膿毒癥并發(fā)毛細(xì)血管滲漏綜合征的研究進(jìn)展

林柏柏，錢風(fēng)華，錢義明，趙 雷，孫 旗，褚夢瑤，沈夢雯*

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 200080； 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 急診醫(yī)學(xué)科，上海 200437)

膿毒癥(sepsis)是宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)所致的致命性的器官功能障礙[1]，膿毒癥的主要死因是多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)，主要原因是暴發(fā)性的全身炎性反應(yīng)，包括炎性細(xì)胞的廣泛激活，以及炎性介質(zhì)的大量釋放[2]，并且部分患者還會出現(xiàn)并發(fā)毛細(xì)血管滲漏綜合征(capillary leakage syndrome, CLS)，這主要是因為毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血管通透性增加而導(dǎo)致血管內(nèi)大量液體及血漿蛋白快速滲漏到組織間隙[3]。膿毒癥一旦發(fā)生，病情進(jìn)展迅速，其發(fā)病率和病死率均很高。炎性級聯(lián)反應(yīng)可誘發(fā)CLS，而CLS又可加重炎性反應(yīng)，造成惡性循環(huán)。為探索該疾病治療效果最佳的方法，本研究分析了此病的發(fā)病機制，總結(jié)了臨床上對其治療的方案。

1 毛細(xì)血管滲漏綜合征(CLS)發(fā)病機制

CLS的發(fā)病機制復(fù)雜，目前還未明確闡述。特發(fā)性毛細(xì)血管滲漏綜合征(CLS)的致病分子主要有3種，分別是細(xì)胞因子、血管生成素2(angiopoietin-2, Ang2)和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)，這些分子主要與血管內(nèi)皮的通透性增加有關(guān)[4-6]。毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及基底膜共同構(gòu)成了毛細(xì)血管屏障，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性在毛細(xì)血管屏障功能上發(fā)揮關(guān)鍵作用[7]。

1.1 過度炎性反應(yīng)

炎性失衡是膿毒癥發(fā)病機制的最關(guān)鍵基礎(chǔ)，并貫穿膿毒癥的整個過程。引起該反應(yīng)的病原體包括細(xì)菌、真菌、寄生蟲和病毒等，當(dāng)病原體侵犯機體時，單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)被激活，觸發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴和激活先天免疫系統(tǒng)[8-9]，先天免疫系統(tǒng)的激活由模式識別受體(pattern recognition receptor, PRR)介導(dǎo)，通過檢測損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular-patterns, DAMP)或病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMP)來激活免疫細(xì)胞，并且因此上調(diào)了炎性相關(guān)因子的表達(dá)[10]。在內(nèi)外源因子的危險信號刺激下，通過模式識別途徑(如：Toll樣受體信號通路)誘導(dǎo)c-Jun N端激酶(Jun N-terminal kinase, JNK)、P38促分裂原激活蛋白的活化激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)和核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)信號通路，進(jìn)而產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，如白介素(interleukin, IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、干擾素(interferon, IFN)和銜接蛋白1(adaptor protein 1, AP-1)[11]。炎性因子可損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、凋亡， 細(xì)胞完整連接出現(xiàn)異常，引起內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)及細(xì)胞被膜破壞，出現(xiàn)毛細(xì)血管通透性增加[6]。

1.2 微循環(huán)障礙

血管生成素2(Ang2)是一種生長因子，屬于血管生成素/Tie((endothelial cell tyrosine kinase,內(nèi)皮細(xì)胞酪氨酸激酶)信號傳導(dǎo)途徑，是參與血管生成的主要途徑之一。Ang2對血管內(nèi)皮細(xì)胞生理至關(guān)重要，并通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞通透性和血管生成功能在血管相關(guān)疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用[12]。Ang2最初被認(rèn)為是一種通過同一受體具有拮抗活性的血管破壞劑，在發(fā)炎的內(nèi)皮細(xì)胞中，Tie1(內(nèi)皮細(xì)胞酪氨酸激酶1)裂解導(dǎo)致Ang2活性從正常情況下的激動性轉(zhuǎn)變?yōu)檗卓箘┬?。通過阻斷Ang2可在體外減輕急性全身性CLS血清誘發(fā)的內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cells,EC)屏障功能障礙[13]。在高血糖或低氧血癥期間，Ang2水平升高會激活Tie2(內(nèi)皮細(xì)胞酪氨酸激酶2)，誘導(dǎo)周細(xì)胞從基底膜上脫離并引起周細(xì)胞遷移[14]。周細(xì)胞是一種包圍全身毛細(xì)血管和靜脈中內(nèi)皮細(xì)胞的壁細(xì)胞，可抑制蛋白質(zhì)的表達(dá)，從而誘導(dǎo)血管滲透性。缺乏周細(xì)胞的小鼠表現(xiàn)出較高的Ang2水平，這表明周細(xì)胞可能通過調(diào)節(jié)Ang2的水平，限制血管通透性[14]。綜上所述Ang2作用于內(nèi)皮細(xì)胞，增加內(nèi)皮通透性并且還作用于周細(xì)胞，引起周細(xì)胞從基底膜脫離，進(jìn)一步引起血管滲漏，提示Ang2可能是血管滲透性的重要介質(zhì)。

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)能誘導(dǎo)血管通透性[15]，是唯一特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長因子，屬于糖類蛋白[16]。VEGF由多種細(xì)胞分泌，與內(nèi)皮細(xì)胞中的同源酪氨酸激酶VEGF受體(VEGFR)結(jié)合。VEGF刺激誘導(dǎo)其受體VEGF受體-2(VEGFR2)的Tyr951磷酸化，T細(xì)胞特異性接頭(TSAd)與VEGFR2中的磷酸化Y951結(jié)合，激活非受體酪氨酸激酶SRC，進(jìn)而通過VE-鈣黏著蛋白的磷酸化增加血管通透性[17]。最近發(fā)現(xiàn)VEGFR3(VEGF受體-3)對于保持VEGFR2的表達(dá)處于受控狀態(tài)，調(diào)節(jié)VEGFA /VEGFR2信號傳導(dǎo)，從而調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管通透性[18]。在異常視網(wǎng)膜血管生成的小鼠模型中，通過抑制血管內(nèi)皮生長因子-A(VEGF-A)/Ang2可降低血管滲漏，改善血管的通透性和細(xì)胞凋亡[19]。綜上所述，VEGFR2是主要的信號傳導(dǎo)受體，其活化可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性。

2 臨床治療經(jīng)驗總結(jié)

2.1 積極治療原發(fā)病

積極治療原發(fā)疾病膿毒癥，對于并發(fā)CLS患者而言有著重要的意義，在臨床治療過程中，應(yīng)加強對膿毒癥患者各項體征的監(jiān)測力度，積極去除誘因及減輕炎性反應(yīng)，改善微循環(huán)，進(jìn)而減少毛細(xì)血管滲漏，達(dá)到維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，保護機體臟器功能的狀態(tài)。

2.2 維持有效血容量

液體管理治療是治療膿毒癥并發(fā)CLS主要手段，關(guān)鍵在于補充液體，改善組織器官循環(huán)灌注，增加血漿膠體的滲透壓。目前臨床上常選擇晶體液和膠體液，其中晶體液相對分子質(zhì)量小，需對輸注量進(jìn)行嚴(yán)格的控制，若輸注量過多，大多滲漏到組織間隙，加重組織水腫，反而加重病情。因此在維持機體循環(huán)灌注的同時，需要限制補液量，輔助運用利尿劑，防止輸入過多的晶體液加重全身皮膚黏膜組織水腫，導(dǎo)致或加重肺水腫、胸腔和腹腔器官損傷。相對于晶體液持續(xù)治療，快速膠體液對維持機體血流動力學(xué)的穩(wěn)定較為合適。臨床上常使用的膠體液為濃度為6%的羥乙基淀粉，具有較好的擴容效果，不會導(dǎo)致組織間隙水腫，同時能提高并保持血漿滲透壓[20]。

2.3 改善毛細(xì)血管通透性

膿毒癥患者毛細(xì)血管通透性的增加是導(dǎo)致CLS的最主要原因[21]。在CLS急性期通過運用糖皮質(zhì)激素負(fù)向調(diào)控炎性因子介導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷過程，可能有一定的療效，但因其副作用大預(yù)防效果不明顯，不主張預(yù)防性使用。烏司他丁能有效改善保護CLS患兒的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用,降低血管通透性,改善人體微循環(huán)及組織灌注,發(fā)揮組織器官的保護作用[22]。

2.4 維持有效氧供

膿毒癥并發(fā)CLS時?？沙霈F(xiàn)胸腔積液導(dǎo)致呼吸困難、低氧血癥等癥狀，臨床可通過機械通氣的方法，維持有效通氣和換氣，改善患者的呼吸功能，緩解呼吸困難及低氧血癥，減緩病情的發(fā)展。

2.5 連續(xù)腎臟替代療法

連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy, CRRT)通過改善毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，負(fù)向調(diào)控炎性因子，防止炎性瀑布效應(yīng)及微循環(huán)障礙，有效改善膿毒癥后期患者的預(yù)后[23]。CRRT可有效減輕機體炎性反應(yīng)，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，改善毛細(xì)血管滲漏，防止病情進(jìn)展，提高患者存活率。臨床研究指出，連續(xù)腎臟替代療法能夠緩慢清除膿毒癥并發(fā)CLS患者體內(nèi)多余的炎性介質(zhì)及水分，降低組織和器官水腫，有效調(diào)節(jié)患者內(nèi)環(huán)境平衡，對臟器產(chǎn)生保護作用。

2.6 靜脈注射免疫球蛋白治療膿毒癥

免疫球蛋白具有免疫調(diào)節(jié)作用，可調(diào)控炎性反應(yīng)，抑制白細(xì)胞介素產(chǎn)生[24]。膿毒癥患者通過靜脈注射免疫球蛋白，可改善血小板計數(shù)，減輕對患者血管內(nèi)皮細(xì)胞造成的損傷, 改善患者的出血傾向, 降低病死率[25]。

2.7 中醫(yī)藥制劑治療

血必凈注射液有效成分是由中藥原料藥紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸中提取的。血必凈注射劑具有拮抗內(nèi)毒素，抑制炎癥介質(zhì)，改善凝血功能和微循環(huán)，保護內(nèi)皮細(xì)胞和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的藥理作用[26]。血必凈治療老年CLS, 能夠改善患者的血清炎性因子水平、維持血壓穩(wěn)定功能[27]。血必凈與烏司他丁的聯(lián)合給藥在降低膿毒癥患者血清炎性細(xì)胞因子IL-6和TNF-α方面優(yōu)于單一烏司他丁[28]。上述研究提示中藥血必凈注射液通過減少炎性介質(zhì)，保護血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而緩解膿毒癥病情的發(fā)生發(fā)展，阻斷病理過程。

3 問題與展望

膿毒癥并發(fā)CLS病情最復(fù)雜、最危險，一直是臨床治療的研究重點，盡管近年膿毒癥并發(fā)CLS臨床試驗性研究較多，但未能獲得在動物模型中那樣令人鼓舞的結(jié)果，并且其發(fā)病機制較復(fù)雜，迄今為止，它的發(fā)生機制尚不清楚，治療上也缺乏特異性。因此今后還需更深入的臨床試驗研究，通過深入研究膿毒癥并發(fā)CLS發(fā)病機制，積極預(yù)防CLS，有效降低膿毒癥并發(fā)CLS的發(fā)生率，提高膿毒癥患者的生存率。