胡敬東等

[摘要] 本文通過綜合運(yùn)用STN、WPI和CNPAT數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索和分析，分析了作為利托那韋原研企業(yè)的雅培如何從化合物、藥物制劑、合成方法、聯(lián)合用藥、化合物晶型、新用途和前藥等幾個方面在全球和中國構(gòu)建有層次的專利保護(hù)網(wǎng)。同時還對中國申請人利托那韋的相關(guān)重點專利進(jìn)行了分析，以期在對比之下探尋國內(nèi)相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)突破口。

[關(guān)鍵詞] 利托那韋；專利；雅培

[中圖分類號] R978.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 2095-0616（2014）16-147-06

Patents portfolio of Abbott's ritonavir and its enlightenment for domestic enterprises

HU Jingdong BIAN Zhijia YANG Qin ZHANG Huiyan

Patent Examination Cooperation Center of the Patent Office， Beijing 100190， China

[Abstract] In this article， as the original researcher of ritonavir， how did Abbott construct gradational patent protection network in the world and China from several aspects ， including compounds， pharmaceutical preparations， synthesis， combination therapies， polymorphism of compounds， new uses and prodrugs， was analyzed by combinational utilization of STN， WPI and CNPAT databases. Meanwhile， several important patents applied by Chinese applicants were also analyzed， in order to explore the breakthrough of R&D; for those related domestic enterprises by comparison.

[Key words] Ritonavir； Patent； Abbott

利托那韋（Ritonavir）是由雅培公司開發(fā)的人免疫缺陷病毒-1（HIV-1）和人免疫缺陷病毒-2 （HIV-2）天冬氨酸蛋白酶抑制，其口服溶液制劑于1996年首次被美國FDA批準(zhǔn)上市[1-2]。目前，在美國已經(jīng)被批準(zhǔn)上市的利托那韋制劑包括利托那韋溶液、利托那韋軟膠囊、利托那韋片、利托那韋/洛匹那韋復(fù)方溶液、利托那韋/洛匹那韋復(fù)方片和利托那韋/阿扎那韋復(fù)方片，除利托那韋/阿扎那韋復(fù)方片由Matrix Labs LTD開發(fā)外，其余均為雅培公司產(chǎn)品[3]。在中國已經(jīng)被批準(zhǔn)上市的利托那韋制劑包括利托那韋軟膠囊、利托那韋片、利托那韋/洛匹那韋復(fù)方片、利托那韋/洛匹那韋復(fù)方溶液、利托那韋/洛匹那韋復(fù)方軟膠囊和利托那韋溶液，除利托那韋溶液由美吉斯制藥（廈門）有限公司開發(fā)外，其余亦均為雅培公司產(chǎn)品[4]。

世界衛(wèi)生組織在2013年發(fā)將利托那韋/洛匹那韋列為3歲以下兒童一線抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物，將利托那韋/洛匹那韋列為對成人和青少年進(jìn)行二線抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的首選增強(qiáng)型蛋白酶抑制劑之一[5]。在2009年，利托那韋/洛匹那韋復(fù)方制劑（Kaletra?）的全球銷量達(dá)到13.66億美元，位列當(dāng)年抗感染藥銷量之首[6]。

利托那韋的上市為雅培公司帶來了豐厚的回報，而雅培公司為保護(hù)其利益，從化合物研發(fā)之初便開始構(gòu)建專利網(wǎng)。時至今日，雅培公司已經(jīng)基本上完成了利托那韋的專利布局。本研究希望通過對全球范圍和國內(nèi)有關(guān)利托那韋的專利的分析，窺探雅培公司作為原研企業(yè)對利托那韋的全方位保護(hù)是如何進(jìn)行的，同時也希望為國內(nèi)制藥企業(yè)對知識產(chǎn)權(quán)的保護(hù)和規(guī)避專利侵權(quán)風(fēng)險給出一點啟示。

1 雅培公司利托那韋的全球?qū)＠季?/p>

1.1 檢索數(shù)據(jù)庫與統(tǒng)計方法

通過在STN（國際聯(lián)機(jī)檢索系統(tǒng)）數(shù)據(jù)庫中對涉及利托那韋的全球?qū)＠暾堖M(jìn)行檢索，將獲得的數(shù)據(jù)導(dǎo)入WPI（德溫特世界專利索引數(shù)據(jù)庫），利用OPD（最早優(yōu)先權(quán)日）、IPC（國際分類號）和CPY（公司代碼）等字段分別對全球的專利申請數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。

1.2 專利申請量趨勢

圖1 雅培公司涉及利托那韋專利申請量趨勢

從WPI數(shù)據(jù)庫中提取以雅培公司（包括其海外子公司）為申請人的專利申請共48項?？梢园l(fā)現(xiàn)，雅培公司自發(fā)現(xiàn)利托那韋的藥理活性后，幾乎每年都有一定量的申請，體現(xiàn)出雅培公司對該藥物的重視程度。

1.3 技術(shù)領(lǐng)域分布

圖2 雅培公司涉及利托那韋專利申請的技術(shù)領(lǐng)域分布（部分申請涉及兩個以上的技術(shù)領(lǐng)域）

圖2顯示了雅培公司在保護(hù)利托那韋這一藥物時的專利技術(shù)演進(jìn)過程。從申請的絕對數(shù)量來看，雅培公司對利托那韋的保護(hù)重點主要集中化合物、藥物制劑和聯(lián)合用藥或組合物三個方面，這也是大部分小分子化合物藥物的主要發(fā)展路徑。但是，除了上述三個方面以外，某些申請量較少的領(lǐng)域也值得關(guān)注，因為這些領(lǐng)域同樣有可能制約著仿制藥物的發(fā)展或存在可能的仿制藥物突破口。

以下將按照時間順序和技術(shù)領(lǐng)域?qū)ρ排喙旧婕袄心琼f的重點專利技術(shù)逐一進(jìn)行分析：

（1）化合物 WO9414436A1（申請日1993-12-16，未進(jìn)入中國）。

該項專利申請請求保護(hù)具有如下結(jié)構(gòu)的化合物及其制備方法，該化合物具有抑制逆轉(zhuǎn)錄蛋白酶的活性，并在說明書中給出了化合物（2S，3S，5S）-5-（N-（N-（（N-甲基-N-（（2-異丙基-4-噻唑基）甲基）氨基）羰基）纈氨酰）氨基）-2-（N-（（5-噻唑基甲氧基羰基）氨基）-1，6-二苯基-3-羥基己烷（即利托那韋）的制備方法和結(jié)構(gòu)確認(rèn)。

其他涉及化合物的專利申請有：WO9721685A1、WO2004041818A1、US2004167123A1、WO2005058841A2、WO2005061450A2、US2005148623A1、WO2005061487A1、US2005159469A1和WO2008027932A2。

（2） 藥物制劑

將根據(jù)上述專利技術(shù)對雅培公司在中國涉及利托那韋的專利保護(hù)狀況進(jìn)行分析。

（1）化合物專利

盡管雅培公司于1996年在中國申請了一項涉及利托那韋類似物的化合物專利，但是在其最終授權(quán)文本中，權(quán)利要求請求保護(hù)的范圍中并不包括利托那韋。換言之，利托那韋化合物本身在中國并無專利保護(hù)。

（2）藥物制劑專利

雅培公司在中國申請了一系列有關(guān)利托那韋藥物制劑的專利，涵蓋了溶液制劑、膠囊（包括軟膠囊）制劑和固體分散體。授權(quán)的藥物制劑專利中，權(quán)利要求的保護(hù)范圍普遍較大，有效的延長了利托那韋的專利保護(hù)期。

（3）化合物晶型專利

在前文中已提到雅培公司在1998年發(fā)現(xiàn)了利托那韋存在溶解性較差的利托那韋Ⅱ型結(jié)晶，與之相關(guān)的專利技術(shù)也進(jìn)入了中國尋求專利保護(hù)，但目前僅有利托那韋Ⅱ型結(jié)晶本身獲得了專利保護(hù)。由于利托那韋Ⅱ型結(jié)晶本身的利用價值目前低于非晶形和Ⅰ型結(jié)晶（除制備成固體分散體外），所以雅培對這一系列申請中涉及非晶形和Ⅰ型結(jié)晶的專利技術(shù)十分在意，有兩件申請已經(jīng)在駁回后進(jìn)入了復(fù)審階段。一旦這兩件申請被授權(quán)，則涉及非晶形和Ⅰ型結(jié)晶的大量制劑或制劑的制備方法均被保護(hù)。

（4）利托那韋/洛匹那韋復(fù)方制劑

利托那韋/洛匹那韋的復(fù)方制劑是雅培公司目前的重要盈利藥品，在中國必然會采取嚴(yán)密的保護(hù)措施。目前，利托那韋/洛匹那韋的復(fù)方溶液制劑、膠囊制劑和固體分散體均已被授權(quán)保護(hù)。

由此可見，盡管利托那韋化合物本身在中國并沒有獲得保護(hù)，但是雅培公司在一系列在制藥過程中必然涉及的過程中設(shè)立了嚴(yán)密的專利保護(hù)體系，尤其是其在化合物晶型和復(fù)方制劑方面的專利保護(hù)鉗制了國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)的仿制進(jìn)程。

3 國內(nèi)申請人專利分析

盡管國內(nèi)申請人的申請量較少（共26件），且對利托那韋專利技術(shù)進(jìn)行深入挖掘的申請并不多，但有幾項專利申請值得關(guān)注，有可能成為打破或繞開壟斷的關(guān)鍵點。

（1）CN1554647A（申請人：廈門大學(xué)，申請日：2003-12-24，授權(quán)公告日2006-03-29）。

該項專利中以芐氨醇與纈氨酸N-羧酸內(nèi)酸酐縮合得到纈氨酰氨芐氨醇，纈氨酰氨芐氨醇與二叔丁基二碳酸酯反應(yīng)得到叔丁氧酰纈氨酰氨芐氨醇，叔丁氧酰纈氨酰氨芐氨醇在甲酸銨和Pd-C中氫解去芐基，得到叔丁氧酰纈氨酰氨基醇，再與5-羥甲基噻唑活化酯反應(yīng)，接著水解去叔丁氧甲酰基得到噻唑-5-甲氧甲酰纈氨酰氨基醇，在三光氣（BTC）作用下與異丙基噻唑甲胺反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物利托那韋，該合成路線省去了纈氨酸的酯化保護(hù)羧基和水解去保護(hù)步驟，反應(yīng)專一性強(qiáng)。反應(yīng)中省去了兩次使用氯甲酸酯，利于降低成本，提高原子利用率。

（2）CN101967130A（申請人：廈門市亨瑞生化有限公司，申請日：2010-07-02，授權(quán)公告日：2012-12-26）。

該項專利中以（2S，3S，5S）-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧基甲酰氨基-1，6-二苯基己烷與5-噻唑基甲基-4-硝基苯基碳酸酯經(jīng)親核取代反應(yīng)制得，該反應(yīng)減少了反應(yīng)步驟和中間產(chǎn)物分離所帶來的時間消耗，提高了收率而不影響產(chǎn)物的純度和質(zhì)量。

（3）CN102898398A和CN102898399A（申請人：上海迪賽諾藥業(yè)有限公司，申請日2011-07-27）。

上述兩項專利申請分別請求保護(hù)利托那韋Ⅰ型結(jié)晶和Ⅱ型結(jié)晶的制備方法，相對于雅培公司的制備方法，這兩項專利申請的方法簡單而不需要特殊的設(shè)備，工藝穩(wěn)定且成本低，有利于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。若這兩項專利申請被授予專利權(quán)，則在制備方法上有效避開了原研企業(yè)的專利壁壘。

4 總結(jié)與啟示

本文利用STN、WPI和CNPAT數(shù)據(jù)庫對雅培公司有關(guān)利托那韋的專利技術(shù)進(jìn)行了分析，研究利托那韋的專利技術(shù)狀況和一些重要的專利申請，有利于了解跨國醫(yī)藥巨頭是如何利用專利層層保護(hù)自己的利益，也可以從中探尋如何避開專利壁壘的途徑。

作為原研企業(yè)的雅培在對利托那韋的保護(hù)上不遺余力，不僅從化合物、化合物合成方法和藥物制劑中常規(guī)思路進(jìn)行了保護(hù)，同時還對其生產(chǎn)、使用過程中發(fā)現(xiàn)的晶型和聯(lián)合用藥問題進(jìn)行了深入的研究，并積極的謀求對上述發(fā)現(xiàn)的專利保護(hù)，這種專利保護(hù)無疑大大延長了利托那韋相關(guān)技術(shù)的專利保護(hù)期。在雅培公司的專利壁壘構(gòu)建完成后，無論是其他國外大型醫(yī)藥企業(yè)還是國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)，都難以實現(xiàn)突破，這也是國內(nèi)申請人積極性普遍不高的重要原因。

但是，再嚴(yán)密的專利保護(hù)體系也有可能出現(xiàn)漏洞，依然可以在原研企業(yè)的專利保護(hù)范圍外尋求規(guī)避侵權(quán)和進(jìn)一步的創(chuàng)新。根據(jù)上文對利托那韋專利狀況的分析，我們可以獲得以下幾點啟示。

（1）利托那韋化合物及其合成方法并未在中國進(jìn)行保護(hù)，從國內(nèi)涉及其合成方法的專利技術(shù)來看，仍有很大的改進(jìn)空間。較少的工藝步驟和更優(yōu)的合成中間體等均是可以進(jìn)行優(yōu)化的途徑。同時，在采用新的方法合成利托那韋時，可能會涉及的異構(gòu)體雜質(zhì)亦是需要關(guān)注的對象。

（2）利托那韋Ⅱ型結(jié)晶的出現(xiàn)導(dǎo)致藥物的有效性和穩(wěn)定性受到威脅，盡管雅培公司很快意識到了這個問題并申請了一系列的專利，但僅有Ⅱ型結(jié)晶本身已被授權(quán)。國內(nèi)企業(yè)可以適當(dāng)關(guān)注上述專利申請的審查狀態(tài)，并從控制Ⅱ型結(jié)晶的角度進(jìn)行技術(shù)創(chuàng)新。同時，盡管Ⅱ型結(jié)晶溶解性較差，但目前不能排除其可以用于制藥的可能性，國內(nèi)企業(yè)也同樣可以從改善Ⅱ型結(jié)晶生物利用度的角度進(jìn)行突破。此外，更為簡單的晶體制備方法也是值得關(guān)注的領(lǐng)域。

（3）由于雅培公司在利托那韋藥物制劑的方向進(jìn)行了充分的保護(hù)，授權(quán)的專利中往往涉及較大的保護(hù)范圍，這為仿制藥的生產(chǎn)造成了巨大的難度。但藥物制劑領(lǐng)域的可變性強(qiáng)于化合物本身，國內(nèi)企業(yè)可以加大對藥物制劑的研發(fā)，尤其注意目前的熱門劑型和復(fù)方劑型。

（4）藥物聯(lián)用屬于技術(shù)門檻相對較低但往往能夠大幅度改善藥物治療效果的研究方向之一，這類申請以高校和科研院所居多。國內(nèi)企業(yè)可以積極與高校和科研院所合作，探尋與利托那韋聯(lián)合給藥的新方式。

在中國，涉及利托那韋最早的專利保護(hù)將在2017年過期，但雅培公司后續(xù)的專利保護(hù)依然為仿制藥企業(yè)設(shè)置了重重關(guān)卡。如何突破專利壁壘將是未來10年內(nèi)的一項難題，希望本文能夠給國內(nèi)企業(yè)帶來一點啟示。

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[3] 數(shù)據(jù)來自美國食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站：http：//www.fda.gov.

[4] 數(shù)據(jù)來自國家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站：http：//www.sfda.gov.cn.

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（收稿日期：2014-5-23）