錢(qián)瑩瑩 張一帆 楊慧欣 楊文杰 徐景偉

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院乳腺外科，吉林 長(zhǎng)春 130041)

據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌新增病例數(shù)226萬(wàn)，正式取代了肺癌，成為全球發(fā)病率最高的癌癥。2020年中國(guó)女性新發(fā)癌癥人數(shù)為209萬(wàn)，其中乳腺癌占20%。雖然乳腺癌已成為全球治愈率最高的癌癥之一，但乳腺癌的死亡率仍然很高〔1〕。目前，乳腺癌的治療提倡多學(xué)科診療(MDT)的綜合治療模式：手術(shù)為主，再根據(jù)患者不同的病情需要輔以放療、化療、內(nèi)分泌治療和分子靶向治療等多種治療手段。分子靶向治療是在細(xì)胞分子水平上，藥物進(jìn)入體內(nèi)與特定的致癌位點(diǎn)相結(jié)合，從而使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不損害正常組織的一種治療方式。由此可見(jiàn)，在分子水平上深入了解乳腺癌發(fā)生發(fā)展的信號(hào)通路，可能為乳腺癌的治療提供新的治療靶點(diǎn)。絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路：是絲蛋白/蘇氨酸激酶，其可參與細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、分化和程序性死亡等一系列細(xì)胞生理活動(dòng)。MAPK共有4個(gè)亞族：細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)1/2、P38、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、ERK5〔2〕。本文對(duì)P38MAPK信號(hào)通路在乳腺癌治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 P38MAPK的分子結(jié)構(gòu)

P38MAPK存在于大多數(shù)真核細(xì)胞內(nèi)，是能將細(xì)胞外的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)從而引起細(xì)胞反應(yīng)的一類(lèi)重要信號(hào)，通過(guò)調(diào)控細(xì)胞的增殖、程序性死亡、自噬等相關(guān)基因和蛋白的表達(dá)，發(fā)揮其功能。P38是由360個(gè)氨基酸構(gòu)成的、分子質(zhì)量約為38 kD的蛋白質(zhì)。其共有4個(gè)異構(gòu)體：MAPK14(編碼p38α)，MAPK11(編碼p38β)，MAPK12(編碼 p38γ)和MAPK13(編碼p38δ)，盡管不同異構(gòu)體的氨基酸個(gè)數(shù)和種類(lèi)有所不同，但它們都有著高度同源性〔3〕。

2 P38MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的級(jí)聯(lián)反應(yīng)和功能

2.1P38MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的級(jí)聯(lián)反應(yīng) 腫瘤的發(fā)生發(fā)展是各級(jí)激酶廣泛聯(lián)系、拮抗、合作的綜合表現(xiàn)〔4〕。P38MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也是磷酸化的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。其可通過(guò)激活多種轉(zhuǎn)錄因子從而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，這些轉(zhuǎn)錄因子可參與細(xì)胞生長(zhǎng)、程序性死亡和分化等多種功能。P38MAPK被激活后，存在于細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核中的轉(zhuǎn)錄因子被激活，進(jìn)而導(dǎo)致靶基因的表達(dá)，從而產(chǎn)生生物學(xué)反應(yīng)。因此利用P38MAPK的上游激活因子、MAPK激酶(MKK)3/6/4的顯性負(fù)性突變體及P38MAPK的藥物抑制劑，可起到對(duì)P38MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控作用，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)從而起到抑制腫瘤細(xì)胞的作用。

2.2P38MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在腫瘤細(xì)胞中的功能

2.2.1P38MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖 惡性腫瘤細(xì)胞不受正常生長(zhǎng)和調(diào)控體系的自動(dòng)化控制,能實(shí)現(xiàn)持續(xù)的分裂和擴(kuò)散增殖。Doganer等〔5〕猜測(cè)p38 siRNA可能是促進(jìn)細(xì)胞增殖和蛋白質(zhì)表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)控因子，p38基因沉默可為乳腺癌的預(yù)防提供新思路。Loesch等〔6〕證實(shí)了P38MAPK途徑對(duì)RAS癌基因活性的抑制作用。同時(shí)也有一些文獻(xiàn)證實(shí) P38MAPK轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化不僅能促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的增殖,還能通過(guò)調(diào)控血管的形成來(lái)促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞在人體中的侵襲與轉(zhuǎn)移〔7〕。

研究表明，目前已發(fā)現(xiàn)多種物質(zhì)可通過(guò)P38MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響腫瘤細(xì)胞的增殖。如Maik-Rachline等〔8〕開(kāi)發(fā)的針對(duì)P38和JNK中的importin結(jié)合區(qū)域的肉豆蔻?；?PERY)，能特異性地阻斷p38和JNK與importins的相互作用，限制其核易位，并抑制其核底物磷酸化。并發(fā)現(xiàn)PERY肽能抑制培養(yǎng)物中幾種癌細(xì)胞系的增殖，并能抑制人類(lèi)乳腺癌異種移植物在小鼠中的生長(zhǎng)。Jiang等〔9〕發(fā)現(xiàn)2α-羥基熊果酸可通過(guò)調(diào)節(jié)P38MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或抑制細(xì)胞增殖從而表現(xiàn)出抗癌活性。Zhang等〔10〕證實(shí)了DNA損傷誘導(dǎo)凋亡抑制物(Noxin)通過(guò)P38-ATF2信號(hào)通路可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖。因此合理開(kāi)發(fā)和利用這些調(diào)節(jié)劑，對(duì)乳腺癌治療的研究也許能起到十分重要的作用。

2.2.2P38MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可調(diào)控腫瘤細(xì)胞凋亡 目前認(rèn)為，P38MAPK 促進(jìn)細(xì)胞凋亡的機(jī)制是通過(guò)促進(jìn)c-myc表達(dá)、激活P53和c-jun、c-fos及促進(jìn)腫瘤壞死因子(TNF)-α表達(dá)等多種途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞凋亡的。研究表明〔11〕，P38MAPK信號(hào)通路可通過(guò)激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激-ATF6a軸來(lái)介導(dǎo)細(xì)胞衰老從而誘發(fā)細(xì)胞凋亡。Xu等〔12〕發(fā)現(xiàn)通過(guò)操縱其上游調(diào)節(jié)劑來(lái)調(diào)節(jié)p38活性可影響體內(nèi)腫瘤的發(fā)展，如p38磷酸酶Wip1的缺失則會(huì)導(dǎo)致p38活化，從而抑制具有乳腺特異性表達(dá)的癌基因erbB2或v-Ha-ras小鼠的乳腺腫瘤的發(fā)生。研究表明，已有多種物質(zhì)被證實(shí)了可通過(guò)P38MAPK信號(hào)通路來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞。如Ryu等〔13〕發(fā)現(xiàn)的A.hirsuta提取物可通過(guò)ROS介導(dǎo)的P38MAPK信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞凋亡和阻滯細(xì)胞周期。也有學(xué)者們發(fā)現(xiàn)依托泊苷、牛蛙卵(SBL)的RNase活性、香葉菊素等都可通過(guò)P38MAPK信號(hào)途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡〔14～16〕。

2.2.3P38MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可調(diào)控腫瘤細(xì)胞遷移 來(lái)自最初腫瘤的細(xì)胞能通過(guò)降解基底膜侵入到周?chē)M織，并擴(kuò)散到淋巴和血管系統(tǒng)中，從而產(chǎn)生轉(zhuǎn)移。Wada等〔17〕、Wen等〔18〕發(fā)現(xiàn)P38MAPK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移中也能起到一定的調(diào)控作用。有人發(fā)現(xiàn)在乳腺癌中，Skp2高表達(dá)和Tpl2低表達(dá)與Her-2狀態(tài)相關(guān)，Tpl2的表達(dá)與P38的激活呈正相關(guān)，Skp2的表達(dá)和P38的激活呈負(fù)相關(guān)。且發(fā)現(xiàn)Her-2-Akt-Skp2-Tpl2-p38軸在早期病變?nèi)橄侔┘?xì)胞的擴(kuò)散表型中起關(guān)鍵作用，因此抑制Tpl2可促進(jìn)體內(nèi)腫瘤的早期播散，證實(shí)了Her-2-Akt-Skp2-Tpl2-P38級(jí)聯(lián)是介導(dǎo)乳腺癌早期播散的新機(jī)制，也是靶向早期轉(zhuǎn)移播散新療法的潛在靶點(diǎn)〔19〕。實(shí)際上，P38也可通過(guò)介導(dǎo)T367磷酸化來(lái)誘導(dǎo)EZH2胞漿定位從而促進(jìn)乳腺癌的轉(zhuǎn)移〔20〕，有研究發(fā)現(xiàn)100%的轉(zhuǎn)移瘤中EZH2表達(dá)上調(diào)，63%的轉(zhuǎn)移瘤中EZH2和p-p38同時(shí)表達(dá)，且與功能結(jié)果一致，EZH2過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致p38和激活的下游通路蛋白水平增加，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移。因此敲除EZH2可能降低乳腺癌體內(nèi)轉(zhuǎn)移的可能性。然而，在許多系統(tǒng)中，p38活性也顯示可增加癌細(xì)胞的侵襲和遷移能力〔21～23〕。Hong等〔24〕證實(shí)了乳腺癌細(xì)胞中P38MAPK的敲除可以增加腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移活性，并通過(guò)調(diào)節(jié)miR365活性促進(jìn)了乳腺癌腫瘤環(huán)境中IL-6的分泌。異戊內(nèi)脂、人類(lèi)趨化因子受體等多種物質(zhì)也都被證實(shí)可通過(guò)P38MAPK途徑起到調(diào)控腫瘤細(xì)胞遷移的作用〔25,26〕。

3 P38MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在不同分型乳腺癌中的治療作用

3.1P38MAPK 信號(hào)通路和ER/PR陽(yáng)性乳腺癌 ER/PR陽(yáng)性的乳腺癌(Luminal A型/Luminal B型)是所有乳腺癌中占比最高的一種乳腺癌亞型。臨床上，他莫昔芬和來(lái)曲唑是ER/PR陽(yáng)性乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的常用藥物。芳香酶抑制劑(如來(lái)曲唑)是絕經(jīng)后患有雌激素依賴(lài)性乳腺癌女性的一線治療藥物。這類(lèi)藥物通過(guò)抑制芳香化酶來(lái)阻斷雌激素的生物合成，并抑制雌激素依賴(lài)性乳腺腫瘤細(xì)胞的增殖。然而，一些患者卻出現(xiàn)了治療抵抗力，并且腫瘤繼續(xù)擴(kuò)散。因此，即使是雌激素依賴(lài)性乳腺癌，也有諸多患者預(yù)后較差，有待進(jìn)一步改善治療方案。Walker等〔27〕通過(guò)將MCF-7細(xì)胞接種到免疫受損的小鼠中，并建立了來(lái)曲唑抗性的體外模型，用人芳香酶基因穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染了T47D親本細(xì)胞系后，發(fā)現(xiàn)P38MAPK途徑的激活可導(dǎo)致ER+芳香酶抑制劑(AI)抵抗。因此，敲除P38或阻斷P38MAPK 信號(hào)通路也許能解決來(lái)曲唑的抗性問(wèn)題，改善來(lái)曲唑抗性乳腺癌患者的預(yù)后。有研究表明他莫昔芬耐藥性的發(fā)展是通過(guò)PR的喪失和Her-2的增加及P38MAPK的激活來(lái)實(shí)現(xiàn)的，該研究利用公認(rèn)的鼠類(lèi)異種移植模型，將MCF-7細(xì)胞注入免疫受損小鼠的乳腺脂肪墊中，發(fā)現(xiàn)用新型P38α抑制劑RWJ65657治療后可導(dǎo)致乳腺癌腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)明顯減慢，證明RWJ67657可同時(shí)阻斷基礎(chǔ)的和E2刺激的P38α磷酸化，因此靶向抑制P38MAPK信號(hào)途徑可提高ER(+)乳腺癌患者的治療潛力〔28〕。Bhatt等〔29〕通過(guò)抑制P38MAPK信號(hào)途徑，恢復(fù)了ERα陰性乳腺癌細(xì)胞的功能性ERα蛋白水平，也恢復(fù)了雌激素和抗雌激素對(duì)基因表達(dá)和增殖的控制，從而為內(nèi)分泌治療無(wú)效的患者提供了內(nèi)分泌治療可能性。因此，P38MAPK信號(hào)通路的合理開(kāi)發(fā)利用可為內(nèi)分泌治療抵抗甚至無(wú)效的乳腺癌患者提供新的治療前景。

3.2P38MAPK 信號(hào)通路和Her-2陽(yáng)性乳腺癌 有研究表明，細(xì)胞核中的P38MAPK與Her-2的表達(dá)呈正相關(guān)(P=0.000，R=0.171)〔30〕。Her-2的單克隆抗體曲妥珠單抗是Her-2(+)乳腺癌患者的重要治療藥物，但有些患者對(duì)曲妥珠單抗卻沒(méi)有反應(yīng)，表現(xiàn)出所謂的原發(fā)性或內(nèi)在性耐藥。因此Her-2陽(yáng)性乳腺癌患者的治療也有待進(jìn)一步研究。Donnelly等〔31〕在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)P38激酶的抑制作用或P38的敲除，可提高原發(fā)性和獲得性耐藥細(xì)胞系對(duì)曲妥珠單抗的敏感性，表明P38MAPK信號(hào)通路對(duì)Her-2陽(yáng)性乳腺癌患者的治療具有阻礙作用。他們還發(fā)現(xiàn)與曲妥珠單抗有關(guān)的上游生長(zhǎng)因子信號(hào)(如GDF15)可通過(guò)P38信號(hào)傳導(dǎo)在Her-2過(guò)表達(dá)的乳腺癌中增強(qiáng)曲妥珠單抗的耐藥性和腫瘤細(xì)胞的侵襲性。由此說(shuō)明，敲除P38或抑制P38MAPK信號(hào)通路在一定程度上可改善Her-2過(guò)表達(dá)乳腺癌患者的預(yù)后。由此看來(lái)，P38MAPK在HER-2陽(yáng)性乳腺中發(fā)揮重要調(diào)控作用，阻斷P38MAPK信號(hào)通路可能部分逆轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞對(duì)抗Her-2治療的耐藥機(jī)制。

3.3P38MAPK 信號(hào)通路和三陰性乳腺癌 三陰性乳腺癌是一種在分子分型上呈高度異質(zhì)性的腫瘤，具有進(jìn)展快、難治愈、易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)。據(jù)數(shù)據(jù)顯示，三陰性乳腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移會(huì)導(dǎo)致80%以上的患者特異性死亡〔32〕。因此，研究三陰性乳腺癌的治療對(duì)提高乳腺癌患者的整體生存率具有重大意義。先前有報(bào)道〔33〕指出，黃連素(BBR)和TNF相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞具有協(xié)同促凋亡作用。Refaat等〔33〕發(fā)現(xiàn)P38MAPK在陰性乳腺癌細(xì)胞中被激活后，可抑制BBR/TRAIL的凋亡作用?？梢?jiàn)，P38MAPK 信號(hào)通路既可促進(jìn)也可抑制乳腺癌腫瘤細(xì)胞的凋亡，合理利用P38MAPK信號(hào)途徑十分重要。近年來(lái)，研究表明有多種物質(zhì)可通過(guò)P38MAPK信號(hào)通路對(duì)三陰性乳腺癌起到一定的治療作用。如Fang等〔34〕從TCGA和 Geo數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得了高通量RNA的表達(dá)分析數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)LncRNA ST8SIA6-AS1在乳腺癌腫瘤組織中呈高表達(dá)，且可通過(guò)P38MAPK信號(hào)通路促進(jìn)人乳腺癌的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，因此，LncRNA ST8SIA6-AS1的表達(dá)可能是ER和PR雙陰性乳腺癌患者的新預(yù)測(cè)指標(biāo)。Gilani等〔35〕開(kāi)發(fā)了一種新型c-Src抑制劑UM-164，能強(qiáng)效抑制P38激酶活性，從而對(duì)三陰性乳腺癌起到一定的治療作用。因此P38在三陰性乳腺癌中的治療作用有待進(jìn)一步深入研究。

4 P38MAPK信號(hào)通路在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的治療作用

4.1P38MAPK信號(hào)通路和單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性乳腺癌 乳腺癌是血管依賴(lài)性的疾病，且乳腺富含淋巴管網(wǎng)，早期就可以發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此，如何檢測(cè)和控制淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移對(duì)乳腺癌的防治十分重要。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)-C是一種新發(fā)現(xiàn)的與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子同源的內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，可通過(guò)與其受體VEGFR-3結(jié)合，誘導(dǎo)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，Sinn等〔36〕發(fā)現(xiàn)VEGF-C和P38MAPK在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中可能起著協(xié)同作用，P38MAPK信號(hào)通路可能參與VEGF-C的調(diào)控，使其影響乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此阻斷P38MAPK信號(hào)通路有可能為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)防和治療提供可能性。

4.2P38MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性乳腺癌 晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)患者的治療選擇十分有限，因此迫切地需要新的治療方法。Zonneville等〔37〕通過(guò)對(duì)三陰性乳腺癌模型的研究，發(fā)現(xiàn)抑制P38MAPK信號(hào)途徑可在腫瘤生長(zhǎng)的早期阻止腫瘤的血管生成，并發(fā)現(xiàn)阻斷P38可減少乳腺癌腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和向肺和肝轉(zhuǎn)移，同時(shí)抑制P38也可減少腫瘤引起的脾腫大和骨髓的生成。通過(guò)他們的進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)實(shí)則是因?yàn)镻38激酶的阻滯阻礙了促腫瘤原性骨髓群體的動(dòng)員，從而影響了乳腺癌的轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，一種臨床相關(guān)的抗P38藥物可通過(guò)阻止腫瘤前髓樣細(xì)胞的募集來(lái)抑制乳腺癌向肺轉(zhuǎn)移。當(dāng)然，P38MAPK 也不完全是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和轉(zhuǎn)移，Guereno等〔38〕發(fā)現(xiàn)蛋白聚糖Glypican(GPC)3可通過(guò)P38MAPK途徑的激活抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和發(fā)展，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的休眠。現(xiàn)階段，針對(duì)晚期乳腺癌患者的治療，主要是以改善患者的遠(yuǎn)期生存為目的。因此合理的開(kāi)發(fā)利用P38MAPK信號(hào)通路，有望研究出更有效的藥物來(lái)實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。

5 P38MAPK抑制劑的開(kāi)發(fā)和利用

P38MAPK信號(hào)途徑本身具有多效性，因此它的應(yīng)用也具有巨大挑戰(zhàn)。據(jù)報(bào)道，P38MAPK發(fā)揮促癌作用還是抑癌作用取決于細(xì)胞的類(lèi)型和所處的環(huán)境〔39,40〕，并通過(guò)介導(dǎo)炎癥影響腫瘤發(fā)生〔41〕。事實(shí)上，選擇性地靶向上游信號(hào)雖然可干擾特定的P38MAPK亞型和(或)信號(hào)，導(dǎo)致特異性地阻斷促腫瘤信號(hào)，但也可能使腫瘤抑制信號(hào)受到影響。MKK3和MKK6都已被證實(shí)，在特定的環(huán)境下，既可促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移〔42～44〕，也可抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移〔45,46〕。因此，選擇性地干預(yù)P38MAPK信號(hào)通路成員只能在特定的細(xì)胞環(huán)境中使用，且需要精確地定制，以便既觸發(fā)預(yù)期的反應(yīng)，又避免嚴(yán)重的不良反應(yīng)。目前，根據(jù)與P38MAPK的結(jié)合方式不同，P38抑制劑可分為兩類(lèi)：(1)活性位點(diǎn)抑制劑，如SB203580，能競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合酶的三磷酸腺苷(ATP)位點(diǎn)；(2)其他抑制劑，BIRB-796等，可遠(yuǎn)程結(jié)合并間接干擾ATP結(jié)合。如今已被證實(shí)的P38MAPK抑制劑包括SB203580、AMG548、birb796和pamapimod(RO4402257)等〔47〕。多種P38MAPK抑制劑雖已被證實(shí)，但至今沒(méi)有廣泛應(yīng)用于臨床。如何合理的利用、開(kāi)發(fā)出新的更精準(zhǔn)、更實(shí)用的P38MAPK信號(hào)通路調(diào)節(jié)劑有待進(jìn)一步研究。

綜上，近年來(lái)，越來(lái)越多的人關(guān)注到了P38MAPK信號(hào)通路在乳腺癌中的治療作用。盡管其機(jī)制尚未被完全掌握，但仍有多位學(xué)者充分證實(shí)了P38MAPK是不同類(lèi)型乳腺癌的潛在治療靶點(diǎn)。充分了解P38MAPK信號(hào)通路的作用機(jī)制及與腫瘤耐藥性的產(chǎn)生機(jī)制，不斷研發(fā)P38MAPK的上游激活因子及P38MAPK的藥物抑制劑，有望為逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性提供新的方向，并為開(kāi)發(fā)出高效、高選擇性、低不良反應(yīng)的靶向治療藥物提供理論依據(jù)。