楊芳 朱瑜 何佩 徐仁伵

(1江西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 南昌 330006；2南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)部研究生院)

肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)是一種進行性、致命性的神經(jīng)退行性疾病，其特征為選擇性侵犯腦與脊髓運動神經(jīng)元，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等也存在受累。ALS病因尚不十分明確，其已發(fā)現(xiàn)的致病機制具有多樣性、異質(zhì)性，因此僅利魯唑和依達(dá)拉奉能輕度延緩疾病發(fā)展且未發(fā)現(xiàn)其他特異性藥物治療此疾病。ALS通常發(fā)病在中老年時期(平均年齡55歲)，平均生存期3～5年，少數(shù)患者可帶病生存。隨著生物分子技術(shù)的不斷發(fā)展，愈來愈多的分子機制被發(fā)現(xiàn)，其中RNA結(jié)合蛋白(RBPs)占據(jù)重要地位。本文對ALS中RBPs相關(guān)突變的作用及機制的研究進展進行綜述。

1 RBPs

RBPs可以結(jié)合單鏈或者雙鏈 RNAs，對調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后基因的表達(dá)和組織特異性可變剪接有重要作用。RBPs 參與RNA的轉(zhuǎn)錄、編輯、剪接、運輸和定位、穩(wěn)定性與翻譯等生物學(xué)過程〔1〕。RBP伴隨RNA生命始終，一個RBP可能存在多種靶標(biāo)RNA，且其表達(dá)缺陷會造成多種疾病。人體內(nèi)5%～10%的蛋白質(zhì)可與RNA結(jié)合，到目前為止，研究人員尚未對所有RBPs進行普查，已知的RBPs數(shù)量仍是估計數(shù)?；诂F(xiàn)有研究，尚認(rèn)為哺乳動物細(xì)胞存在1 000～2 000個RBPs。有研究者指出，致力于發(fā)現(xiàn)新的RBPs意義可能并不大，更重要的事情在于探究RBPs的調(diào)節(jié)和生理功能〔2〕。有研究使用IBM Watson人工智能算法對RBPs進行篩選和排序，通過結(jié)合免疫組織化學(xué)處理來自ALS和非神經(jīng)疾病對照組織的蛋白質(zhì)及多功能干細(xì)胞分化而來的運動神經(jīng)元的RNA分析，驗證了ALS潛在改變的前10位候選RBPs〔3〕，即異質(zhì)核核糖核蛋白(hnRNP)U、突觸蛋白結(jié)合細(xì)胞質(zhì)RNA相互作用蛋白(Syncrip)、RNA結(jié)合基序蛋白(RBM)45、RNA結(jié)合基序單鏈相互作用蛋白(RBMS)3、絲氨酸/精氨酸豐富剪接因子(SRSF)2、hnRNPH2、類核蛋白(NUPL)2、細(xì)胞周期相關(guān)蛋白(CAPRIN)1、RBM6、甲烯基四氫葉酸合成酶結(jié)構(gòu)域蛋白(MTHFSD)。目前研究發(fā)現(xiàn)基因表達(dá)中轉(zhuǎn)運和翻譯過程是相互聯(lián)系的，如果蛋白質(zhì)合成要發(fā)生在不同的亞細(xì)胞器中，mRNA必須在轉(zhuǎn)錄后不久就被識別出來，并在轉(zhuǎn)運到適當(dāng)空間的過程中處于翻譯休眠狀態(tài)。RBPs既可抑制轉(zhuǎn)錄后的翻譯，也可激活此過程，此機制歸因于RBPs zipcode結(jié)合蛋白(ZBP)1。ZBP1通過阻斷翻譯起始來阻止細(xì)胞質(zhì)中的過早翻譯，只有當(dāng)ZBP1-RNA復(fù)合物到達(dá)細(xì)胞外圍的目的地時，才會發(fā)生翻譯。在mRNA轉(zhuǎn)運的終點，蛋白激酶Src通過磷酸化ZBP1中與RNA結(jié)合所需的關(guān)鍵部位酪氨酸殘基來促進翻譯〔4〕。

2 ALS的發(fā)病機制

雖然目前ALS病因尚不明確，但其可能的發(fā)病機制已被初步描述，或與遺傳因素、興奮性氨基酸毒性、氧化損傷、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、線粒體功能缺陷、蛋白質(zhì)的異常聚集、軸突運輸損害等密切相關(guān)，且其作用可相互重疊，相互影響。

從第一個經(jīng)典蛋白超氧化物歧化酶(SOD)1基因突變被發(fā)現(xiàn)〔5〕，至今已有20多種蛋白〔6〕明確其功能改變、分布改變、錯誤定位以及異常聚集都影響ALS的病程。其他ALS基因的致病突變，包括TAR DBP、TARDNA結(jié)合蛋白(TDP)-43、FUS、hnRNPA1、選擇性自噬接頭蛋白(SQSTM)1、纈酪肽蛋白(VCP)、視神經(jīng)蛋白(OPTN)和抑絲蛋白(PFN)1等，也在散發(fā)ALS患者中被發(fā)現(xiàn)，盡管它們很罕見。遺傳變異增強了ALS的易感性，或改變其臨床表型〔7〕。已經(jīng)證明SOD1突變體的致病性是由于毒性功能的獲得而不是正常功能的喪失，SOD1的錯誤折疊及積聚誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，形成氧化損傷〔8〕。有研究提出了一種新的TDP-43毒性機制，其中TDP-43存在于線粒體中，通過優(yōu)先結(jié)合線粒體轉(zhuǎn)錄的Nd3/6mRNAs，并通過抑制其翻譯引起線粒體功能障礙和神經(jīng)退行性損傷〔9〕。編碼微管調(diào)節(jié)器的微管解聚蛋白(STMN)2在TDP-43基因敲除和TDP-43基因錯誤定位動物模型中及ALS患者脊髓尸檢中表達(dá)下降。STMN2對于正常的軸突生長和再生是必不可少的。在TDP-43基因敲除模型中，STMN2下調(diào)是由于RNA剪接錯誤造成的，STMN2翻譯后的穩(wěn)定性可挽救了TDP-43缺失引起的神經(jīng)突生長和軸突再生缺陷〔10〕?，F(xiàn)在已經(jīng)提出了幾種基于FUS介導(dǎo)的毒性機制，包括突變體FUS聚集和重新分布到細(xì)胞質(zhì)中。FUS包涵體的形態(tài)和分布在不同神經(jīng)退行性疾病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中不同，據(jù)報道FUS包涵體在亨廷頓病中是存在細(xì)胞核，但主要是在ALS和額顳葉變性(FTLD)中的細(xì)胞質(zhì)〔11〕。

3 與ALS相關(guān)的RBPs

研究發(fā)現(xiàn)11個RBPs的基因突變或變異體與ALS相關(guān)，包括TARDBP、FUS、hnRNPA1、hnRNP A2/B1、細(xì)胞核基質(zhì)蛋白Matrin(MATR)3、神經(jīng)退行性疾病相關(guān)解旋酶Senataxin(SETX)、延伸體乙酰轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體亞基(ELP)3、真核細(xì)胞RNA結(jié)合蛋白Atarin(ATXN)2、血管生成素(ANG)、運動神經(jīng)元存活基因(SMN)1和SMN2〔7、12、13〕。此外，在ALS患者的神經(jīng)元和(或)膠質(zhì)細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)許多其他RBPs表現(xiàn)出亞細(xì)胞分布的改變，但并無引起ALS的已知突變〔14〕，這表明即使RBPs的基因未發(fā)生突變，也能引起ALS中RNA穩(wěn)態(tài)的破壞，或是在ALS的發(fā)生發(fā)展過程中影響RNA的代謝及穩(wěn)定。

3.1hnRNPA1 hnRNP A1是hnRNP家族成族成員。hnRNP家族是能與新生mRNA結(jié)合的一組相關(guān)蛋白〔15〕。參與將pre-mRNA包裝到hnRNP顆粒中，將polyA mRNA從細(xì)胞核轉(zhuǎn)運到細(xì)胞質(zhì)，并可能調(diào)節(jié)剪接位點選擇。小RNA干擾消耗RBPs Sam68會引起抗凋亡B細(xì)胞淋巴瘤(Bcl)-x積累，而其上調(diào)會增加促凋亡Bcl-x水平；hnRNP A1和Sam68協(xié)同調(diào)節(jié)活細(xì)胞中Bcl-x的選擇性剪接和細(xì)胞凋亡〔16〕。亞細(xì)胞無膜細(xì)胞器由具有低復(fù)雜性結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)組成。它們中的大部分如hnRNPA1，都可以組裝成淀粉狀原纖維的多分散液相和有序固相。前者反映了生物顆粒的組裝，而后者通常與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。為了從可逆的原纖維形成中受益并規(guī)避不可逆原纖維形成的風(fēng)險，細(xì)胞需要對蛋白質(zhì)相分離進行嚴(yán)格調(diào)控，否則蛋白質(zhì)相分離可能會導(dǎo)致疾病。在研究〔17〕中觀察到hnRNPA1的可逆淀粉樣蛋白形成，與液相-液相分離同步，調(diào)節(jié)液狀液滴的流動性，并促進hnRNPA1募集到應(yīng)激顆粒中。可逆的淀粉樣蛋白的形成降低了hnRNPA1液滴的流動性，因此加強了相分離。hnRNPA1的可逆淀粉樣蛋白核心形成有助于原纖維的可逆性，并解釋了由家族性ALS中鑒定的Asp突變引起的不可逆的病理原纖維形成。盡管尚未出現(xiàn)關(guān)于突變體hnRNPA1如何導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙的明確共識，但已經(jīng)積累了大量證據(jù)表明hnRNPA1錯誤折疊和纖維化與疾病有關(guān)，也有其他研究表明ALS發(fā)病機制可能僅是由于hnRNPA1水平的變化。

3.2hnRNPA2/B1 hnRNPA2/B1以兩種不同的亞型A2(341個氨基酸)和B1(353個氨基酸)存在，均由HNRNPA2B1基因轉(zhuǎn)錄而來，主要定位于細(xì)胞核。hnRNPA2/B1含有兩個RNA結(jié)合基序(RRM)，并且在其C末端附近具有富含Gly的結(jié)構(gòu)域。hnRNPA2/B1蛋白是最豐富的RBPs之一，是真核細(xì)胞中與新生轉(zhuǎn)錄RNA結(jié)合的核蛋白復(fù)合體的核心〔18〕。在朊病毒樣富集域(PRLD)中，由強突變的空間拉鏈基序引起的失調(diào)聚合可引發(fā)退化性疾病。因此，與PrLDs相關(guān)的蛋白應(yīng)該被認(rèn)為是引發(fā)和傳播肌肉、大腦、運動神經(jīng)元和骨骼蛋白病變的候選蛋白。PrLDs的聚合是有序相變的基礎(chǔ)，這種相變驅(qū)動包括RNA顆粒在內(nèi)的非膜結(jié)合細(xì)胞器的組裝，而RNA顆粒是RNA代謝的許多方面發(fā)生反應(yīng)的關(guān)鍵。疾病突變將更強的空間拉鏈引入hnRNPA2/B1和hnRNPA1的PrLDs中，調(diào)控、加速成核和聚合，改變RNA顆粒組裝動力學(xué)，可能對RNA代謝產(chǎn)生了不良后果。除了hnRNPA2/B1和hnRNPA1外，至少還有4種攜帶PrLDs的RBPs(TDP-43、FUS、EWSR1和TAF15)在疾病病理學(xué)中積累。研究者在多系統(tǒng)蛋白病(MSP)的患者中發(fā)現(xiàn)了編碼HNRNPA2/B1的基因突變，其患者肌肉組織的免疫組化染色表明，與疾病相關(guān)的突變導(dǎo)致hnRNPA2 / B1蛋白的核清除率增加，并與TDP-43共同定位于胞質(zhì)異常蛋白聚集體和(或)應(yīng)激顆粒中〔19〕。

3.3MATR3 MATR3是一種分子量為125 kD的核基質(zhì)蛋白，可以結(jié)合DNA和RNA。有研究使用外顯子組測序，在ALS 患者中鑒定了MATR3的突變〔20〕，值得注意的是MATR3的Ser85Cys突變與ALS的緩慢進展有關(guān)，而攜帶Phe115Cys突變的患者通常在出現(xiàn)癥狀的5年內(nèi)死于呼吸衰竭，其他ALS基因也有類似的表型變異。在ALS患者中，在運動神經(jīng)元的細(xì)胞核中觀察到了MATR3，偶爾在細(xì)胞質(zhì)中也存在。MATR3具有多種功能，包括RNA處理、保留超編輯過的RNA、通過與含多結(jié)構(gòu)域蛋白(Ago)復(fù)合物的相互作用而使基因沉默及在N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)谷氨酸受體激活后介導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞死亡。MATR3相關(guān)的S85C突變所致遠(yuǎn)端肌病患者可能患有家族性ALS〔21〕。MATR3可結(jié)合并調(diào)節(jié)長鏈非編碼RNA(lncRNA)Neat1水平及調(diào)節(jié)肌細(xì)胞中肌鈣蛋白RNA的編輯〔22〕。MATR3的鋅指結(jié)構(gòu)介導(dǎo)過表達(dá)毒性，其RRM調(diào)節(jié)亞細(xì)胞分布。RNA結(jié)合缺陷的MATR3變體的毒性高度依賴于其亞細(xì)胞分布，彌漫性MATR3不能結(jié)合RNA時，它具有很高的神經(jīng)毒性，將RNA結(jié)合缺陷的MATR3變體螯合入核顆粒時毒性減弱〔23〕。部分致病性MATR3突變的會影響蛋白質(zhì)的溶解度和穩(wěn)定性〔23〕，這種現(xiàn)象也很好地解釋了基因突變表型的變異。MATR3過表達(dá)和敲低均可引起神經(jīng)元顯著的毒性反應(yīng)，說明神經(jīng)元對MATR3水平的變化具有雙向易感性。對散發(fā)性和家族性ALS患者中MATR3分布的尸檢研究顯示，MATR3核染色較強，運動神經(jīng)元中存在胞質(zhì)MATR3聚集物〔24〕。雖然這些發(fā)現(xiàn)的影響尚不清楚，但MATR3的定位錯誤或被螯合成聚合體可能影響其正常功能，或產(chǎn)生異常功能，或兩者兼有。

3.4SETX SETX是一種由2 677個氨基酸組成的DNA/RNA解旋酶〔25〕，參與DNA修復(fù)、復(fù)制、重組和轉(zhuǎn)錄，RNA加工、轉(zhuǎn)錄物穩(wěn)定性和翻譯起始〔26〕，該蛋白與RNA/DNA解旋酶的酵母Sen1p家族成員表現(xiàn)出相當(dāng)大的同源性。SETX基因中的T3I、L389S、T1118I、C1554G、K2029E、R2136H、I2547T等多個錯義突變被報道與ALS4相關(guān)〔27〕。SETX蛋白功能的毒性增強導(dǎo)致了ALS4的運動神經(jīng)元病理，而SETX功能的喪失導(dǎo)致了神經(jīng)退行性疾病共濟失調(diào)伴動眼性失用癥(AOA)2，這是一種病理范圍更廣的疾病〔26〕。SETX對RNA DNA雜交體(R-loop)的分解至關(guān)重要，已知SETX缺失會導(dǎo)致R-loop和DNA雙鏈斷裂(DSBs)積累，這些持續(xù)轉(zhuǎn)錄的DSBs會隨著時間的推移在神經(jīng)元細(xì)胞中積累，導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病〔28〕。SETX基因突變的ALS4小鼠模型的神經(jīng)病理學(xué)特征顯示核內(nèi)TDP-43減少，并伴有TDP-43胞質(zhì)的錯誤定位，這與在人ALS患者中觀察到的標(biāo)志性病理一致；SETX ALS4小鼠的運動神經(jīng)元內(nèi)應(yīng)激顆粒形成增多、核膜異常，胞內(nèi)物質(zhì)入核延遲，表明核質(zhì)運輸受損；SETX ALS4小鼠的研究闡明了與TDP-43定位錯誤相關(guān)的ALS疾病表型，并為TDP-43組織病理學(xué)提供了深入的了解，將SETX功能障礙與ALS運動神經(jīng)元退化的常見通路聯(lián)系起來〔29〕。

3.5ELP3 ELP3是RNA聚合酶Ⅱ核心組成成分，此酶由6個亞基組成(ELP1～ELP6)，參與組蛋白H3和H4的乙?；笵NA進入轉(zhuǎn)錄〔30〕。Simpson等〔31〕進行了兩項獨立的研究:第一項是基于單核苷酸多態(tài)性的人類ALS基因關(guān)聯(lián)研究，第二項是果蠅的誘變篩選。在這兩種情況下，相同基因的變體，即ELP3被認(rèn)為是軸突生物學(xué)的關(guān)鍵，這得到了進一步功能研究的支持。隨后ELP3被確定為攜帶C9orf72重復(fù)擴增的患者延長生存的調(diào)節(jié)因子〔32〕，通過參與組蛋白H3和H4中賴氨酸殘基的三甲基化降低擴展載體中C9ORF72的表達(dá)〔33〕。研究ELP3在SOD1 G93A小鼠中的作用發(fā)現(xiàn)，ELP3在腦和脊髓中的表達(dá)降低，ELP3表達(dá)在有癥狀的前期和有癥狀的階段均具有保護作用，然而在有癥狀前的SOD1G93A小鼠中，神經(jīng)元中特異性地增加ELP3的表達(dá)本身并不足以延長其存活時間。ELP3通過維持軸突完整性發(fā)揮了保護作用，而不是通過維持運動神經(jīng)元的存活發(fā)揮作用〔34〕。

3.6ATXN2 ATXN2是一種真核RBPs，在RNA代謝調(diào)控中發(fā)揮著多種作用，包括調(diào)控mRNA的穩(wěn)定性、聚腺苷酸化和翻譯激活等〔35～37〕。ATXN2在N端通常含有約22個polyQ重復(fù)，大于34個polyQ重復(fù)的擴增將導(dǎo)致脊髓小腦共濟失調(diào)2型(SCA2)〔38〕。ATXN2是polyQ疾病基因，Zmber等〔38〕研究分析了900多例散發(fā)性和家族性ALS患者中polyQ重復(fù)序列的長度，表明ATXN2中長度polyQ擴增與ALS有顯著關(guān)聯(lián)(約占4.7%的病例)，據(jù)此提出ATXN2是一個新的潛在的ALS疾病基因。TDP-43毒性在ATXN2水平上調(diào)時更為嚴(yán)重，降低ATXN2后，TDP-43毒性顯著降低。由ATXN2水平引起的毒性增強并非僅歸因于TDP-43蛋白水平的升高，因為在此蛋白上調(diào)后，變性的程度比僅具有更高水平的TDP-43嚴(yán)重得多〔39〕。同樣，突變體ATXN2的表達(dá)也增強了突變體FUS的毒性〔40〕。最近的一項研究在ATXN2中發(fā)現(xiàn)了相分離和壓力顆粒組裝及長期記憶和神經(jīng)退化所需的結(jié)構(gòu)域〔41〕，相對于其他RBPs， ATXN2獨特的結(jié)構(gòu)和功能說明了ALS分子機制的復(fù)雜性。

3.7ANG ANG是一種誘導(dǎo)新生血管形成的血管生成分子，屬于核糖核酸酶(RNase)a超家族，具有與RNase a相同的催化性能〔42,43〕。Adams等〔44〕在血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)基因中發(fā)現(xiàn)了具有生物學(xué)效應(yīng)的序列變異，相關(guān)蛋白ANG的基因位于14q11.2號染色體上，并在2例散發(fā)性ALS患者中發(fā)現(xiàn)了一種新的突變，這種突變可能抑制ANG的功能。有研究表明ANG變體與帕金森病(PD)、ALS 之間存在明確的關(guān)聯(lián)，ANG變體是兩種疾病的易感因素〔45〕。在FUS(1-359) ALS小鼠模型中，血管損傷先于運動神經(jīng)元的丟失，但ANG治療不影響小鼠模型的生存或抗血管退化〔46〕。ANG在神經(jīng)外胚層分化過程中表達(dá)于神經(jīng)元細(xì)胞，并且具有神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護功能。ANG-ALS結(jié)構(gòu)變異可影響神經(jīng)元的存活及誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞應(yīng)激顆粒的形成〔47〕。研究表明ANG的神經(jīng)保護作用是通過激活磷脂酰肌醇3-磷酸(PI3K)-蛋白激酶B(Akt)信號通路抑制細(xì)胞凋亡〔48〕。運用鼠類神經(jīng)元和星形細(xì)胞系發(fā)現(xiàn)ANG可激活Nrf2通路，從而提供細(xì)胞抗氧化應(yīng)激的關(guān)鍵防御，但此機制發(fā)生在星形膠質(zhì)細(xì)胞中，而非運動神經(jīng)元〔46〕。這些發(fā)現(xiàn)擴展了ANG作為神經(jīng)保護劑的作用，并強調(diào)了其在ALS管理中的潛在效用。進一步對這些ANG-ALS變異體的結(jié)構(gòu)功能進行研究，也為深入了解它們在ALS中所起作用的細(xì)胞和分子機制提供了新思路。

3.8SMN SMN是一個普遍表達(dá)，存在于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中的RBPs。到目前為止，人們已經(jīng)很清楚地認(rèn)識到SMN與其他至少8種蛋白質(zhì)結(jié)合在一起，形成大分子復(fù)合物。SMN復(fù)合物與Sm蛋白和snRNA相互作用，并協(xié)助它們組裝成剪接體小核核糖核酸(snRNPs)，snRNPs是mRNA前剪接機制的重要組成部分，催化從細(xì)胞核中的mRNA前體切除內(nèi)含子〔49〕。即SMN作為一個分子伴侶，通過與細(xì)胞核內(nèi)多個RBP的相互作用，促進核內(nèi)snRNP剪接體組裝，并在胞質(zhì)中組裝和轉(zhuǎn)運RNP顆粒。人類基因組包含2個SMN基因：SMN1端粒基因，其純合缺失會導(dǎo)致脊髓性ALS(SMA)；SMN2著絲?；?，其拷貝數(shù)調(diào)節(jié)SMA表型。它們之間只有5個核苷酸不同，該基因主要由于外顯子7跳躍性翻譯而產(chǎn)生截短的不穩(wěn)定蛋白，僅有10%全長轉(zhuǎn)錄后成為功能性SMN〔50〕。雖然SMN1的純合缺失與ALS不相關(guān)，但異常的SMN1拷貝數(shù)顯著增加了患ALS的風(fēng)險〔51〕。

4 討 論

RBPs缺陷可引起神經(jīng)變性疾病，其生理和病理功能存在明顯的交叉或重疊?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一些與ALS密切相關(guān)的RBPs具有介導(dǎo)疾病過程的特異性結(jié)構(gòu)和功能特性，其中最引人注目的結(jié)構(gòu)特性是LC域。當(dāng)在LC域中包含ALS連鎖突變基因時，RBPs與聚集或原纖維化傾向增加、細(xì)胞質(zhì)錯位及應(yīng)激顆粒動力學(xué)失調(diào)有關(guān)，表明LC域在ALS發(fā)病機理中起重要作用。但并非所有ALS連接的RBP都具有定義的LC結(jié)構(gòu)域(如MATR3和ATXN2)，表明可能存在其他致病機制。上下運動神經(jīng)元是體內(nèi)最長的細(xì)胞，完整的功能需要在近一米的距離內(nèi)運輸RNP顆粒。也許，由于其獨特的生理學(xué)，運動神經(jīng)元最容易受到RNA運輸機械中的細(xì)微干擾。RNA剪接在神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞中比在任何其他細(xì)胞類型中都普遍，通過可變剪接可致基因表達(dá)具有多樣性。如果中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能需要微調(diào)可變剪接，那么大腦和脊髓細(xì)胞可能對RNA剪接或其他RNA處理過程的改變極其敏感，這些改變在其他組織中未被注意到。其次根據(jù)定義，這些RBP在RNA代謝中發(fā)揮功能性作用，包括轉(zhuǎn)錄、RNA加工、mRNA輸出和穩(wěn)定性及翻譯調(diào)控。這些蛋白質(zhì)中與ALS相關(guān)的突變可能會影響基因表達(dá)，從而影響某些細(xì)胞過程，包括DNA修復(fù)反應(yīng)、細(xì)胞凋亡及細(xì)胞生長和增殖?；蛟S這些蛋白生理和病理功能存在重疊及相互作用和影響，導(dǎo)致很難查明這些RBP以導(dǎo)致ALS的單個或幾個路徑或機制。更好地了解這些RBP的正常功能及病理意義對于闡明這種破壞性疾病背后的生物學(xué)特性至關(guān)重要。