王月燊 孔立紅 余超超 王雪松

(湖北中醫(yī)藥大學，湖北 武漢 430061)

阿爾茨海默病(AD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，其主要特征是認知功能的進展性損害，并伴有行為損害，是老年期癡呆最常見的類型，占50%～70%，其病情進展緩慢，不可逆轉。預計在2050年全球癡呆人口將達到1.154億人，是21世紀人類面臨的巨大衛(wèi)生保健挑戰(zhàn)之一〔1，2〕。目前，臨床上治療AD的已經(jīng)獲得批準的藥物主要是膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑兩種，但其臨床療效局限，只能一定程度上緩解輕、中度認知功能的衰退等，不能根本改變其原有的疾病進展，并且存在較明顯的藥物副作用〔3～5〕，而非藥物療法安全、簡便、易行，在防治及延緩AD發(fā)病中顯示出巨大潛力，現(xiàn)對當前主要方法進行綜述。

1 飲食

AD患者在臨床確診之前有一段持續(xù)較長的病理階段，被稱為癡呆前階段，該時段最長時限可達數(shù)十年，而在此階段中患者的大腦已經(jīng)存在病理變化，只是沒有明顯的臨床表現(xiàn)，若在此階段對可控的危險因素進行防治，對降低AD的發(fā)病率可能具有極為重要的意義。有研究表明，健康、合理、規(guī)律的飲食方式是AD的保護因素之一，能夠調(diào)節(jié)致使認知能力下降的風險因素，是臨床及日常生活中可以進行長期干預的手段之一〔6〕。缺乏B族維生素(VitB,葉酸，VitB6和VitB12)會使常人血液中的同型半胱氨酸(Hcy)的濃度增加，這將直接導致高同型半胱氨酸血癥的發(fā)生，然后誘導AD發(fā)病機制中相關因子例如β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積、Tau蛋白的異常磷酸化及神經(jīng)炎癥反應等的出現(xiàn)，加大罹患AD的風險〔7〕。由于VitB12參與人體Hcy的代謝，影響甲基化修飾的調(diào)節(jié)和抗氧化，也與AD的發(fā)展有密切關聯(lián)〔8〕，又因為VitB12的合成無法由人體自身單獨完成，必須從外界食物中加以攝取而形成，使得在日常飲食中攝取所必需的VitB12間接成為預防AD的重要方式。同時，臨床研究〔9〕顯示當omega-3脂肪酸濃度較低時，VitB對AD前階段-輕度認知功能障礙(MCI)下降的認知功能沒有影響，但是當omega-3含量較高，處于正常范圍內(nèi)時，VitB可以減緩認知功能的下降，促使我們對VitB產(chǎn)生保護認知作用的表現(xiàn)形式加以思考。此外，研究〔10〕證實n-3多不飽和脂肪酸(n-3 PUFAs)對于預防及改善老年人的認知能力有積極作用，其可能的機制有以下幾點：①影響腦部神經(jīng)的細胞膜結構，調(diào)節(jié)通透性。②營養(yǎng)均衡情況下促進海馬神經(jīng)的生長。③對抗神經(jīng)細胞損傷。④阻止細胞凋亡，保護神經(jīng)細胞等。另外還能與n-6 PUFA結合，互相作用，產(chǎn)生能夠影響炎癥和突觸功能的類花生酸〔11〕。Bo等〔12〕研究也對n-3 PUFAs的保護作用進行了證實。n-3 PUFAs所包含的主要類別DHA是腦細胞形成及發(fā)育的關鍵要素，所以DHA含量極為豐富的魚類因為在改善認知能力方面所具有的巨大潛力而備受推崇。從魚類和其他海洋食物中攝取足夠的人體所必需的DHA可能減少癡呆和AD的風險〔13〕。廣泛存在于植物、水果、蔬菜、茶類中的天然多酚類化合物對于神經(jīng)具有保護作用，能夠抗氧化并減輕由Aβ引起的病理損傷，并發(fā)揮神經(jīng)保護作用〔14〕，此外，通過不同的信號通路，還能呈現(xiàn)不同的生物活性，是癡呆的保護因素〔15〕。另外，區(qū)別于常見茶類的別樣茶類，同樣也廣泛具有修復神經(jīng)細胞損傷，阻止記憶損傷進一步發(fā)展的作用〔16〕。地中海飲食(MedDiet)是地中海國家典型的飲食模式，其特點主要是大量攝入各類果蔬、豆類、谷物類和魚類，脂質(zhì)添加則是以橄欖油為主，同時適當?shù)娘嬀萍拜^低的紅肉類和乳制品消耗〔17〕，這種飲食模式被認為有利于降低認知衰退的速度〔18，19〕。Solfrizzi等〔17〕研究顯示堅持MedDiet的程度與磁共振成像(MRI)下AD易感區(qū)域的皮質(zhì)厚度呈正相關，其詳細機制可能與該飲食模式包含的多類食物中所含有的各種神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)能夠抗氧化和減少炎癥等有關。此外，咖啡、咖啡因、膽固醇等也已被證明與認知功能密切相關〔19，20〕。高膽固醇血癥等因不健康的飲食所引起的一些病理狀態(tài)會致使機體氧化應激增加等而與AD的發(fā)病有關〔21〕，而健康飲食中所含有的豐富的營養(yǎng)元素則有助于保護腦部神經(jīng)元，促進腦部的能量代謝，適當及足量的攝入有助于預防、緩解認知功能的異常衰減。

2 運動

經(jīng)研究顯示，持續(xù)時間較長的有氧運動可以增強癡呆模型小鼠某些腦組織中Kelch樣ECH相關蛋白(Keap)1/核因子E2相關因子(Nrf)2信號通路的活性，調(diào)控機體的氧化應激反應，抑制Aβ的形成〔22〕，而運動引起的心肺功能增強可能對改善記憶力和減少海馬萎縮很重要〔23〕，另一方面，體育鍛煉還可以調(diào)節(jié)大腦海馬區(qū)神經(jīng)及皮質(zhì)的可塑性，激活線粒體功能，調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BNDF)等的表達，并能改善AD患者心肺健康，降低血管風險因素(如高血壓、高血糖水平)，具有延緩AD發(fā)展的潛力〔24～28〕。王靚等〔29〕研究發(fā)現(xiàn)，冥想能對大腦的特定區(qū)域產(chǎn)生積極影響，可以有效改善大腦的功能；減少情緒起伏以保持平靜；增強端粒酶活性，維持穩(wěn)定的結構以延緩細胞衰老。瑜伽〔30，31〕對AD患者的認知能力、日常睡眠狀態(tài)、大腦功能可能具有一定的有益作用。中國傳統(tǒng)功法太極拳、八段錦也可以提高受試者簡易精神狀態(tài)評價量表(MMSE)評分，改善患者生活能力，具有降低MCI進展為AD的可能性〔32～34〕。

3 社會參與

良好的社會參與可加強老年人與社會的聯(lián)系，能通過緩解心理壓力，保持心理健康，增強知識儲備，提供良好的社會支持，防止認知衰退，以減緩AD的發(fā)生發(fā)展，被證實有助于提高老人認知功能〔35，36〕。休閑活動，如閱讀、棋盤游戲、演奏樂器、跳舞能降低癡呆風險，且參加頻率越高，患癡呆風險越低〔37〕。

4 認知訓練

認知訓練通過改善整體認知功能、記憶能力，保持認知活躍及訓練過程中涉及的心理、社會狀態(tài)的改變來提高認知障礙患者的生活質(zhì)量及自理能力，提升患者幸福感〔38，39〕。相關研究〔40〕將計算機化認知訓練與回憶療法相結合對認知障礙患者及正常老年人進行訓練，結果顯示對記憶功能及執(zhí)行功能均有一定程度的積極影響，而對比非認知訓練如神經(jīng)教育及主動音樂治療，認知訓練能提高各程度認知障礙患者的主動性及情景記憶，若聯(lián)合非認知療法還可改善患者情緒〔41〕。

各種體育鍛煉、活動訓練及社交可以通過調(diào)動AD相關人群的全身心投入，釋放異常情緒，使不良狀態(tài)回歸正常，并能調(diào)節(jié)大腦和心肺功能，對抗大腦的失用性衰退，使得認知功能的下降減緩并具有一定的保護作用。

5 針灸療法

“治未病”思想是中醫(yī)學獨有的經(jīng)典醫(yī)學理論，萌發(fā)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，其內(nèi)涵廣泛，主要原則是預防為主，防治結合，強調(diào)未病先防，既病防變，病后防復。中醫(yī)將AD類病癥歸于“癡呆、喜忘”的類別，其病情發(fā)展階段大致上與西醫(yī)的臨床分期一致，分為早期(臨床癥狀前期)、中期(情志變化期)、晚期(認知障礙期)〔42〕，中醫(yī)認為其發(fā)生與年齡有關，隨著年紀漸長，各臟腑失其用，故可能發(fā)生此病。具體而言，心藏神，腦為髓海，腎精不足則髓海不充，且腎藏志，失其用則表現(xiàn)為神志失常；肝脾失調(diào)則氣機不暢，易生痰濕，瘀阻腦絡發(fā)為癡呆〔43〕。

針灸是一種中醫(yī)特色療法，因其有許多優(yōu)點，有效性，安全性，無毒副作用等〔44，45〕，已吸引各界的目光。近年來，針灸與AD的相關研究不勝枚舉，其可能機制包括能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞、保護海馬神經(jīng)元及促進其表達、抑制Tau蛋白過度磷酸化及炎癥反應、清除Aβ沉積〔46，47〕等。研究發(fā)現(xiàn)〔48〕，針刺百會及涌泉穴后AD患者的MMSE、改良長谷川癡呆量表(HDS)評分均提升。而運用三焦針法取膻中、中脘、血海、氣海、足三里等穴可以顯著改善AD患者免疫功能及生活質(zhì)量〔49〕。本課題組前期以“益腎調(diào)督”為法，治療AD的基礎研究也已經(jīng)證實針灸百會、腎俞穴可以改善AD引起的學習記憶障礙。頭針〔50〕可以改善腦部血液循環(huán)，修復血腦屏障，降低損傷，促進膠質(zhì)細胞等的增生，并可調(diào)節(jié)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)、環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白(CREB)水平，調(diào)節(jié)Ach〔51，52〕。電針治療可以減少AD模型鼠大腦海馬區(qū)炎性因子的釋放，糾正循環(huán)，并且使得腦間質(zhì)液中Aβ沉積減少〔53〕。王康鋒等〔54〕發(fā)現(xiàn)電針大椎及百會穴可提高AD 患者日常生活能力。艾灸及點燃后的艾煙可以增加胰島素降解酶(IDE)含量，加強清除Aβ，減少Aβ在癡呆模型小鼠皮質(zhì)的沉積〔55〕。另一種機制可能〔56〕是艾灸能夠通過其本身含有藥物及溫熱之力降低促凋亡蛋白的釋放，并促進其拮抗蛋白的產(chǎn)生。此外，還有研究〔57〕顯示在心俞及腎俞使用麥粒灸治療可以通過抑制Aβ沉積及神經(jīng)炎癥反應從而保護認知。

近些年來，針灸及其相關療法在防治AD領域炙手可熱，其效果明顯，特點顯著。臨床上通過辨證分析，選穴多以健腦益智、調(diào)補臟腑、涵養(yǎng)心神、祛痰化瘀等為主〔58〕，同時據(jù)病情選擇不同的次要穴位及施術方法，對患者現(xiàn)有癥狀都有明顯改善作用，無論是以針灸為主或是輔助其他治療方式干預AD發(fā)病的各個階段，都顯示出其巨大的潛力。隨著臨床多層次、多時段、多方面的應用針灸預防及治療AD，為今后能夠從此角度中探尋出更加精準的干預機制增加了可能性。但值得思考的是，此種療法目前也有其局限性。一是針灸在AD病程中進行干預的確切切入點沒有可行的標準，而干預時所選擇的手法，治療持續(xù)的頻次、治療持續(xù)時間等也會因為施術者及患者病情的不同而難以做到規(guī)范統(tǒng)一。二是針灸選穴強調(diào)因人、因病、因時而異，穴位選取也不盡相同，因此無法將針灸干預而取得的療效進行精準的評估。三是目前仍然缺乏較大樣本量、多中心聯(lián)合的更為科學的臨床試驗以證實現(xiàn)階段各種方法能夠推廣開來。

綜上，由于AD發(fā)病的前期階段跨度長，無明顯征象，若能在此時進行針對有效的防治，可減緩疾病發(fā)展進程。隨著越來越來越多的目光轉移到AD前期及相關可控的危險因素上來，目前已知的AD非藥物的防治方法也多種多樣，良好的飲食方式通過攝入各種必需營養(yǎng)物質(zhì)，均衡代謝以起到保護認知，預防衰退的作用；運動鍛煉通過增強心肺功能，降低AD發(fā)病相關危險因素，積極調(diào)動全身以預防AD；認知訓練及社會參與是通過調(diào)適心理，保持認知活躍，提高認知儲備以達到預防效果；中醫(yī)藥特色療法針灸則是多層面、多方位綜合調(diào)節(jié)，各類型療法均能在一定程度上改善認知功能及其他癥狀，但尚無統(tǒng)一標準，未能形成一致的共識加以普及，只能為AD的預防提供一定思路，未來需要更加深入、完善的研究使這些方法實施簡便、效果持續(xù)、可接受高度。另一方面，AD早期診斷的生物標志物研究也尚不完全，若能篩選出特異性高的指標，對AD早期診斷也具有重要意義。目前國內(nèi)外對于AD防治的共同目標均是盡可能預防，不能預防者盡早治療，治療無效者則提供良好護理，需要建立系統(tǒng)完整的預防、治療、護理各級方案，形成體系。