中醫(yī)藥在抑郁癥防治中的應用

黃曉玲，舒雪純，劉春琰，田鑫慧，李思琪，嚴寒靜，龐玉新

（1.廣東藥科大學中藥資源學院，廣東 云浮 527300；2.河南農(nóng)業(yè)大學農(nóng)學院，河南 鄭州 450046；3.廣東藥科大學中藥學院，廣東 廣州 510006）

抑郁癥是一種涉及多層面的精神疾病，可發(fā)于各年齡段，臨床主要表現(xiàn)為情緒低落、快感缺失、身倦乏力并時常伴有失眠、焦慮，極大地降低了患者的生活質(zhì)量[1]。預計到2030年，抑郁癥將成為全球疾病負擔第一位的疾病[2]。目前，臨床上對于抑郁癥的治療主要以西藥為主，其中選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI）類藥物療效良好。近幾年，北加州地區(qū)治療兒童抑郁癥使用率前3名的藥物氟西汀、西酞普蘭和舍曲林都屬于SSRIs[3]。但是，西藥起效慢、不良反應明顯、療效不穩(wěn)定且復發(fā)率高等缺陷日益凸顯。中藥及其復方憑借其多成分、多靶點的作用方式，不良反應較少的特點，在防治抑郁癥上具有獨特優(yōu)勢[4-6]。本文從方劑、單味中藥和療法3方面予以綜述，以期為抑郁癥的中醫(yī)藥治療提供參考。

1 中醫(yī)對抑郁癥的認識

中國歷代對“抑郁癥”的相關論述見于各類書籍中，如《黃帝內(nèi)經(jīng)》《千金要方》和《銀海指南·郁病論》等[7]。根據(jù)該癥的臨床特點可將其歸屬于中醫(yī)“郁證”“癲證”“百合病”范疇[8]。抑郁癥根據(jù)中醫(yī)證候可分為5個主要的證型：肝氣郁結、痰熱擾神、心脾兩虛、心膽氣虛和心腎陰虛[9]。主流觀點認為抑郁癥的核心證候是肝氣郁結，部分學者主張肝脾兩虛是其核心證機，脾虛是關鍵。心為陽中之陽臟，主血脈，藏神志，為五臟六腑之大主；腎藏精，主水液，為人體臟腑陰陽之本、生命之源[10-11]?；谝陨险撌觯袑W者認為，少陰心腎陽虛是抑郁癥發(fā)病的基本病機[12]。

從陰陽角度出發(fā)，抑郁癥常表現(xiàn)為陽虛，表現(xiàn)為面色無華、舌白滑，脈多弦、沉、細、弱或手足逆冷、大便稀溏[13]。吳榮祖教授認為陽氣虛，機體失于溫煦怕冷；陽虛鼓動無力，則現(xiàn)脈沉細等少陰證；腎陽虛衰，故小便清、頻次多；長期情志失調(diào)，思結過度還涉及脾之運化功能，加之脾陽根于腎陽，火不生土，脾陽虛運化失司可致痰濕內(nèi)生，大便稀溏[14]。陽氣充盛的人，常表現(xiàn)為精力充沛、積極向上，與抑郁癥患者的表現(xiàn)恰好相反[15]。李德智[16]總結抑郁癥病性類證候要素，氣虛和氣滯出現(xiàn)頻數(shù)最高，這提示了患者陽氣不足，因為“陽化氣”，陽氣虛弱無力運行則氣滯。氣機失于推動和興奮導致情志憂愁，故而患者常表現(xiàn)為情緒低落，郁郁寡歡[17]。陽氣遍布全身以維系五臟功能，五臟藏五志，臟虛則志衰，志衰則現(xiàn)抑郁各證。

就虛實病性而言，郁證以實證和虛實錯雜為主。氣機不暢可引發(fā)濕郁和痰郁等實證，病纏綿而正氣傷至虛實錯雜。杜曉娜[18]認為，郁證寒熱病性多呈現(xiàn)無寒熱，因為情志病和郁證無外感病邪，故寒熱偏性的概率較低。但基于五志化火的病機變化，郁證熱癥明顯多于寒癥。除此之外，正勝則邪從熱化、實化，正虛則邪從寒化、虛化[19]。

2 治郁方劑

在抑郁癥的治療中，中藥方劑憑借多靶點、多途徑、多層次和多機制的方式發(fā)揮作用。歷代治郁方劑代表見表1。目前，臨床常用于治療抑郁癥的復方有逍遙散、四逆散、百合地黃湯等。

2.1 逍遙散

逍遙散始載于《太平惠民和劑局方》，是目前臨床證明有效的治郁名方，具有疏肝解郁、健脾養(yǎng)血功效，方中柴胡為君藥，白芍、當歸共為臣藥，炒白術、茯苓、炙甘草及薄荷為佐藥[20]。現(xiàn)代藥理研究表明，該方可通過調(diào)節(jié)代謝水平以達到治郁的作用[21]，除了可改善模型鼠抑郁行為學指標外，逍遙散還可糾正海馬中不正常的谷氨酸/谷氨酰胺比例，同時使谷氨酸轉運蛋白GLT-1和對應的mRNA表達提高到正常水平[22]。Jiao等[23]采用網(wǎng)絡藥理學方法篩選出逍遙散通過鐵死亡途徑改善抑郁癥的基因43個，實驗發(fā)現(xiàn)逍遙散能改變模型鼠海馬體內(nèi)相關基因（PEBP1、ERK1/2、GPX4、FTH1、ACSL4和COX2）的表達水平和鐵含量。丹梔逍遙散作為逍遙散的改進方，是國際上首次報道具有抗抑郁作用的方劑。逍遙散去生姜、茯苓及薄荷方，在改善造模小鼠的體質(zhì)量、自主生活能力、興趣等方面作用明顯，與氟西汀組相當，提示其抗郁作用的主要藥味為柴胡、白芍、當歸、白術及甘草[24]。

2.2 四逆散

四逆散始載于《傷寒論》，由柴胡、白芍、枳實和炙甘草組成。君藥柴胡疏肝解郁，臣藥白芍養(yǎng)血斂陰、調(diào)達肝氣，佐藥枳實理氣解郁，使藥甘草調(diào)和諸藥[25-26]。因具有解郁透邪和疏肝理脾之效，調(diào)節(jié)情志效果顯著，故多將此方作為治療抑郁癥的經(jīng)典方。王慧慧等[27]基于“中藥作用機理輔助解析系統(tǒng)”發(fā)現(xiàn)，四逆散可通過調(diào)節(jié)第二信使來實現(xiàn)抗郁功能。進一步研究發(fā)現(xiàn)，四逆散可改善造模鼠精氨酸合成和嘧啶代謝紊亂，避免單胺類神經(jīng)遞質(zhì)合成受阻，降低生化指標DA、NE和5-HT含量，這與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體學說相吻合[28-29]。實驗結果表明，與模型組相比，服用四逆散的模型鼠體內(nèi)NLRP3、ASC、Caspase-1的mRNA、蛋白表達水平與炎癥因子（IL-1β和IL-18）含量的相關性具有統(tǒng)計學意義，提示四逆散可能通過抑制大鼠中NLRP3信號通路減輕炎癥反應從而改善抑郁行為。

2.3 百合地黃湯

百合地黃湯由百合和生地黃組成，源于《金匱要略方論·百合狐惑陰陽毒病證治篇》，是張仲景醫(yī)治百合病的主方[30-31]?，F(xiàn)代藥理研究表明，該方能豐富造模鼠神經(jīng)元，緩解海馬突觸損傷情況，使突觸數(shù)量和樹突復雜性恢復[32]。與其他治郁方劑相同，百合地黃湯可通過提高單胺神經(jīng)遞質(zhì)含量、抗炎因子含量，影響多個代謝途徑通道從而達到抗抑郁作用[33]。利用LC-MS技術分析發(fā)現(xiàn)，在活性成分釋放上，百合飲片水煎液比百合地黃湯效果更好，說明該方劑以更為復雜的方式發(fā)揮作用[34]。網(wǎng)絡藥理學研究發(fā)現(xiàn)，百合地黃湯中百合皂苷、萜品烯、梓醇、京尼平苷和毛蕊黃糖苷等成分通過HSP90AA1、CYP19A1、NRA3C1和ESR1等多個靶點作用于NP-κB1和VEGF/VEGFR2通路發(fā)揮治療抑郁癥的作用[35]。丁騰等[36]發(fā)現(xiàn)，谷甾醇、阿魏酸、香草醛及丁香酚等8個化學成分主要通過GABAA1、CHRM1和ADRB2作用于神經(jīng)活性配體-受體通路發(fā)揮抗抑郁的作用。

2.4 四逆湯

四逆湯出自《傷寒雜病論》，由附子、干姜和甘草3味藥組成，方中附子為君藥，干姜為臣藥，炙甘草為佐使藥，為溫補少陰陽虛之方，具有溫中散寒、回陽救逆之功效[37]。研究發(fā)現(xiàn)[38]，genistein、apigenin、diosmetin和liquiritigenin可能為四逆湯發(fā)揮“回陽救逆”“溫中祛寒”功效的主要成分。6-姜酚、甘草苷、次烏頭堿是四逆湯3味藥材的主要化學成分。高飛等[39]發(fā)現(xiàn)，四逆湯組對烏頭類生物堿的吸收優(yōu)于附子組；干姜甘草組對甘草苷的吸收顯著優(yōu)于甘草組和四逆湯組（P＜0.05）。結果提示，四逆湯中甘草和干姜促進了附子中烏頭類生物堿的腸吸收。

臨床發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者常表現(xiàn)為陽虛的癥狀，如脾腎陽虛所致的水寒土濕、痰濕內(nèi)蘊、沖任不調(diào)等，肝陽虛所致的肝寒血虛，肝失條達以及相火擾神等，用吳萸四逆湯合苓桂術甘湯加減對此類郁證進行治療，郁證改善[14，40]?，F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)[41]，經(jīng)四逆湯治療后的陽虛模型鼠血清中皮質(zhì)醇、腎上腺皮質(zhì)激素和睪酮水平顯著恢復（P＜0.01），與代謝途徑激活和應激反應有關的基因如COX-2在高劑量四逆湯組顯著上調(diào)（P＜0.05）。從能量代謝角度出發(fā)，四逆湯能提高腎陽虛大鼠琥珀酸脫氫酶的活性、減低乳酸脫氫酶的活性、提高乳酸的含量，促進肝臟組織的有氧氧化功能，進而提高肝臟能量代謝水平，恢復大鼠體溫[42]。相似地，許云姣等[43]發(fā)現(xiàn)四逆湯全方和拆方（附子和干姜）能改善大鼠能量代謝情況，顯著增加17-OHCS、COR的表達及Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性（P＜0.05），且全方療效更佳、更持久。

3 治郁單味中藥

中藥治療郁證療效確切。研究人員對單味藥進行大量的實驗研究，以尋求更加具體有效的作用機制。

3.1 柴胡

柴胡為傘形科植物柴胡（Bupleurum chineseDC）及狹葉柴胡（Bupleurum scorzonerifoliumWilld）的干燥根，味辛、苦，性微寒，歸肝、膽、肺經(jīng)，具有疏散退熱、疏肝解郁和升陽舉氣的功效[44]。柴胡根的主要化學成分為柴胡皂苷和植物甾醇[45]，其中，皂苷能改善模型大鼠的行為學表現(xiàn)，是發(fā)揮治郁的主要化學成分[46]。常澤等[47]篩選出柴胡14個潛在有效成分以及對應的靶點，通過分析發(fā)現(xiàn)，該類靶點通過調(diào)控CASP3、ACHE、JUN、PTGS2、ADRA2A、ESR1、MAOA、ADRA1B、SLC6A4和MAOB等靶蛋白從而達到抗抑郁作用。此外，相關研究發(fā)現(xiàn)，柴胡中的有效成分可通過調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)或作用于cAMP-CREB-BDNF通路、海馬區(qū)、線粒體達到抗抑郁作用?，F(xiàn)代藥理學研究表明：柴胡主成分柴胡皂苷A通過調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)可改善抑郁癥狀[48]；柴胡疏肝散通過抗肝臟纖維化和調(diào)節(jié)糖脂代謝保護肝臟組織和細胞，從而發(fā)揮疏肝解郁的功效[49-50]。

3.2 石菖蒲

石菖蒲，系天南星科植物石菖蒲（Acorus tatarinowiiSchott）的干燥根莖，是臨床上常用的芳香開竅藥，具有開竅豁痰、醒神益智、化濕開胃之功效，可用于治療神昏癲癇、健忘失眠等癥[44]。石菖蒲中主要含有揮發(fā)油、黃酮及生物堿等成分，其中揮發(fā)油類為抗抑郁的主要成分。揮發(fā)油中的β-細辛醚成分可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)及相關表達[51-52]，改善模型鼠抑郁行為。自古石菖蒲就與其他中藥組成方劑用于郁證治療，如開心散[53]、菖蒲郁金湯和香蒲解郁方等[54]。開心散出自唐代孫思邈所著的《千金要方·卷十四》，由人參、遠志、石菖蒲及茯苓四味組成，具有益氣寧心和健脾安神之功效。菖蒲郁金湯始見于清代《溫病條辨》中，內(nèi)含有主藥石菖蒲、郁金、鮮竹葉及牡丹皮等中藥，具有清熱化痰、開竅利濕的功效，對于改善抑郁癥有明顯的療效。

3.3 巴戟天

巴戟天，為茜草科植物巴戟天（Morinda officinalisHow）的干燥根，具有補腎陽、強筋骨、祛風濕的功效。由巴戟天作為主藥的二仙湯是我國著名中醫(yī)學家張伯訥為治療更年期綜合征而研制的方劑，后經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，該方劑對抑郁癥有明顯的療效[55]。羅武龍等[56]基于系統(tǒng)藥理學對二仙湯方劑進行研究，篩選出治療抑郁癥潛在靶點268個，其中屬于巴戟天的有60個。此外，實驗表明，巴戟天中含有多種緩解抑郁行為的成分，如：吉他角鯊烯、β-谷甾醇以及四乙?；嚾~草苷等[57]。

4 中醫(yī)非藥物防治抑郁癥的療法

中醫(yī)非藥物防治抑郁癥的方法有艾灸、八段錦等，可與中藥方劑結合起效或單獨應用，可明顯提高療效。

4.1 五音療法

五音療法學說認為，地球上的生物具有聲波經(jīng)絡共振現(xiàn)象，即天地間存有能夠引發(fā)人體微循環(huán)系統(tǒng)共振的波動，從而促進機體氣血運行。機體受到不同聲波刺激可導致微循環(huán)發(fā)生不同程度的改變，根據(jù)這個原理，張文韜等[58]將《黃帝內(nèi)經(jīng)》藥方轉化成曲目給患者每日播放2次，2個星期后發(fā)現(xiàn)，實驗組的治愈率高于藥物組且無不良反應。提示該方法可達到“治未病”的效果，在人的情緒出現(xiàn)非正常波動但未到病態(tài)時可有效緩解抑郁情緒，避免疾病的發(fā)生。馮雪竹等[59]認為，五音中商音（293.67～322.1 Hz）以其高亢歡快治療過憂傷肺之證，角音（329.63～378.65 Hz）悲涼中和肝氣郁結盛怒之勢。許續(xù)宗等[60]已驗證，健康人體中的各經(jīng)絡可選擇性地吸收聲波產(chǎn)生共振并改善微循環(huán)，這也為五音療法防治抑郁癥提供了依據(jù)。

4.2 八段錦療法

八段錦是一種起源于宋代的健身氣功，由于該功法由八段動作組成，故稱八段錦。從中醫(yī)角度出發(fā)，八段錦要求鍛煉者精神放松、意志集中；八段錦動作樣式可促進氣血循環(huán)，解除中樞神經(jīng)系統(tǒng)疲勞，促進五臟健壯，以防治五勞七傷。從西醫(yī)角度出發(fā)，通過八段錦運動可促進5-羥色胺和去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)合成及釋放從而起抗抑郁作用[61]。研究表明，該療法能降低患者的抑郁水平，增強個人自信心，提高生存質(zhì)量。練習八段錦1個月以上，其療效均比藥物治療更為確切[62]。在研究八段錦對精神分裂癥的影響時發(fā)現(xiàn)，該療法可促進機體的自我調(diào)節(jié)功能改善精神分裂癥狀，提示該療法治療抑郁癥可能具有相同的效果[63]。

4.3 針刺療法

針刺為我國傳統(tǒng)的中醫(yī)非藥物療法之一，因其具有操作簡單、不良反應少等特點被國內(nèi)外廣泛接受。楊娜婷等[64]基于數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，針刺百會、太沖、內(nèi)關、神門、印堂及三陰交等穴位對抑郁癥均有明顯的改善作用；針刺療法通過調(diào)節(jié)陰陽氣血、安神醒腦，來治療抑郁伴有失眠的疾病。劉鯤等[65]對輕中度抑郁患者在服藥的基礎上給予針刺治療，結果顯示：患者的抑郁指數(shù)明顯降低。該結論與陳廣烈等[66]的研究結果一致。研究發(fā)現(xiàn)，用單一電針治療抑郁癥時，最佳的刺激頻率是2 Hz，該頻率可通過上調(diào)海馬體蛋白（ACH3K9和HDAC2）和神經(jīng)營養(yǎng)家族中BDNF表達或甲基化水平改善抑郁鼠的行為學指標[67]。此外，其他研究表明，針刺頭部，能夠興奮大腦皮層，使遞質(zhì)分泌增強，從而改善抑郁伴有失眠的情況。

4.4 艾灸療法

艾灸是一種直接溫陽的手段，艾絨作用在特定腧穴上，灸火燒灼產(chǎn)生的溫和熱力，通過經(jīng)絡的傳導，起通調(diào)全身陽氣的作用。現(xiàn)認為艾灸產(chǎn)生的溫通作用、溫補作用、輻射作用及藥化效應是防病和治療的作用機制。溫通作用是指通過溫熱刺激促進、保持氣血運行通暢。溫補作用主要與機體體質(zhì)、使用材料和作用方法相關。研究發(fā)現(xiàn)，施灸時發(fā)生的近遠紅外輻射作用可透達機體組織深部，與此同時，艾的燃燒產(chǎn)物滲入人體產(chǎn)生藥化作用[68-69]。艾灸治療符合上面所提及的“抑郁癥常表現(xiàn)為陽虛”的說法。在抑郁癥治療上，常用穴位為大陵、神門、心俞及百會，經(jīng)絡為督脈、心經(jīng)、膀胱經(jīng)及心包經(jīng)。經(jīng)Meta分析可得[13]，采用艾灸療效明顯優(yōu)于非艾灸治療。周蕓等[70]用艾灸聯(lián)合穴位貼敷的方法治療老年抑郁癥，治療2周以后HAMD評分明顯低于對照組。將120例接受常規(guī)治療腦卒中抑郁癥患者分為兩組，對照組僅接受情志調(diào)欲法治療而觀察組在此基礎上增加艾灸治療。2個月后發(fā)現(xiàn)，觀察組患者HAMD評分、總有效率、生活質(zhì)量評分明顯優(yōu)于對照組（均為P＜0.05）[71]。

5 討論

抑郁癥是一種復雜的精神疾病，重度患者甚至會產(chǎn)生自殺傾向。特別是，抑郁癥常與其他疾病和狀態(tài)伴隨存在，如產(chǎn)后、圍絕經(jīng)期、帕金森和糖尿病等。老年群體抑郁癥患者加之身體素質(zhì)低下，往往使其不堪其擾。當前多通過網(wǎng)絡藥理學、藥理學和分子分析技術等對逍遙散、四逆散和百合地黃湯治療抑郁癥進行研究。柴胡、石菖蒲和巴戟天是治療抑郁癥的高頻中藥，目前對單味中藥的研究常從配伍、化學成分和作用機制出發(fā)。本文綜述了以上名方和中藥對抑郁癥的治療作用，常見的抗郁機制為：調(diào)節(jié)海馬體單胺類神經(jīng)遞質(zhì)表達恢復突觸可塑性，神經(jīng)營養(yǎng)家族、下丘腦-垂體-腎上腺HPA軸和信號通路變化也與之密切相關。AC-cAMP-PKA、MAPK和ERK是郁郁癥研究中常見的信號通路。

目前，抑郁癥的治療藥物集中在SSRI類藥物和去甲腎上腺素再攝取抑制劑等各類單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑。這些藥物普遍產(chǎn)生戒斷綜合征及不良反應，對患者而言無疑是另外一種痛苦。因此如何在有效改善抑郁的情況下減少患者疼痛是亟待解決的問題。中醫(yī)藥在我國具有淵源的歷史，在治療慢性疾病及頑劣疾病方面具有明確的療效，國人接受度高，不乏為治療抑郁癥的優(yōu)選。特別是祖國醫(yī)學有艾灸、八段錦等補充治療手段，與中藥方劑結合使用，不但有利于病情的恢復，還可提高患者的生存質(zhì)量。在機體健康的狀況下，單獨使用中醫(yī)非中藥治療手段，亦可達到強身健體的效果，符合“健康中國”戰(zhàn)略，真正做到以健康文明的方式生活，預防為主。