洛匹那韋/利托那韋治療新型冠狀病毒肺炎患者對血脂代謝的影響

李煌杰，張波婷，歐陽雋宇，李艷梅，郭 怡

(1.云南省阜外心血管病醫(yī)院/昆明醫(yī)科大學(xué)附屬心血管病醫(yī)院 SICU，云南 昆明 650102；2.云南省傳染病醫(yī)院 臨床心理科，云南 昆明 650301)

COVID-19的肆虐嚴(yán)重威脅人類健康，給我國經(jīng)濟(jì)、社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)和嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)[1，2]。2020年3月11日，WHO正式宣告，2019-nCoV進(jìn)入全球大流行狀態(tài)。國家衛(wèi)生健康委頒布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》中指出，洛匹那韋/利托那韋適用于新型冠狀病毒感染的肺炎。

一直以來，洛匹那韋/利托那韋是臨床上治療艾滋病的一線用藥，既往的研究均集中于艾滋病患者。洛匹那韋/利托那韋主要通過和病毒蛋白酶結(jié)合來抑制蛋白酶功能。洛匹那韋是細(xì)胞色素CYP3A4和P-糖蛋白的敏感底物，可以阻斷Gag-Pol聚蛋白的分裂，在血漿中具有較高的蛋白結(jié)合率[3，4]。利托那韋是CYP3A4、P-糖蛋白和CYP2D6 的底物，通過抑制HIV蛋白酶使該酶無法分解Gag-Pol多聚蛋白的前體，利托那韋可抑制CYP3A介導(dǎo)的洛匹那韋代謝，從而產(chǎn)生更高的洛匹那韋濃度。目前，洛匹那韋/利托那韋是HIV感染者/AIDS病人聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的常用藥物，在艾滋病患者中，應(yīng)用洛匹那韋/利托那韋會出現(xiàn)一些副反應(yīng)，比如：腹瀉、惡心、嘔吐、高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥[5]。腹瀉、惡心和嘔吐在治療開始的時候就可能出現(xiàn)，而高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥往往會稍后出現(xiàn)。目前，臨床許多COVID-19患者接受了洛匹那韋/利托那韋的治療，這部分患者血脂變化情況如何，相關(guān)報道較少[6]。

本研究對云南省傳染病醫(yī)院于2020年1月-2月之間收治的13名COVID-19患者使用洛匹那韋/利托那韋治療前后血脂的變化情況進(jìn)行分析，探討其在治療過程中對血脂代謝的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象

本試驗采取前瞻性研究，組內(nèi)治療前后對照，納入2020年1月-2月在云南省傳染病醫(yī)院收治的13名COVID-19患者(均已成年)。13例患者中位年齡48.07±12.96歲(22～64歲)，其中男7例，女6例，其中有兩對夫妻，合并高血壓者有4例，合并糖尿病者2例，合并冠心病心肌梗塞支架植入術(shù)后1例，合并慢性乙型肝炎者1例。根據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》中對疾病分型的定義，本組患者危重型1例，重型3例，普通型7例，輕型2例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡為18～70歲。(2)經(jīng)過云南省新型冠狀病毒感染的肺炎定點(diǎn)收治醫(yī)院和云南省疾病預(yù)防控制中心行2019-nCoV核酸檢測確診。(3)接受洛匹那韋/利托那韋作為抗病毒治療。(4)患者入院時血甘油三酯、血膽固醇均在正常范圍?；颊呷朐呵安⑽词褂媒抵幬镒鳛榛A(chǔ)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或不能耐受者，中止洛匹那韋/利托那韋，轉(zhuǎn)為達(dá)蘆那韋考比司他片抗病毒治療。本研究通過云南省傳染病醫(yī)院倫理委員會審批。所有病人均簽署《新型冠狀病毒感染的肺炎患者使用洛匹那韋/利托那韋知情同意書》。

1.2 方法

13名患者在入院后接受治療，具體方案為：洛匹那韋/利托那韋(200 mg/50 mg，2粒/次，2次/d)，共計14 d。滿足療程14 d，不論患者是否咽拭子2019-nCoV核酸檢測轉(zhuǎn)為陰性，均停止用藥。給予洛匹那韋/利托那韋治療期間，為避免影響患者肝功能和血脂水平，并未給予降脂藥物控制患者血脂水平。

對這13名患者，監(jiān)測用藥前后血脂水平，包括血TG、TC、HDL、LDL。取入院時上述指標(biāo)作為基線水平，監(jiān)測患者服藥第3 d、第7 d、第14 d、療程結(jié)束后第7 d的血脂變化，以上述指標(biāo)和患者基線水平做對比。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS25.0統(tǒng)計軟件，對上述數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素重復(fù)測量資料的方差分析，取P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 癥狀

在癥狀方面，發(fā)熱和咳嗽是最常見的癥狀，本組患者中未見其他報道中提到的腹瀉和嘔吐等消化道癥狀。入組時本組患者心電圖、心肌酶譜、肌鈣蛋白均未見異常。

2.2 治療用藥

本組13例患者中只有1位危重癥患者給予靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍40 mg/d，減輕炎癥反應(yīng)，因激素用藥僅為單次用藥，且劑量較小，對血脂的影響輕微所以繼續(xù)納入統(tǒng)計，其他患者均未使用過激素治療。

2.3 討論

13例入組患者使用洛匹那韋/利托那韋治療過程中TG、TC、HDL及LDL變化進(jìn)行討論。洛匹那韋/利托那韋治療的COVID-19患者治療后TG水平在用藥第3 d即出現(xiàn)顯著升高，持續(xù)到停藥后7 d，與基線相比具有統(tǒng)計學(xué)差異；TC升高，和基線相比，用藥第14 d和停藥后7 d均有統(tǒng)計學(xué)差異；用藥期間和停藥后7 d的HDL與LDL，與基線相比，無統(tǒng)計學(xué)差異，見表1。

表1 新冠肺炎患者使用洛匹那韋/利托那韋治療前后血脂變化

3 討論

洛匹那韋/利托那韋是《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》中抗病毒治療方案之一。洛匹那韋/利托那韋引起血脂升高的具體機(jī)制尚未完全明確，可能與游離脂肪酸分解減少以及肝臟脂質(zhì)代謝能力下降有關(guān)[7]。明顯的脂代謝異常會顯著增加冠脈事件發(fā)生率，有研究顯示，COVID-19患者除了典型的呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)外，也出現(xiàn)了病毒感染的心臟損害的癥狀，同時也發(fā)現(xiàn)合并有心血管基礎(chǔ)疾病的新冠肺炎患者病情轉(zhuǎn)歸與普通患者也存在不同[8]。使用洛匹那韋/利托那韋治療的COVID-19患者，是否明顯增加冠脈事件的發(fā)生率需要大樣本的試驗進(jìn)一步探討[9，10]。國外研究表明，使用蛋白酶抑制劑(protease inhibitor，PIs)類藥物后，TC、TG、LDL 水平升高[11]。因血脂水平人種之間的差異性，多項國內(nèi)研究證明：在治療HIV過程中，洛匹那韋/利托那韋對血脂的影響尤其以TG升高明顯；TC、TG、LDL均在洛匹那韋/利托那韋治療后1個月開始升高[12，13]。TC在治療6個月時達(dá)高峰，中位達(dá)峰時間為3個月，未經(jīng)特殊干預(yù)在治療9個月時下降并基本穩(wěn)定在一個相對較高的水平；而TG、LDL可能有兩次以上高峰，第1次高峰在治療6個月時出現(xiàn)，中位達(dá)峰時間為3個月，未經(jīng)特殊干預(yù)下在治療9個月時明顯下降，但在治療12個月時再次顯著升高，監(jiān)測到的數(shù)值均超過第一個峰值[14，15]。但是本組洛匹那韋/利托那韋治療新型冠狀病毒肺炎患者中，TG的升高于用藥第3 d即開始出現(xiàn)，TC的升高于用藥第14 d出現(xiàn)，兩者均持續(xù)到停藥后第7 d，此變化明顯早于洛匹那韋/利托那韋在艾滋病患者治療中對血脂的影響[16，17]。是否因2019-nCoV對細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的影響進(jìn)而導(dǎo)致血脂明顯異常，尚需進(jìn)一步實(shí)驗研究。從本研究可以得出：使用洛匹那韋/利托那韋治療COVID-19患者仍需密切關(guān)注其血脂代謝，尤其是TG和TC的變化。

同時《新型冠狀病毒肺炎治療方案(試行第九版)》在抗病毒治療方案中提到了多藥聯(lián)用方案，包括糖皮質(zhì)激素、單克隆抗體等；洛匹那韋/利托那韋與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用時對血脂的影響仍需進(jìn)一步探討。本研究因入組病例數(shù)量較少，在統(tǒng)計學(xué)上仍有欠缺，需進(jìn)一步大樣本的研究反饋。