楊 爽，韓素慧

（中日友好醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100029）

患者女性，33 歲，主因“孕35+3周，多尿煩渴1 個(gè)月，加重2 周”于2020年11月18日入我院病房。孕2 產(chǎn)1，2016年陰道分娩一活女?huà)?，體重2600g，否認(rèn)孕期多尿煩渴。月經(jīng)規(guī)律，7/35d，末次月經(jīng)2020年3月15日，定期我院產(chǎn)檢，唐氏篩查低風(fēng)險(xiǎn)，排畸超聲示胎兒左心室強(qiáng)回聲，胎兒超聲心動(dòng)未見(jiàn)異常，75g糖耐量試驗(yàn)（OGTT）未見(jiàn)異常。孕30周無(wú)誘因出現(xiàn)尿量增多，后出現(xiàn)煩渴多飲，每日飲水量約5L，否認(rèn)體重下降、頭痛及視物障礙，否認(rèn)皮膚瘙癢、黃染、納差及惡心嘔吐。產(chǎn)檢監(jiān)測(cè)血壓正常，尿比重由1.010 降至1.001（正常參考值：1.002～1.030），尿蛋白、尿糖及管型均陰性。近2 周多尿煩渴加重，夜間休息差，精神焦慮，體重?zé)o增長(zhǎng)。門(mén)診篩查血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、凝血未見(jiàn)異常，超聲示宮內(nèi)單活胎，羊水量正常。既往體健，否認(rèn)腦部外傷或手術(shù)史，否認(rèn)服用鋰劑等特殊藥物，否認(rèn)近親屬多尿及遺傳性腎臟疾病史。入院診斷：宮內(nèi)孕35+3周，多尿煩渴待查。

入院后胎心監(jiān)護(hù)反應(yīng)型，超聲符合孕周，羊水量正常。24h 出/入量：9700/9270ml，診斷尿崩癥。本院條件限制未行血尿滲透壓檢查。因孕期母兒風(fēng)險(xiǎn)未行禁水加壓試驗(yàn)。監(jiān)測(cè)血壓血糖正常。囑主動(dòng)限水，多尿無(wú)緩解，請(qǐng)精神心理科會(huì)診，排除精神性煩渴。復(fù)查腎功，血肌酐（Scr）35μmol/L，血清鈉138mmol/L。篩查垂體核磁平掃未見(jiàn)異常。腺垂體功能如促腎上腺皮質(zhì)激素、甲狀腺激素及性激素均在正常范圍。

內(nèi)分泌科會(huì)診考慮妊娠期短暫性尿崩癥可能，于37+4周開(kāi)始予口服彌凝（dDAVP）0.05mg Qd，后控制不佳（監(jiān)測(cè)尿比重1.001，尿量無(wú)變化，電解質(zhì)正常），加量至0.05mg Bid，監(jiān)測(cè)24h 尿量降至2500ml。監(jiān)測(cè)胎動(dòng)胎心及產(chǎn)科超聲正常，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（GPT）14IU/L，血肌酐（Scr）42.1μmol/L，血清鈉137～138mmol/L。2020年12月11日剖宮產(chǎn)娩一男活嬰（體重2910g，評(píng)分好），宮縮好，術(shù)中出血350ml。術(shù)后繼續(xù)口服彌凝0.05mg Bid，出入量分別為4600ml、4200ml，監(jiān)測(cè)血清鈉145mmol/L，逐漸下降于正常范圍，泌乳可。出院診斷：宮內(nèi)孕38+5周已產(chǎn)，妊娠期短暫性尿崩癥。囑出院繼續(xù)服藥，于內(nèi)分泌門(mén)診隨診。

產(chǎn)后1 個(gè)月電話隨訪：出院后尿量逐漸減少，1 周后自行停藥。產(chǎn)后1 個(gè)月無(wú)不適，每日尿量1500～2000ml 左右，母乳喂養(yǎng)好。產(chǎn)后6 周復(fù)查：尿比重正常，血清電解質(zhì)正常，尿量同孕前，復(fù)查垂體MRI 未見(jiàn)異常。新生兒產(chǎn)后檢查無(wú)異常，生長(zhǎng)發(fā)育良好。

回顧本例患者：晚孕期發(fā)病，結(jié)合癥狀體征及24h 尿量診斷尿崩癥明確，就病因分類(lèi)排除腎源性、垂體性及原發(fā)性煩渴，排除妊娠相關(guān)肝功能異常相關(guān)疾病等，結(jié)合最終轉(zhuǎn)歸考慮診斷妊娠期短暫性尿崩癥明確。最終診斷：宮內(nèi)孕38+5周，妊娠期短暫性尿崩癥。

討論 尿崩癥是由于血管加壓素合成、分泌、代謝異常，腎小管的重吸收能力障礙，引起多尿煩渴等表現(xiàn)。按病因分為中樞性尿崩癥、妊娠期短暫性尿崩癥、腎性尿崩癥和原發(fā)性煩渴[1]。妊娠期短暫性尿崩癥（transient gestational diabetes insipidus，TGDI）更罕見(jiàn)，文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)病率為4/100000[2]，妊娠期發(fā)生的尿崩癥中該病因最常見(jiàn)[3]。1984年Barron等首先使用“妊娠期短暫性尿崩癥”總結(jié)了3例孕晚期出現(xiàn)的尿崩癥病例，指出可能與胎盤(pán)分泌的血管加壓素酶增多相關(guān)[3]。血管加壓素，亦稱(chēng)抗利尿激素（人體內(nèi)為精氨酸加壓素，AVP），由下丘腦合成，垂體后葉儲(chǔ)存經(jīng)調(diào)控入血，通過(guò)抗利尿和收縮血管調(diào)節(jié)機(jī)體血壓和水鹽代謝，非孕期在肝臟和腎臟由內(nèi)源性加壓素酶分解。而血管加壓素酶由胎盤(pán)分泌，能降解血管加壓素；胎盤(pán)從孕10周開(kāi)始分泌，孕22～24 周達(dá)峰值，在肝臟滅活[4]。孕期由于血容量增加，血漿滲透壓下降，但渴感中樞和滲透壓感受器閾值亦下降，垂體分泌的AVP 仍增多，血管加壓素酶降解增多的AVP，從而保持孕期平衡[2]。

TGDI 與血管加壓素酶增多相關(guān)，可在多胎妊娠、肝功受損導(dǎo)致降解血管加壓素酶減少等情況下發(fā)生。孕中晚期患者如果合并肝功異常，如子癇前期/子癇、肝損害、HELLP綜合征、妊娠期急性脂肪肝、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥等可能發(fā)病[4]。還有病例報(bào)道繼發(fā)于胎盤(pán)早剝的產(chǎn)后尿崩癥[5]，考慮與血管加壓素酶短時(shí)間內(nèi)大量釋放并活性增高有關(guān)[2]。少數(shù)孕婦在非孕期AVP 處于臨界下限，可能在孕期AVP代謝增加、腎小球?yàn)V過(guò)率增加時(shí)出現(xiàn)TGDI[4，7]。產(chǎn)后胎盤(pán)娩出，血管加壓素酶代謝清除，故一般產(chǎn)后4～6 周自行緩解，再次妊娠不會(huì)復(fù)發(fā)[4]。但也有1例個(gè)案報(bào)道患者多次妊娠反復(fù)發(fā)生尿崩癥，發(fā)病孕周相近、產(chǎn)后緩解[6]。

妊娠期婦女在中晚孕期如出現(xiàn)多尿煩渴、皮膚黏膜干燥，甚至煩躁譫妄，檢查提示低比重尿（1.001～1.005）及血液濃縮，應(yīng)警惕TGDI。記錄24h 尿量，可達(dá)5～20L；行血尿滲透壓測(cè)定，尿滲透壓約50～200mOsm/kg，明顯低于血漿滲透壓；查尿糖以排除滲透性利尿。如血清鈉＞140mmol/L，血漿滲透壓＞280mOsm/kg，且尿滲透壓低于血漿滲透壓，臨床考慮該病可能性大[7，8]。其他如AVP、血管加壓素酶、肝酶和凝血功能測(cè)定有助于診斷。如診斷不明，可予醋酸去氨加壓素行診斷性治療[9]。

血漿AVP檢測(cè)可鑒別尿崩癥的病因，但存在技術(shù)難題較難推廣。近期出現(xiàn)一種較簡(jiǎn)易的免疫測(cè)定法檢測(cè)和肽素（Copeptin），可標(biāo)記AVP[10]。Copeptin與AVP在體內(nèi)共分泌且等量，較AVP 有更長(zhǎng)的半衰期，亦可鑒別尿崩癥的病因，但在孕期的應(yīng)用尚待研究。有報(bào)道提示，Copeptin 和Apelin（一種利尿肽）的聯(lián)合檢測(cè)可用于TGDI的篩查；晚孕期Copeptin 動(dòng)態(tài)升高，可能與子癇前期加重和尿崩癥相關(guān)其他的不良妊娠結(jié)局有關(guān)[11，12]。鑒別診斷，應(yīng)行垂體核磁評(píng)估垂體鞍區(qū)除外中樞性尿崩癥，特征表現(xiàn)包括垂體后葉T1 高信號(hào)影消失，但有病例報(bào)道TGDI 患者也出現(xiàn)上述特征，產(chǎn)后7 周復(fù)查T(mén)1 高信號(hào)影再現(xiàn)，可能體現(xiàn)了垂體AVP耗竭-再充盈的過(guò)程[2，9]。腎性或AVP 抵抗性尿崩癥多為家族或繼發(fā)性（慢性腎臟疾病如多囊腎）。與中樞性尿崩癥相似，腎性尿崩癥一般在妊娠期加重，分娩好轉(zhuǎn)[4]。排除原發(fā)性煩渴的金標(biāo)準(zhǔn)是禁水加壓試驗(yàn)，鑒于其在孕期可能發(fā)生的母胎脫水、高鈉血癥以及子宮胎盤(pán)循環(huán)灌注不足等風(fēng)險(xiǎn)，不建議進(jìn)行[2，7，11]。

目前治療的首選藥物為1-脫氧-8-右旋精氨酸加壓素（dDAVP），亦可用于中樞性尿崩癥，加壓素酶無(wú)法降解[13]，在體內(nèi)可持續(xù)作用12h，抗利尿作用是AVP 的3 倍，加壓作用僅1/750，治療劑量個(gè)體化[7]。這也是孕期唯一安全有效的制劑，哺乳期少量入乳汁，但不影響新生兒水平衡[13]。目前尚無(wú)藥物可拮抗dDAVP，因此用藥期間須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)水電解質(zhì)平衡，尿量減少即限制24h 液體入量，防止水中毒或稀釋性低鈉，同時(shí)觀察頭痛、嗜睡等副反應(yīng)[11]。患者應(yīng)學(xué)會(huì)記出入量、觀察尿色等，定期監(jiān)測(cè)血鈉及血尿滲透壓，控制尿滲透壓在正常范圍，仍有一定煩渴感[11]。孕期應(yīng)保證足夠液體入量同時(shí)減少尿量，預(yù)防脫水及高鈉血癥對(duì)母兒的影響，監(jiān)測(cè)胎兒和胎盤(pán)功能[9]。如出現(xiàn)高鈉血癥須注意緩慢液體復(fù)蘇，預(yù)防腦水腫[11]；dDAVP 的啟用可很快糾正高鈉血癥及相關(guān)的羊水過(guò)少，患者一般能順利分娩，需警惕死胎的風(fēng)險(xiǎn)[2]。

TGDI 治療還應(yīng)包括終止妊娠。目前認(rèn)為尿崩癥并非剖宮產(chǎn)的絕對(duì)指征，分娩方式以陰道分娩為主，有產(chǎn)科指征者可行剖宮產(chǎn)，尤其合并肝功異常如子癇前期/子癇、妊娠期急性脂肪肝、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥等按相應(yīng)指征處理。而dDAVP 在產(chǎn)后可停藥，或根據(jù)實(shí)驗(yàn)室結(jié)果及出入量等逐步減停[2]。

本例患者為經(jīng)產(chǎn)婦，前次妊娠未發(fā)病，此次孕30 周出現(xiàn)多尿煩渴，規(guī)律產(chǎn)檢中及時(shí)識(shí)別，孕晚期嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，產(chǎn)科、內(nèi)分泌科等共同管理，除外其他病因并加用診斷性治療得以緩解，最終順利分娩，隨訪至產(chǎn)后1 個(gè)月完全緩解，獲得相對(duì)圓滿(mǎn)的結(jié)局，亦明確診斷。同時(shí)也認(rèn)識(shí)到，TGDI是AVP 和血管加壓素酶在妊娠個(gè)體化代謝平衡下的動(dòng)態(tài)結(jié)果。臨床診斷可考慮引進(jìn)Copeptin 進(jìn)行AVP 的標(biāo)定。而血管加壓素酶作為T(mén)GDI發(fā)病的核心因素，研究尚欠缺，臨床易獲得產(chǎn)后胎盤(pán)，可尋找相關(guān)標(biāo)志物進(jìn)行定量和酶活性測(cè)定，在孕期動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。dDAVP的安全性評(píng)估和其他治療藥物研發(fā)也待深入。

妊娠期短暫性尿崩癥雖罕見(jiàn)，但因可能合并高鈉血癥或嚴(yán)重肝功能損害等危及母兒安全，應(yīng)盡早識(shí)別，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)管理下分娩及隨診，避免不良結(jié)局。