褪黑素在擴(kuò)張型心肌病中作用的研究進(jìn)展

劉 佳，徐 鍇，石瑞正，張國(guó)剛*

(1．中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 心血管內(nèi)科, 湖南 長(zhǎng)沙 410008; 2.中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院 心血管內(nèi)科， 湖南 長(zhǎng)沙 410013)

擴(kuò)張型心肌病(dilated cardiomyopathy, DCM)(簡(jiǎn)稱擴(kuò)心病)，是原因不明的心室病理性重構(gòu)伴心臟收縮舒張功能障礙，也是心力衰竭(簡(jiǎn)稱心衰)和心臟移植的主要原因[1]。而嚴(yán)重心衰所致心源性猝死是DCM患者的主要死亡原因，故延緩DCM從心室重構(gòu)向心衰發(fā)展非常重要。

褪黑素(melatonin,Mel) 通過(guò)調(diào)控自由基生成、減輕細(xì)胞死亡、抑制炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)糖脂代謝、抑制心肌纖維化等機(jī)制介導(dǎo)其在多種心血管疾病中保護(hù)作用[2-4]，近期有研究發(fā)現(xiàn)Mel通過(guò)調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律、清除自由基、減少炎性因子等致病機(jī)制延緩DCM心功能惡化。故本文將對(duì)褪黑素在擴(kuò)心病中的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)闡述。

1 擴(kuò)張型心肌病(DCM)

DCM的主要特征是心室擴(kuò)大和心肌收縮功能障礙[1]，該種異質(zhì)性心肌病病因復(fù)雜、機(jī)制重疊，如細(xì)胞骨架穩(wěn)定性受損、進(jìn)行性細(xì)胞死亡、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)激活等病理過(guò)程均在DCM發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮作用。DCM患者容易在短期內(nèi)進(jìn)展為嚴(yán)重心衰和惡性心律失常導(dǎo)致心源性猝死, 大量研究表明DCM是造成心衰甚至進(jìn)行心臟移植的主要原因。目前能夠有效延緩DCM疾病進(jìn)展的治療手段局限，而有研究發(fā)現(xiàn)Mel能夠延緩DCM疾病進(jìn)展。

2 褪黑素(Mel)

Mel是由松果體分泌、調(diào)節(jié)內(nèi)源性時(shí)間調(diào)控系統(tǒng)的神經(jīng)激素，與晝夜節(jié)律關(guān)系密切[5]。Mel通過(guò)作用于褪黑素受體家族、維甲酸相關(guān)孤核激素受體家族(retinoid-related orphan nuclear hormone receptor family,RZR/ROR)等細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、免疫反應(yīng)、細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞死亡等病理過(guò)程，延緩疾病進(jìn)展[6-7]。

Mel參與多種心血管疾病病理生理過(guò)程，并起到重要的保護(hù)作用，能夠減少心肌氧自由基生成、抑制心肌炎性反應(yīng)、保護(hù)心肌線粒體、減輕心肌細(xì)胞死亡，改善心肌細(xì)胞功能，在多種心血管疾病中發(fā)揮保護(hù)作用[2,4]。而造成終末期心衰的主要疾病之一就是DCM，因此有科學(xué)家對(duì)Mel延緩DCM發(fā)病的具體機(jī)制進(jìn)行了研究。

3 褪黑素(Mel)在擴(kuò)張型心肌病(DCM)中的作用機(jī)制

DCM患者血漿褪黑素濃度較健康成人下降，與心功能下降相關(guān)[8]，提示Mel在DCM中改善心功能的作用。有研究發(fā)現(xiàn)Mel能通過(guò)改善晝夜節(jié)律、清除自由基、調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)、調(diào)控腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone,RAAS)系統(tǒng)等作用機(jī)制延緩DCM進(jìn)展為心衰。

3.1 Mel通過(guò)晝夜節(jié)律相關(guān)機(jī)制作用于DCM

Mel通過(guò)調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律相關(guān)蛋白和基因的表達(dá)延緩DCM進(jìn)展：RORα表達(dá)下調(diào)的小鼠出現(xiàn)心功能障礙、心室重構(gòu)等DCM表型，而Mel通過(guò)顯著增加心肌內(nèi)RORα濃度，促進(jìn)RORα與錳依賴性超氧化物歧化酶(manganese-dependent super-oxide dismutase, MnSOD)基因結(jié)合，激活MnSOD抗氧化應(yīng)激作用，減輕心肌病理性氧化應(yīng)激與細(xì)胞程序性死亡[9]。Mel也能通過(guò)調(diào)節(jié)Bmal1基因表達(dá)降低P65磷酸化、抑制NF-κB信號(hào)通路，減輕心肌炎性反應(yīng)及肌節(jié)結(jié)構(gòu)破壞，提高心肌收縮功能[10]。

這些現(xiàn)象表明：Mel可以調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律受體蛋白和核心基因表達(dá)，而Mel通過(guò)調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律相關(guān)信號(hào)通路能夠改善心肌細(xì)胞收縮功能、減輕氧化應(yīng)激損傷，從而起到改善心功能、延緩心衰的作用。

3.2 Mel通過(guò)清除自由基作用于DCM

氧化應(yīng)激在心力衰竭發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要致病作用，病理性氧化應(yīng)激促進(jìn)活性氧(reactive oxygen species, ROS)的蓄積，損害心肌細(xì)胞、降低心功能，而Mel的脂溶性促進(jìn)其進(jìn)入線粒體、細(xì)胞核等處，清除細(xì)胞器內(nèi)ROS，減輕DNA及蛋白損傷，對(duì)維持細(xì)胞內(nèi)正常生理過(guò)程起到重要作用[11]。

3.2.1 Mel通過(guò)CTRP3改善心功能:補(bǔ)充Mel后脂肪組織分泌CTRP3增加，激活miR-200a促進(jìn)Nrf2活化，增加抗氧化物質(zhì)產(chǎn)生并減少氧化應(yīng)激相關(guān)產(chǎn)物蓄積，減少下游細(xì)胞死亡事件，改善心肌舒張功能。

3.2.2 Mel通過(guò)抗氧化改善心肌細(xì)胞線粒體功能:補(bǔ)充Mel后，心肌線粒體結(jié)構(gòu)及功能改善，線粒體呼吸指數(shù)提高。Mel能通過(guò)CNPase表達(dá)增加及AMPK/PGC1α信號(hào)通路減輕線粒體內(nèi)ROS蓄積，恢復(fù)線粒體生物合成功能，促進(jìn)ATP生成恢復(fù)心肌供能，抑制細(xì)胞死亡，心肌損傷明顯減輕，阻止心功能惡化及病理性重構(gòu)[12]。

3.2.3 Mel通過(guò)其他信號(hào)通路抗氧化保護(hù)心肌:Mel通過(guò)激活RISK、Ripk3-PGAM5-CypD-mPTP[4]等信號(hào)通路誘導(dǎo)抗氧化酶生成清除心肌蓄積的自由基、減輕心肌微循環(huán)損傷，在擴(kuò)心病中起到保護(hù)作用。綜上所述，Mel可以通過(guò)減輕ROS蓄積、增加抗氧化物含量，恢復(fù)線粒體結(jié)構(gòu)與功能，減少心肌細(xì)胞死亡保護(hù)心功能。

3.3 Mel通過(guò)減輕炎性反應(yīng)作用于DCM

心肌炎所致DCM中心肌組織存在異常免疫應(yīng)答，心肌內(nèi)持續(xù)存在T細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，促炎因子增加導(dǎo)致心臟收縮功能下降，誘發(fā)嚴(yán)重心衰，而Mel能減輕炎性反應(yīng)延緩DCM患者病情進(jìn)展。

長(zhǎng)期服用Mel的小鼠TNF-α、IL-6等促炎因子有所下降；放療前注射褪黑素的小鼠血管及心肌相關(guān)炎性反應(yīng)和心肌纖維化明顯降低[13-14]，提示Mel通過(guò)減少促炎因子釋放并減輕炎性滲出，介導(dǎo)抗炎性反應(yīng)、抗細(xì)胞凋亡的病理機(jī)制，起到減少DCM患者心肌纖維化改善DCM患者心肌收縮功能，DCM患者死亡率下降。

3.4 Mel通過(guò)抑制心肌纖維化改善DCM

3.4.1 Mel通過(guò)調(diào)節(jié)RAAS系統(tǒng)作用抗心肌纖維化:褪黑素與交感、迷走神經(jīng)系統(tǒng)及兒茶酚胺代謝產(chǎn)物密切相關(guān)，Mel能通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)作用于心臟和血管，逆轉(zhuǎn)α-MHC向β-MHC的轉(zhuǎn)變及上調(diào)PGC-1β的表達(dá)抵抗血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的病理性心室重構(gòu)，減輕心肌纖維化[15]。

3.4.2 Mel通過(guò)調(diào)控lncRNA MALAT1/miR-141信號(hào)通路抗心肌纖維化:Mel調(diào)控lncRNA MALAT1/miR-141信號(hào)通路促進(jìn)miR-141分泌增加，抑制TGF-β1/Smads信號(hào)通路減少心肌成纖維細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，抑制NLRP3炎性小體活動(dòng)減少IL-1β、IL-18分泌，使心肌成纖維細(xì)胞向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化減少、間質(zhì)膠原生成減少，減少心肌促纖維化微環(huán)境形成抑制心肌病理性纖維化[16]。綜上所述，Mel可以通過(guò)調(diào)節(jié)與心肌重構(gòu)相關(guān)RAAS系統(tǒng)及相關(guān)信號(hào)通路功能減輕心肌纖維化，改善心功能。

4 問(wèn)題與展望

有研究已證實(shí)心衰發(fā)病過(guò)程中氧化應(yīng)激起到了關(guān)鍵作用，本研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)擴(kuò)心病小鼠心肌組織中存在氧化應(yīng)激損傷，氧化應(yīng)激導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)改變、功能受損、呼吸鏈活性減退，心肌供能異常并最終誘發(fā)心肌細(xì)胞死亡，導(dǎo)致心肌重構(gòu)、心功能減退。抗氧化劑因其減輕氧化應(yīng)激、延緩心功能惡化的特性，對(duì)于治療擴(kuò)心病具有重要的研究意義和潛在的使用前景。但在擴(kuò)心病治療中抗氧化應(yīng)激相關(guān)藥物種類稀少且應(yīng)用受限。已證實(shí)Mel是一種能夠通過(guò)清除蓄積的ROS、減少促炎因子釋放、改善紊亂晝夜節(jié)律、抗心肌纖維化等病理生理過(guò)程在延緩DCM疾病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用的抗氧化劑，且Mel無(wú)毒、廉價(jià)，提示Mel在DCM治療中具有潛在的應(yīng)用前景。但DCM病因復(fù)雜多樣，由DCM發(fā)展為心衰的作用機(jī)制及下游信號(hào)通路有待進(jìn)一步研究，Mel在這些機(jī)制通路中的具體作用也有待深層次探討。因此，開展更深層次、更大規(guī)模的基礎(chǔ)與臨床試驗(yàn)將為Mel在DCM中的臨床應(yīng)用提供更多證據(jù)、開拓更廣闊的前景。