié)果顯示，學(xué)位論文此項的報告率高于期刊論文。39(42.9%)篇文獻直接報道了HAMD值所代表的意義，即評分高低與抑郁程度的關(guān)系。46(50.5%)篇通過以HAMD減分率評定痊愈有效等標(biāo)準(zhǔn)間接報道HAMD值所代表的意義，73篇報道于方法部分，9篇報道于附表部分，3篇報道于結(jié)果部分。英文論文中，5(83.3%)篇直接報道了HAMD值所代表的意義。學(xué)位論文中，13(48.1%)篇直接報道了HAMD值所代表的意義，14(51.9%)篇間接報道HAMD值所代表的意義。亞組分析結(jié)果顯示，英文文獻與中文文獻、學(xué)位論文與期刊論文的結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義。31(34.1%)篇報道了HAMD的具體評價方法，24篇報道于方法部分，7篇報道于附表部分。英文論文中，4(66.7%)篇報道了HAMD的具體評價方法。學(xué)位論文中，19(70.4%)篇報道了HAMD的具體評價方法。具體的評價方法包括評分時間、具體操作的人員及評價方式等。亞組分析結(jié)果顯示，學(xué)位論文此項的報告率高于期刊論文。見表1。

2.3 結(jié)局指標(biāo)統(tǒng)計分析結(jié)果的報道情況 納入的文獻中，90(98.9%)篇報道了MD值，89(97.8%)篇報道了SD值，全部的文獻均報道了P值，3(3.3%)篇報道了95%CI，均在試驗的結(jié)果部分報道。其中有89篇同時報告了MD、SD和P值。有1篇報道了P值及MD值，未報道SD值。有1篇只報道了P值，未報道MD值及SD值。見圖1。

圖1 納入文獻結(jié)局指標(biāo)報告情況圓圖

6篇英文論文中，全部報道了MD值及P值，5(83.3%)篇報道了SD值，2(33.3%)篇報道了95%CI。27篇學(xué)位論文全部報道了MD值、SD值及P值,1(3.7%)篇報道了95%CI。在MD及SD值的報告上，英文文獻與中文文獻、學(xué)位論文與期刊論文的結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而英文文獻對95%CI的報告率高于中文文獻。見表1。

表1 納入文獻對HAMD評分各項報道情況及亞組分析結(jié)果[篇(%)]

69(75.8%)篇文獻報道了統(tǒng)計學(xué)意義，其中68篇報道在結(jié)果部分，1篇報道在討論部分。英文論文全部報道了統(tǒng)計學(xué)意義。學(xué)位論文中，25(92.6%)篇報道了統(tǒng)計學(xué)意義。上述研究的統(tǒng)計學(xué)意義通常由P值是否小于0.05或0.01得出，并無95%CI的報道及檢驗水準(zhǔn)的預(yù)先設(shè)定，可以認(rèn)為對統(tǒng)計學(xué)意義的報道不夠準(zhǔn)確。見圖2。

圖2 納入文獻統(tǒng)計學(xué)意義報告情況圓圖

2.4 連續(xù)變量臨床意義的報道情況 在抑郁癥試驗中，我們尚未找到統(tǒng)一的對HAMD評分變化的臨床有效值的定義，但不少文章將臨床緩解定義為HAMD從基線到終點的總分降低50%[98]。納入的文獻中，91(100%)篇報道了臨床意義。然而，納入研究對臨床意義的判定多是由統(tǒng)計學(xué)意義得出，未根據(jù)實際臨床效益制定標(biāo)準(zhǔn)，我們認(rèn)為納入研究對臨床意義的解讀均不準(zhǔn)確。

3 討論

在這項研究中，我們發(fā)現(xiàn)針刺治療抑郁癥隨機對照試驗的HAMD評分報告不完整。雖然超過95%的文獻報道了MD值、SD值及P值，統(tǒng)計學(xué)意義在75%以上，所有的文獻均報道了臨床意義，但所有研究者對臨床意義解讀僅基于研究數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)意義，并未結(jié)合臨床實際有效值來判定。

超過90%的文獻直接或間接地報道了HAMD值所代表的意義，報道HAMD量表類型的文獻超過七成，但僅19.8%文獻報道HAMD的總分，34.1%的文獻報道了HAMD具體的評價方法，3.3%文獻報道95%CI。

學(xué)位論文各項報道的百分比均高于普通文獻，在報道HAMD量表類型、HAMD量表總分及具體評價方法方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與大多數(shù)學(xué)位論文在文末附上了所用的HAMD量表有很大關(guān)系。這提示學(xué)位論文報道更完整，即便如此，在絕大多數(shù)學(xué)位論文中也未報告95%CI，對數(shù)據(jù)臨床意義的解讀仍然不夠嚴(yán)謹(jǐn)。英文文獻對于HAMD量表類型、具體評價方法、95%CI及統(tǒng)計學(xué)意義的百分比均高于中文文獻，在報道95%CI方面尤為明顯(P<0.05)。所有納入文獻中僅1篇學(xué)位論文和2篇英文文獻報道95%CI，這提示英文文獻對于針刺治療抑郁癥隨機對照試驗的HAMD評分報告普遍更為全面，得出的結(jié)論也更可靠。

CONSORT[99]和STRICTA[100]中認(rèn)為規(guī)范的報告應(yīng)當(dāng)包含治療措施的細(xì)節(jié)，結(jié)局指標(biāo)的名稱、測量方法、時段，對結(jié)局的原始數(shù)據(jù)和分析結(jié)果，以及結(jié)果對實際應(yīng)用的價值等內(nèi)容。

關(guān)于針刺治療抑郁癥隨機對照試驗的HAMD報道，我們建議參考一些已發(fā)表的英文文獻[6]，對HAMD量表類型、HAMD的總分、HAMD值所代表的意義、HAMD具體的評價方法、MD值、SD值、95%CI、P值均進行報道，以及預(yù)先設(shè)定統(tǒng)計學(xué)意義水平和從臨床角度判斷受益程度，以報道統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義。從而提高結(jié)局指標(biāo)報道的質(zhì)量，并使得出的結(jié)論更具臨床價值和可靠性。

綜上所述，針刺治療抑郁癥隨機對照試驗的HAMD評分報道不夠完整。試驗的作者應(yīng)確保在試驗報告中足夠詳細(xì)地描述度量及其評分細(xì)節(jié)，以利于結(jié)果的解釋。在報道結(jié)果的臨床意義時，應(yīng)考慮臨床情況，以使臨床醫(yī)生獲得可靠信息。