朱越 劉同強(qiáng)

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科，江蘇 常州 213003)

維持性血液透析(MHD)是治療慢性腎衰竭并延長(zhǎng)患者生命的重要手段之一，而認(rèn)知功能障礙在慢性腎衰竭血液透析病人中是一種常見的并發(fā)癥。認(rèn)知功能障礙是指各種原因?qū)е碌牟煌潭鹊恼J(rèn)知功能減退，具體可表現(xiàn)為記憶力下降，注意力障礙，執(zhí)行能力受限，語(yǔ)言表達(dá)與應(yīng)用能力、抽象思維能力減退，嚴(yán)重者可出現(xiàn)幻覺、幻聽、幻視和幻想〔1〕。認(rèn)知損害會(huì)影響長(zhǎng)期MHD老年患者的健康情況、自我管理及日常生活。但由于癥狀較隱匿，并不能及時(shí)得到臨床醫(yī)生及護(hù)士的關(guān)注，因此絕大多數(shù)血液透析中心未將篩查患者是否出現(xiàn)認(rèn)知功能下降作為常規(guī)臨床工作展開，早期預(yù)防、早期治療措施不完善。因此認(rèn)知損害的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，現(xiàn)有國(guó)外最新研究報(bào)道長(zhǎng)期血液透析老年患者并發(fā)認(rèn)知損害的發(fā)病率為30%～60%〔2,3〕。

1 發(fā)病機(jī)制

MHD老年患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制目前有下面幾種有根據(jù)的理論〔4,5〕：

1.1電解質(zhì)紊亂 老年血透患者一方面因血透過程中血流不穩(wěn)定性，另一方面因消化道功能減退，電解質(zhì)紊亂較一般血透患者更常見。常見電解質(zhì)紊亂有血鉀升高，血鈣降低。臨床上當(dāng)血鉀>6.5 mmol/L時(shí)易加劇腦水腫昏迷，而血鈣降低會(huì)增加神經(jīng)、肌肉的應(yīng)激性，同時(shí)反射性引起甲狀腺素升高，而已明確高甲狀腺素可引起神經(jīng)精神癥狀。

1.2毒素潴留 慢性腎衰竭時(shí)毒素如硫酸吲哚酚酯、尿酸、同型半胱氨酸等對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的直接毒性損害導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。血液透析只能清除大分子毒素，對(duì)某些中小分子、小分子毒素清除率極低，例如尿素氮等小分子毒素不能及時(shí)清除體外，長(zhǎng)期蓄積，這些小分子毒素對(duì)腦細(xì)胞正常代謝活動(dòng)的酶系統(tǒng)起消極抑制作用，影響腦細(xì)胞正?；顒?dòng)，從而引起認(rèn)知障礙。

1.3能量障礙〔6〕人體腦組織中氧自由基的量保持在穩(wěn)定平衡的狀態(tài)，一旦出現(xiàn)氧自由基的生成過多或清除減少，過量的自由基會(huì)引起過氧化損傷。大腦衰老過程中，能量代謝異常導(dǎo)致大量氧自由基的產(chǎn)生。氧自由基一方面通過過氧化腦神經(jīng)元的細(xì)胞膜、細(xì)胞器和酶系統(tǒng)損傷神經(jīng)元功能。另一方面作用于腦細(xì)胞的遺傳物質(zhì)DNA，破壞其一級(jí)結(jié)構(gòu)序列，從而改變其遺傳學(xué)活性，影響了遺傳物質(zhì)的轉(zhuǎn)錄、復(fù)制、翻譯甚至傳遞，造成腦組織合成蛋白質(zhì)的能力不足或合成錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。

2 危險(xiǎn)因素

在MHD老年患者人群中，年齡、種族、受教育程度、性別、糖尿病、高血壓、冠心病、同型半胱氨酸等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙〔7〕。同時(shí)，血液透析治療本身存在影響患者認(rèn)知功能的高危因素，比如透析充分性、透析時(shí)間、透析超濾量、電解質(zhì)代謝紊亂、進(jìn)行性尿量減少及透析中出現(xiàn)的血流動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定等對(duì)老年患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生作用也需警惕〔8,9〕。2011年日本進(jìn)行了一項(xiàng)針對(duì)長(zhǎng)期血液透析患者的對(duì)照性回顧性研究，也明確了血液透析治療是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔10〕。尿毒癥患者最終需要血液透析治療提高自身生存率，但血液透析治療透析中或透析后某些危險(xiǎn)因素會(huì)提高認(rèn)知障礙的發(fā)病率。

2.1受教育程度 人的智力受先天遺傳因素、大腦神經(jīng)系統(tǒng)功能及后天的受教育程度影響，后天的學(xué)習(xí)是開發(fā)智力的最有效方法。有研究發(fā)現(xiàn)文化程度越高，學(xué)習(xí)能力越強(qiáng)，大腦皮質(zhì)突觸也就越豐富，神經(jīng)元與神經(jīng)元之間的聯(lián)系也越緊密，大腦神經(jīng)元細(xì)胞越不易衰老、死亡，患者認(rèn)知功能下降的程度也就越小〔11〕，而老年患者學(xué)習(xí)能力必然隨年紀(jì)的增長(zhǎng)而下降。Fadili等〔12〕、Sasaki等〔13〕提出受教育程度是血液透析患者認(rèn)知功能的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)國(guó)內(nèi)也有報(bào)道〔14〕，文化程度低引起認(rèn)知功能下降的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此受教育程度低的老年患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加。

2.2年齡與認(rèn)知功能障礙 流行病學(xué)調(diào)查表明，人體大腦會(huì)隨著年齡的增加而逐漸衰退，同時(shí)在環(huán)境因素的影響下，大腦會(huì)出現(xiàn)DNA受損、溶酶體功能失調(diào)等病理學(xué)改變，導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)中β淀粉樣蛋白、tau蛋白異常沉積，同時(shí)，神經(jīng)纖維間突觸的減少及神經(jīng)元的不可逆衰老死亡，都會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能減退，導(dǎo)致大腦中與執(zhí)行功能、語(yǔ)言能力、記憶力及注意力等認(rèn)知功能密切相關(guān)的區(qū)域受損，造成認(rèn)知功能損傷〔15,16〕。北京某醫(yī)院曾進(jìn)行過一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)5年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)僅55歲中國(guó)人群癡呆發(fā)病率就高達(dá)3.3%，隨著年齡的增加，發(fā)病率也在上升〔17〕。國(guó)外有學(xué)者進(jìn)行縱向研究證實(shí)年齡對(duì)認(rèn)知功能中執(zhí)行能力的下降影響尤其重大，年齡每增加10歲，執(zhí)行能力隨之下降0.004%，認(rèn)知功能是隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸下降的〔18〕。與健康人群相比，長(zhǎng)期血液透析患者的認(rèn)知測(cè)試結(jié)果較差，盡管平均年齡低于或等于健康人群，這是由于長(zhǎng)期性血液透析過程中出現(xiàn)的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，使腦組織得不到充足的血流供應(yīng)造成細(xì)胞缺血缺氧從而加速了大腦的老化，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知損害〔19,20〕。Yafte等〔21〕對(duì)383例MHD患者進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究中劃分出：22～44歲認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率為10%，55～65歲患病率為18%，75～85歲患病率高達(dá)30%。Silva等〔22〕證實(shí)支持了Yaffe等〔21〕的發(fā)現(xiàn)，MHD患者認(rèn)知功能與年齡呈反比。

2.3基礎(chǔ)疾病 MHD老年患者常常有高血壓、糖尿病、冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化等一種或幾種基礎(chǔ)疾病。當(dāng)血透老年患者出現(xiàn)并發(fā)癥時(shí)，機(jī)體血管壁在長(zhǎng)期高血壓、高血脂的刺激下易發(fā)生破損，單核細(xì)胞吞噬血管內(nèi)皮破損處積聚的脂質(zhì)，形成脂肪斑，同時(shí)，血小板也積聚黏附在破損處，與內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞共同作用，使血管平滑肌細(xì)胞增殖，從而形成膠原纖維，加重血管動(dòng)脈粥樣硬化，影響血管管腔直徑致使血流量減少。另外，大腦內(nèi)形成的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊極不穩(wěn)定，容易發(fā)生破裂在血管內(nèi)形成血栓，使腦灌注血流量減少，腦組織的缺血缺氧使腦神經(jīng)細(xì)胞受損、凋亡，導(dǎo)致認(rèn)知損害〔23,24〕。高血壓、冠心病等心血管疾病不僅會(huì)引起大動(dòng)脈粥樣硬化，同時(shí)也會(huì)引起腦小血管硬化變性，使大腦出現(xiàn)腔隙性梗死灶及小血管出血等改變，這也會(huì)加重認(rèn)知功能損害〔25,26〕。伴有血糖不穩(wěn)定的患者，由于飲食受限及用藥情況，常出現(xiàn)低血糖情況，低血糖易導(dǎo)致神經(jīng)元損傷從而影響認(rèn)知功能〔27〕。血糖不穩(wěn)定易使晚期糖基化終末產(chǎn)物積聚增加血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性，引起脂質(zhì)積聚，進(jìn)而引起腦內(nèi)微血管的血栓形成及動(dòng)脈粥樣硬化。同時(shí)，機(jī)體為應(yīng)對(duì)不穩(wěn)定血糖而使腦細(xì)胞內(nèi)線粒體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，腦細(xì)胞供氧能力下降，機(jī)體出現(xiàn)胰島素抵抗，血中大量的胰島素會(huì)引起的β淀粉樣蛋白沉積在腦血管，這些病理改變都會(huì)給腦血管造成不同程度損傷，誘發(fā)神經(jīng)元退行性改變，導(dǎo)致大腦認(rèn)知功能障礙〔28〕。

2.4透析充分性 透析充分性不達(dá)標(biāo)會(huì)引起尿素氮等小分子毒素的積聚，這些毒素會(huì)通過調(diào)節(jié)沉默信息調(diào)節(jié)器(SIRT)1通路導(dǎo)致Tau蛋白在大腦過度磷酸化〔29〕，引起大腦認(rèn)知區(qū)域的損傷。反之，透析充分性過高意味著單位時(shí)間內(nèi)清除尿毒癥毒素過快，血-腦屏障兩側(cè)溶質(zhì)濃度梯度改變短時(shí)間內(nèi)增大，而老年患者血-腦屏障更加“薄弱”，更容易出現(xiàn)腦水腫情況〔30〕，損害認(rèn)知功能。

2.5血紅蛋白水平 貧血是MHD患者最常見的并發(fā)癥。Fadili等〔12〕發(fā)現(xiàn)人的認(rèn)知水平下降與文化程度及貧血具有獨(dú)立相關(guān)性。貧血是認(rèn)知功能障礙的一個(gè)重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，它會(huì)引起機(jī)體腦組織供氧供血能力下降，降低參與腦細(xì)胞氧化還原反應(yīng)的許多酶的活性，造成認(rèn)知功能障礙。血液透析患者貧血的主要原因與腎臟促紅細(xì)胞生成素減少及血液中紅細(xì)胞生成抑制因子增多等有關(guān)，會(huì)直接或間接損傷神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致認(rèn)知功能減退〔31〕。董偉等〔32〕研究腎衰竭患者應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素治療抗貧血治療前后患者認(rèn)知功能的變化，表明MHD患者貧血程度與認(rèn)知功能障礙呈正比。

綜上，我國(guó)MHD老年患者逐年增多，且年齡逐漸老年化，并多伴有心腦血管等基礎(chǔ)疾病，故大多老年血液透析患者存在不同程度的認(rèn)知功能下降，并且特點(diǎn)多樣、機(jī)制復(fù)雜。老年因自身具有認(rèn)知功能下降如年齡的增長(zhǎng)、身體功能的退化等獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此認(rèn)知損害的發(fā)病率及不良預(yù)后更顯著，因此需要醫(yī)務(wù)工作者對(duì)老年透析人群更加重視。及時(shí)早期關(guān)注患者認(rèn)知功能，加強(qiáng)認(rèn)知知識(shí)宣教，醫(yī)護(hù)人員做到早發(fā)現(xiàn)早診斷，把認(rèn)知治療融入透析治療中。