馬小東 屈長宏 王道成 汪滿意 吳文娟 王 姜 徐盛穎 王月琴 薛 剛 魯月鳳 殷 俊

1.揚州大學，江蘇 揚州 225009；2.揚州大學臨床中醫(yī)學院，江蘇 揚州 225009

動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是眾多心血管事件的危險因素，其主要表現為脂質沉積和炎細胞浸潤的慢性炎癥反應，其中血管內皮細胞(vascular endothelial cell,VEC)功能受損導致人體終末微血管損傷是AS的病理基礎，內皮損傷的主要機制分為血管內活性物質、炎癥反應、氧化應激及凝血系統(tǒng)等方面。中醫(yī)雖無AS專門病名,因癥狀表現將其歸為“ 胸痹”“ 眩暈”“ 中風”“ 脈痹”等范疇中。筆者試從《內經》“ 脈道不利”理論淺析AS內皮損傷的中醫(yī)內涵，以期進一步探索中醫(yī)藥防治AS的基本原理和為臨床精準治療AS提供可靠依據。

1 “ 脈道不利”歷史源流

“ 脈道”首見于內經，《靈樞·經脈》曰 ： “ 人始生，先成精，精成而腦髓生，骨為干，脈為營，筋為剛，肉為墻，皮膚堅而毛發(fā)長，谷入于胃，脈道以通，血氣乃行?！贝颂幩浴?脈道”即指實體之血管而非經脈，其中包括動脈與靜脈，如張景岳在《景岳全書·卷之五十四書集·古方八陣》云： “ ……水腫之疾，多由火不養(yǎng)土，土不制水，故水氣盈溢，脈道閉塞，滲透經絡，發(fā)為浮腫、心腹脹滿之證……”，從脈道閉塞，水氣不能回流的角度闡釋水腫發(fā)病機理，所言“ 脈道”即為靜脈。“ 脈道不利”學說出自《素問·太陰陽明論》曰： “ 帝曰： 脾病而四肢不用何也?岐伯曰： 四肢皆稟氣于胃，而不得至經，必因于脾，乃得稟也。今脾病不能為胃行其津液，四肢不得稟水谷氣，氣日以衰，脈道不利，筋骨肌肉，皆無氣以生，故不用焉?！贝四苏撌鋈松硭闹俸〗再囁戎畾馑鶟欚B(yǎng)，若脾有病，或不能運化，或不能升清，則脈道不通，肌肉筋骨無以養(yǎng)，則痿廢不用。又見《靈樞·口問》曰： “ 百病之始生也，皆生于風雨寒暑，陰陽喜怒，飲食居處，大驚卒恐，則血氣分離，陰陽破敗，經絡厥絕，脈道不通，陰陽相逆，衛(wèi)氣稽留，經脈虛空，血氣不次，乃失其?！?，較為系統(tǒng)地分析了脈道不利與疾病的相關性，此處所言氣候變化、生活環(huán)境、飲食習慣、情志變化等等因素皆可致脈道不利而百病叢生。

2 “ 脈道不利”與AS內皮損傷機制

2.1 “ 脈道不利”與血管活性物質損傷 血管生理功能的調節(jié)主要依賴血管內皮細胞(vascular endothelial cell,VEC)表達的眾多血管活性物質，主要有內皮素、一氧化氮、血管緊張素、血管內皮生長因子等。其中內皮素(endothelin,ET)是維持血管張力與穩(wěn)定的重要因子，可促進血管平滑肌向內皮遷移，加速VEC修復[1]；一氧化氮(nintric oxide,NO)作為可調節(jié)血管擴張和VEC功能的內源性舒張因子，若NO過少則血管受刺激時無法舒張血管，引起血管受損，若NO一過性過多則會產生大量過氧化物抑制輔酶因子活性使NO生產減少[2]；血管緊張素Ⅱ則可激活RAAS系統(tǒng)使NADPH氧化酶、活性氧(reactive oxygen species,ROS)、ET-1等增多損傷VEC或直接結合髓樣分化蛋白2(myeloid differentiation protein,MD2)受體，激活MD2/TOLL樣受體復合物集合髓樣分化因子88發(fā)生促炎及促纖維化活性[3]；血管內皮生長因子過度表達可使VEC去極化，促進病毒傳播和遷移，損傷VEC[4]。中醫(yī)學則認為心主血脈，脈道為心之體，血為心之用，心與脈道相連，血行脈中復歸心內以養(yǎng)心神。其中心脾關系極為密切，《靈樞·經脈》曰： “ 脾，足太陰之脈……其支者，復從胃，別上膈，注心中”，又《靈樞·決氣》云： “ 中焦受氣取汁，變化為赤，是為血?！庇纱丝梢娖⑽缚芍苯幼饔糜谛?，影響心主血脈的功能發(fā)揮，若脾胃氣虛，脾主升清功能障礙，脈道不利，心無法受血生脈而致AS。現代研究[5]則提示AS從心脾主血之生成、脈道之通暢論治，可以起到抗AS、促進血管生成、抑制細胞凋亡等作用，其基本機理可能與調控miRNA,影響相關血管生成因子，促進血管生成基因在體內的表達及干預DNA甲基化有關。

2.2 “ 脈道不利”與炎癥損傷 炎癥反應是宿主對外來的損傷因子作出的防御性免疫應答反應，大分子和炎性細胞從血液進入組織發(fā)揮效應，血管內皮則發(fā)揮重要屏障作用。致炎因子作用于相關受體，激活信號蛋白，其中的二?；视?diacyl glycerol，DAG)與輔酶因子可進一步激活PKC通路傳遞炎癥信號，促使產生趨化因子、促炎因子[6]。趨化因子、促炎因子大量聚集于感染部位血管壁，吞噬入侵病原體，分泌血管活性物質和促炎介質，抑制內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)系統(tǒng)，促使VEC通透性改變，血管收縮造成功能障礙。AS斑塊內含有大量免疫細胞和炎癥介質，其炎癥標志物可出現2～4倍升高，且持續(xù)時間較長，提示AS為低水平、持續(xù)性、非特異性的慢性低度炎癥[7]。中醫(yī)學認為氣具有防御作用，氣虛則導致氣的防御功能減退，正虛邪戀從而導致了低度炎癥長期存在，即所謂“ 至虛之處，便是容邪之所”，進而說明氣虛是AS慢性炎癥的基礎條件。腎為氣之根，非脾胃不能滋，脾胃氣虛必然導致元氣匱乏，正如《脾胃論·飲食勞倦所傷始為熱中論》云:“ 脾胃氣虛則下流于腎，陰火得以乘其土位”，陰火進一步加劇元氣耗損，又易進入“ 脾腎氣愈虛，陰火愈邸張”的惡性循環(huán)。陰火伏于血脈，煎熬陰血，灼津為痰，凝血成瘀，進而相互搏結，損筋傷脈。同時脈道不利又導致痰濁、瘀血等各種病理產物不能及時排出，并入血脈，郁久化熱，以致血中伏火，敗壞形體[8]。正如李東垣在《脾胃論》中提到:“ 陰火乘土位，清氣不生，陽道不行，乃陰血伏火……脈者，血之府也，血亡則七神何依，百脈皆從此中變來也?！惫势⑽笟馓搶е職庋蛞菏ミ\行動力而停聚在血脈是AS重要基礎，氣郁血瘀痰凝等病理物質堆積造成陰火損傷脈道是AS慢性炎癥的關鍵。

2.3 “ 脈道不利”與氧化應激損傷 活性氧(reactive oxygen species，ROS)作為VEC損傷的重要信號分子和炎性介質，其低濃度時起到信號傳遞作用，高濃度ROS則可作用于VEC的基底膜，損傷機體抗氧化系統(tǒng)；降低抗氧化酶活性，氧化脂質使VEC通透性增加，蛋白質得以通過細胞脂質屏障沉積在基底膜損傷VEC的結構和功能[9]。ROS還可氧化關鍵細胞信號，破壞VEC表面糖蛋白，使基底膜增厚，引起VEC功能障礙。線粒體是人體重要的供能結構，當其結構功能發(fā)生改變時，呼吸鏈電子傳遞將發(fā)生紊亂，產生大量的ROS。中醫(yī)認為脾之運化水谷，以充臟腑，脾為后天之本，為臟腑功能運行提供必要的能量，由此可見脾主運化的功能與線粒體的功能極為相似。若飲食失宜，嗜食肥甘厚味，損傷脾胃，運化不利，或脾虛無力運化，以致水谷難以隨食隨化，日久為痰為瘀，脈道不利而為病。脾失健運，痰瘀互結，脈道不利這一基本病機與線粒體功能障礙所致ROS大量釋放有著頗為密切的關系[10]。

2.4 “ 脈道不利”與凝血系統(tǒng)損傷 人體血管受損后，ADP可刺激活化的血小板細胞使其胞質內的CD40L轉移至細胞表面，產生可溶性CD4OL?？扇苄訡D40L可直接作用于VEC使炎癥因子分泌增多，VEGF表達，線粒體膜電位下降，擴大炎癥反應造成VEC損傷，同時可溶性CD40L在缺氧條件下可增強VEC和單核細胞的炎癥反應，促使粘附分子(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)的表達，生成活性氧，對VEC產生氧化應激損傷[11]。此外血管損傷可使內皮依賴性組織纖溶酶原激活物增加，導致P物質介導的內皮依賴性血管舒縮和纖維蛋白溶解功能障礙，進一步加重VEC損傷[12]。凝血系統(tǒng)受損致AS與中醫(yī)痰瘀互結、脈道不利這一基本病機頗為契合。傳統(tǒng)醫(yī)學認為，痰濁為水液停聚所生之病理產物，痰濁亦由水谷化生，只是因為過食肥甘厚味或脾胃素虛，導致脾不升清，水谷釀為痰濁，即所謂“ 膏粱之變”?！夺t(yī)學正傳》言： “ 津液稠黏，為痰為飲，積久滲入脈中，血為之濁?！笨梢娙籼禎崛站帽憧蓾B入血脈之中，阻礙脈道，血液為之不行，形成有形之瘀血。故中醫(yī)認為痰濁積于脈內，阻遏氣機，氣機不暢，血液凝滯為瘀血，瘀血痹阻血脈，脈道不利致使AS[13]。綜上可知，凝血功能受損機制所致AS，主要為血液高凝狀態(tài)，致使脂質沉積血管內膜，進而纖維組織增生、纖溶系統(tǒng)亢進，損傷VEC。此觀點確與“ 痰瘀互結、脈道不利、痹阻血脈”而發(fā)為AS有著相通之處，值得重視，也為臨床上使用益氣活血，化痰降脂治療AS提供了一定理論依據。

3 結語

本文分析了AS血管內皮損傷的血管活性物質損傷機制、炎癥反應機制、氧化反應機制、凝血系統(tǒng)損傷機制四方面，認為“ 脈道不利”理論可以貫穿血管生成、損傷、修復等全過程，符合中醫(yī)整體觀念的思想要求，即注重疾病發(fā)生的全過程。其中現代研究認為AS血管損傷是復雜的，是各種生理病理情況下共同造成，這點頗為契合“ 脈道不利”理論的心-脾-腎功能失調，氣虛、氣滯、痰濁、瘀血等病理因素共同作用的理念。然就現狀而言，中醫(yī)藥治療AS存在理論不清、機理不明、治療不規(guī)范、缺乏實驗支持等問題，需要從守正創(chuàng)新的角度，借助現代化的科研設備及理念，加以證實，并充分發(fā)掘中醫(yī)藥寶庫之精華。