醫(yī)源性下肢缺血再灌注致遠(yuǎn)端器官損傷的研究進(jìn)展*

盧孫山，陳星同，顧健騰

（陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院 麻醉科，重慶400038）

中國已經(jīng)進(jìn)入老年化時(shí)代，老年患者?；加泄顷P(guān)節(jié)炎與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。膝關(guān)節(jié)疾病帶來的疼痛和行動不便嚴(yán)重影響老年患者的生活質(zhì)量，越來越多的老年患者接受人工全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)來緩解病痛，提升生活幸福指數(shù)[1]。止血帶廣泛應(yīng)用于人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，能為術(shù)者提供更好的手術(shù)視野，并在一定程度上減少術(shù)中出血和縮短手術(shù)時(shí)長；應(yīng)用止血帶在收獲上述優(yōu)點(diǎn)的同時(shí)也容易造成醫(yī)源性缺血再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury, IRI）[2]。目前，通過限制止血帶充氣壓力和使用時(shí)長，較好地控制了下肢醫(yī)源性缺血再灌注對患者的影響。但考慮到老年患者的重要臟器功能較青年人群退化，各器官功能儲備較差，圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)較中青年患者高[3]，故下肢醫(yī)源性缺血再灌注對遠(yuǎn)端器官的損傷問題不容忽視，特別是對心、肺、肝、腎、腦5 大核心遠(yuǎn)端器官的損傷更是圍手術(shù)期器官功能保護(hù)的研究焦點(diǎn)。本文對已發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，探討醫(yī)源性下肢缺血再灌注對遠(yuǎn)端器官功能的影響及其機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 下肢缺血再灌注對心臟的損傷

氧自由基生成、鈣離子超載，以及內(nèi)皮細(xì)胞自穩(wěn)態(tài)失衡在下肢缺血再灌注對心臟的損傷中扮演重要角色。缺血再灌注后細(xì)胞產(chǎn)生活性氧自由基，其與心肌細(xì)胞膜上的不飽和脂肪酸結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，形成脂質(zhì)過氧化物，引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的改變，對心肌細(xì)胞造成實(shí)質(zhì)性傷害[4]。自由基還會與膜不飽和脂肪酸結(jié)合，致其與蛋白質(zhì)比例失調(diào)，引起細(xì)胞膜的形態(tài)和流動性改變，細(xì)胞膜的通透性增強(qiáng)，Ca2＋從細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)流動加強(qiáng)[5]。已有研究顯示，Ca2＋超負(fù)荷會導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[6]。在下肢缺血再灌注中，細(xì)胞內(nèi)儲能喪失，肌漿中的Ca2＋不能通過質(zhì)膜和肌漿膜上的鈣泵攝入肌漿網(wǎng)或者泵出，再加上Ca2＋從細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)流動加強(qiáng)，兩者共同導(dǎo)致肌細(xì)胞內(nèi)Ca2＋超負(fù)荷[7]。此外，IRI 產(chǎn)生的炎性介質(zhì)，會引發(fā)炎癥反應(yīng)的級聯(lián)效應(yīng)，進(jìn)而激活中性粒細(xì)胞，釋放金屬蛋白酶、彈性酶、明膠酶、肝素酶、膠原酶、絲氨酸蛋白酶等20 多種蛋白水解酶，從而引起心肌的再灌注損傷[8]。

2 下肢缺血再灌注對肺臟的損傷

肺臟與外界接觸面積最大，接受心臟排血量最多，對下肢缺血再灌注最敏感。中性粒細(xì)胞大量堆積于肺組織是缺血再灌注導(dǎo)致的繼發(fā)性肺損傷的主要病理生理基礎(chǔ)。有研究表明，大量中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)微循環(huán)中的聚集會增加肺微血管的通透性，導(dǎo)致血漿蛋白滲出增加，同時(shí)促進(jìn)血栓素A2釋放[9-10]。還有實(shí)驗(yàn)表明，下肢肌肉在遭受缺血再灌注打擊后，內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和白細(xì)胞血能合成并釋放一種強(qiáng)烈的化學(xué)趨化物白三烯B4（leukotriene B4, LTB4），使缺血組織聚集大量的白細(xì)胞，釋放氧自由基，導(dǎo)致遠(yuǎn)端肺組織血管屏障遭到溶酶體酶的破壞，肺損傷進(jìn)一步加重[11]。此外，激活的中性粒細(xì)胞會釋放大量炎性介質(zhì)，如白細(xì)胞介素1（Interleukin-1, IL-1）、IL-6、IL-8 及腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α, TNF-α），這些釋放的炎性介質(zhì)會導(dǎo)致早期和長期的缺血再灌注損傷[12]。

3 下肢缺血再灌注對肝臟的損傷

肝臟存在著兩套入肝血流和一套出肝血流，血流量大。肝臟具有較強(qiáng)的代償功能，下肢缺血再灌注時(shí)肝臟不會出現(xiàn)明顯的功能障礙，更多的表現(xiàn)為肝功能指標(biāo)異常，故對其重視程度不高[13]。肝臟經(jīng)IRI 打擊后，肝內(nèi)血管中有大量中性粒細(xì)胞黏附、聚集，游離到間質(zhì)的中性粒細(xì)胞也會增多，大量的黃嘌呤脫氫酶會轉(zhuǎn)化為黃嘌呤氧化酶，產(chǎn)生大量氧自由基，導(dǎo)致“呼吸爆發(fā)”[14]。同時(shí)，超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）活性與谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase,GSH-PX）活性降低，清除氧自由基的能力下降，氧自由基大量堆積，發(fā)生肝損傷[15]。在動物實(shí)驗(yàn)中，通過檢測肝組織和血漿TNF-α的變化，發(fā)現(xiàn)IRI誘導(dǎo)的模型組大鼠TNF-α水平高于陰性對照組，提示IRI 可能是中性粒細(xì)胞、鈣超載、氧自由基及TNF-α 等因素共同作用的結(jié)果[16]。還有研究結(jié)果顯示，IRI 家兔模型的纖溶系統(tǒng)受到抑制，凝血功能增強(qiáng)，血液處于高凝狀態(tài)，中央靜脈與末端門靜脈的血管直徑縮小，提示肝臟微循環(huán)功能障礙，白細(xì)胞在肝血竇與肝靜脈中的黏附增加，紅細(xì)胞在靜脈內(nèi)的速度降低，紅細(xì)胞在肝血竇中灌注下降，導(dǎo)致臟器損傷[17-18]。在缺血、缺氧條件下，組織細(xì)胞內(nèi)三羧酸循環(huán)與有氧代謝均受到抑制，無氧酵解、無氧代謝占主要地位，細(xì)胞組織內(nèi)產(chǎn)生大量的乳酸、丙酮，進(jìn)而形成細(xì)胞質(zhì)的酸性環(huán)境。細(xì)胞質(zhì)酸堿度的改變極大地影響了各種酶的活性，也破壞正常肝組織的功能和結(jié)構(gòu)。此外，ATP 消耗增加還會大量生成黃嘌呤、次黃嘌呤，產(chǎn)生活性氧自由基，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)一步加重肝組織損傷[19]。

4 下肢缺血再灌注對腎臟的損傷

氧自由基在腎臟IRI 中也發(fā)揮重要作用。下肢缺血再灌注產(chǎn)生的氧自由基會引起細(xì)胞膜磷脂降解，炎性介質(zhì)大量生成，中性粒細(xì)胞大量黏附于血管內(nèi)皮。在腎臟IRI 中，機(jī)體內(nèi)一氧化氮合酶誘導(dǎo)產(chǎn)生一氧化氮，進(jìn)而與超氧陰離子自由基反應(yīng)形成羥自由基；具有強(qiáng)氧化性的一氧化氮自由基和羥自由基促使細(xì)胞膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化，從而損傷腎組織[20]。一方面氧自由基大量生成；另一方面氧自由基清除劑，如SOD 和GSH-PX 等的活性在缺血、低氧時(shí)受到抑制，不能有效清除氧自由基，引起氧自由基大量堆積。 脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛（malondialdehyde, MDA）能反映氧自由基的生成和清除能力。有研究證實(shí)，在醫(yī)源性IRI 中，MDA 的增加與腎功能受損有關(guān)[21]。在缺血再灌注對腎臟的損傷環(huán)節(jié)中，中性粒細(xì)胞不僅釋放趨化物質(zhì)，而且自身也參與炎癥反應(yīng)；中性粒細(xì)胞的激活增加氧爆發(fā)，大量溶酶體和自由基釋放，又加重組織損傷[22]。此外，腎臟IRI 時(shí)，各種黏附分子、炎性介質(zhì)、炎性遞質(zhì)大量釋放，并作用于內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)生紊亂，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷。血小板活化因子與LTB4也是作用于腎臟的細(xì)胞因子，會引起腎臟IRI 進(jìn)一步加重[23]。

5 下肢缺血再灌注對腦的損傷

下肢缺血再灌注導(dǎo)致大腦神經(jīng)元損傷的機(jī)制與上述器官損傷的機(jī)制大體一致，氧自由基活化和脂質(zhì)過氧化不容忽視。受自由基激活和氧化的影響，大腦血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，細(xì)胞膜通透性增加，血腦屏障遭受破壞，Na+、Ca2+及大分子物質(zhì)的滲透增加，引起腦細(xì)胞水腫和部分腦組織缺血。大腦水腫和缺血又反過來影響腦細(xì)胞的營養(yǎng)和能量代謝。能量代謝障礙時(shí)，神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)的線粒體遭到破壞，溶酶體裂解，釋放大量溶酶使神經(jīng)元自溶[24]。腦組織缺血還會誘發(fā)興奮性氨基酸的釋放，這類氨基酸會加速神經(jīng)元細(xì)胞壞死，干擾和抑制蛋白質(zhì)合成，破壞DNA 結(jié)構(gòu)[25]。缺血再灌注對神經(jīng)元的損傷也會造成細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，線粒體內(nèi)含磷酸根的化合物與過多Ca2+結(jié)合形成不溶性磷酸鈣，線粒體氧化磷酸化受到干擾，從而改變線粒體酶活性，引起線粒體功能障礙，導(dǎo)致神經(jīng)元能量耗竭；并且線粒體膜磷脂降解過程中，一系列反應(yīng)被激發(fā)，最終導(dǎo)致線粒體腫脹，甚至崩解[26]?？傊€粒體功能下降會降低細(xì)胞代謝水平，使神經(jīng)元最終發(fā)生遲發(fā)性死亡[27]。

6 小結(jié)

綜上所述，下肢缺血再灌注導(dǎo)致遠(yuǎn)端器官損傷的病理生理基礎(chǔ)仍是中性粒細(xì)胞聚積、氧自由基生成、鈣離子超載、細(xì)胞膜通透性改變、炎性介質(zhì)激活及級聯(lián)反應(yīng)發(fā)生。通過對其致傷機(jī)制及潛在干預(yù)靶點(diǎn)的深入研究，未來有望探尋到有效的防治措施，減輕醫(yī)源性下肢缺血再灌注導(dǎo)致的遠(yuǎn)端器官損傷，從而降低圍手術(shù)期并發(fā)癥，實(shí)現(xiàn)圍手術(shù)期器官功能保護(hù)。