磷霉素氨丁三醇散治療老年尿路感染患者的療效及安全性評(píng)價(jià)

李薇薇 李聰

尿路感染是尿路上皮對(duì)細(xì)菌侵入的炎癥反應(yīng)，常伴有細(xì)菌尿和膿尿，可分為單純性尿路感染、復(fù)雜性尿路感染及尿膿毒血癥等，是臨床最常見的感染性疾病之一。其發(fā)病率和年齡、性別密切相關(guān)，老年人及女性更常見，且老年人因抵抗力低下、前列腺增生、膀胱括約肌松弛、耐藥菌感染及合并復(fù)雜基礎(chǔ)病等因素導(dǎo)致其復(fù)雜性尿路感染多見，臨床可伴或不伴有尿頻、尿急、尿痛、血尿、發(fā)熱等表現(xiàn)[1，2]。磷霉素氨丁三醇散（fosfomycin tromethamine，F(xiàn)MT）因其抗菌譜廣、尿液濃度高、作用維持時(shí)間長(zhǎng)、耐藥率低[3，4]等特點(diǎn)在臨床上使用逐漸增多，早在2011年歐洲泌尿科學(xué)會(huì)已把磷霉素作為治療單純性尿路感染的一線用藥[4，5]，2017年歐洲泌尿系感染指南提出單劑磷霉素氨丁三醇散為女性急性單純性膀胱炎的一線用藥[6]，且一線用藥中未包括我國(guó)指南中的喹諾酮類及頭孢菌素類。本研究旨在觀察與傳統(tǒng)的廣譜抗生素相比，磷霉素氨丁三醇散治療老年尿路感染患者的療效、安全性及用藥療程等，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2020年1月～2021年12月就診的老年尿路感染患者96例（年齡≥65歲）。納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《2014版中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南》對(duì)單純性尿路感染和復(fù)雜性尿路感染的定義[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)治療藥物有過(guò)敏史者；②有嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能不全者；③糖尿病血糖控制不佳者（空腹血糖≥8mmol/L，餐后血糖≥10mmol/L，糖化血紅蛋白＞10%）；④惡性腫瘤放化療期者；⑤血液系統(tǒng)疾病者；⑥免疫缺陷病者；⑦已接受過(guò)其他藥物治療者；⑧高熱、雙側(cè)或單側(cè)腎盂腎炎及尿膿毒血癥者；⑨近3個(gè)月內(nèi)有經(jīng)尿道有創(chuàng)操作者；⑩合并其他系統(tǒng)感染性疾病者。尿路感染癥狀包括：尿頻、尿急、尿痛、血尿等一種或以上。尿路感染類型中復(fù)雜性尿路感染的潛在誘發(fā)因素包括：糖尿病（血糖控制可）、留置導(dǎo)尿管、泌尿系統(tǒng)結(jié)石、既往有輸尿管手術(shù)史等。

1.2 研究方法將入選患者按照就診順序編號(hào)，通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，各48例。治療前兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。治療組給予磷霉素氨丁三醇散[規(guī)格：3g/瓶（300萬(wàn)U），山西仟源醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19994124]3g，1次/日口服；對(duì)照組給予頭孢克肟膠囊（規(guī)格：100mg/粒，廣州白云山制藥總廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930128）0.1～0.2g，2次/日口服，療程均為7d。7d后觀察患者臨床療效、肝腎功能及不良反應(yīng)。如患者接受相應(yīng)治療后未痊愈，則給予延長(zhǎng)用藥時(shí)間、更換治療藥物、轉(zhuǎn)診等備用方案。

表1 兩組患者一般資料比較

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)1993年衛(wèi)生部頒布的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》評(píng)定臨床療效：①痊愈：患者癥狀體征及尿檢均正常；②顯效：患者病情明顯好轉(zhuǎn)，但癥狀體征及尿檢未完全正常；③無(wú)效：患者各項(xiàng)癥狀體征及尿檢均無(wú)改善或加重。痊愈和顯效之和為總有效。用藥期間觀察并記錄任何可能與試驗(yàn)藥物有關(guān)的不良反應(yīng)表現(xiàn)、程度、持續(xù)時(shí)間、處理措施及轉(zhuǎn)歸等，用以評(píng)價(jià)其安全性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用±s表示，組間比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用n或%表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較磷霉素氨丁三醇散治療老年尿路感染療效顯著優(yōu)于頭孢克肟膠囊，見表2。兩組顯效未痊愈患者中分別有5例、10例選擇延長(zhǎng)用藥療程至10～14d，其余顯效未痊愈患者停藥后未再繼續(xù)治療；兩組無(wú)效患者中分別有1例、5例更換其他藥物治療，其余無(wú)效患者選擇轉(zhuǎn)診至上級(jí)醫(yī)院繼續(xù)治療。

表2 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組用藥前后肝腎功能比較兩組患者治療前后組內(nèi)及組間肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后肝腎功能比較

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較治療后，治療組腹瀉的發(fā)生率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

老年患者尿路感染的特點(diǎn)：①癥狀不典型且表現(xiàn)多樣化，早期可能以食欲不振、低熱、乏力等非特異性癥狀起病，往往容易延誤診治；②老年人多合并多種慢性基礎(chǔ)疾病，如前列腺疾病、尿路結(jié)石、尿道腫瘤等疾病，或尿道插管、尿道機(jī)械性侵入性操作等，使其發(fā)生尿路感染風(fēng)險(xiǎn)明顯升高；③老年人免疫力低下、耐藥情況更加嚴(yán)重，尿路感染致病菌多為多重耐藥菌感染，或合并真菌感染，病情往往較難徹底控制；④病情轉(zhuǎn)歸較差，危重癥發(fā)生率較高，因其免疫力低下且合并糖尿病等慢性病，極易發(fā)生細(xì)菌入血而導(dǎo)致尿膿毒血癥發(fā)生率增高。因此老年尿路感染患者應(yīng)盡早使用抗菌藥物治療，避免感染加重，以免出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，治療上應(yīng)根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、過(guò)敏史、肝腎功能、基礎(chǔ)疾病及既往用藥史等因素，并結(jié)合當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)等情況，及時(shí)合理選擇抗菌藥物種類、給藥途徑、用藥劑量、用藥療程及是否需要聯(lián)合用藥等[7]。

磷霉素氨丁三醇散是磷霉素和2-氨基-2-羥甲基-1，3丙二醇鹽按1:1組成的混合物，磷霉素是其活性成分，本藥通過(guò)干擾細(xì)菌胞壁黏肽的合成，來(lái)發(fā)揮殺菌作用[8]，因此磷霉素氨丁三醇散僅作用于細(xì)菌胞壁，對(duì)人體細(xì)胞無(wú)影響，安全性較好。磷霉素氨丁三醇散的代謝主要以原型經(jīng)尿液和糞便排出，3g口服，1次/d，且尿中藥物濃度較高，有效劑量可持續(xù)24～48h，因此是比較理想的治療尿路感染的抗菌素[9]。特殊人群的藥理學(xué)研究也顯示，老年人口服磷霉素氨丁三醇散后與中青年人在尿液中排泄水平相似，因此老年人應(yīng)用磷霉素氨丁三醇散時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量；對(duì)于腎功能不全者（肌酐清除率小于50ml/min），磷霉素氨丁三醇散的尿排泄率會(huì)明顯下降，因此需調(diào)整劑量[9，10]。對(duì)于肝功能不全的患者磷霉素氨丁三醇散可正常使用。該藥自廣泛應(yīng)用于臨床以來(lái)，經(jīng)過(guò)國(guó)內(nèi)外的體內(nèi)、體外藥敏實(shí)驗(yàn)研究也表明，無(wú)論是單純性還是復(fù)雜性尿路感染，何種病原菌感染大都呈現(xiàn)出多重耐藥的趨勢(shì)，但眾多抗菌素的藥敏結(jié)果只有磷霉素的敏感性大于90%[4]，而既往常用的喹諾酮類及頭孢菌素類藥物敏感性只有30%～40%[4，11]。本研究結(jié)果也證明磷霉素氨丁三醇在治療老年患者尿路感染方面療效較好。

研究表明，我國(guó)單純性尿路感染患者中革蘭陰性菌感染比例為70.8%，其中以大腸埃希菌為主要致病菌（53.1%），且超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（Extended Spectrum Beta-Lactamases，ESBLs）陽(yáng)性率為49%；革蘭陽(yáng)性菌感染比例為29.2%，其中以糞腸球菌（8.3%）和表皮葡萄球菌（7.3%）為主要致病菌，后者甲氧西林耐藥（Methicillin-Resistant，MR）陽(yáng)性率為42.9%[3，4]。復(fù)雜性尿路感染患者中革蘭陰性菌感染比例為51.3%，其中仍以大腸埃希菌為主要致病菌（40.5%），且ESBLs陽(yáng)性率為60%；革蘭陽(yáng)性菌感染比例為48.7%，其中仍以糞腸球菌（13.5%）和表皮葡萄球菌（13.5%）為主要致病菌，后者M(jìn)R陽(yáng)性率為40%[12]。國(guó)外一些研究也證明對(duì)于單純性尿路感染患者中的主要致病菌大腸埃希菌對(duì)頭孢菌素的敏感率為82%左右，但在我國(guó)，隨著近年來(lái)頭孢菌素類藥物的廣泛應(yīng)用，尿路感染患者的主要致病菌大腸埃希菌對(duì)頭孢菌素的敏感率只有30%～50%，且耐藥率在逐年升高。而復(fù)雜性尿路感染具有更廣的致病菌譜和更高的耐藥率，頭孢菌素類藥物的敏感率只有43%左右[13]，同時(shí)研究也證明，磷霉素氨丁三醇散對(duì)大腸埃希菌，包括ESBLs陽(yáng)性的大腸埃希菌均有較好的抗菌作用，敏感率可達(dá)95%，對(duì)糞腸球菌和表皮葡萄球菌（包括MR陽(yáng)性菌株）均有較好的抗菌作用[14]。

關(guān)于磷霉素氨丁三醇散的安全性，國(guó)外報(bào)道過(guò)發(fā)生率大于1%的不良反應(yīng)包括腹瀉、消化不良、惡心、頭痛、乏力等，小于1%的不良反應(yīng)包括口苦、厭食、嘔吐、大便異常、發(fā)熱、感覺異常、嗜睡、尿潴留等，嚴(yán)重的不良反應(yīng)僅在美國(guó)有報(bào)道：包括血管性水腫、哮喘、再生障礙性貧血、膽汁淤積性黃疸、肝壞死等[15，16]。目前我國(guó)尚無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道，常見的不良反應(yīng)包括腹瀉、胃部不適、惡心、嘔吐、皮疹[9]和急性尿潴留[17]。本研究中磷霉素氨丁三醇散的不良反應(yīng)以腹瀉為主，發(fā)生率為25.00%，顯著高于對(duì)照組，但腹瀉癥狀均較輕微，應(yīng)用止瀉藥物或腸道菌群調(diào)節(jié)劑后癥狀即可改善或消失，未出現(xiàn)因腹瀉等不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的患者。

本研究局限性：病例數(shù)較少，因社區(qū)門診實(shí)驗(yàn)室條件有限，未進(jìn)行尿培養(yǎng)及細(xì)菌藥敏檢查，因此病原學(xué)證據(jù)不足，且因院內(nèi)抗菌藥物種類限制，未能設(shè)多組藥物對(duì)照試驗(yàn)。但實(shí)驗(yàn)結(jié)果也明確了磷霉素氨丁三醇散在治療老年患者尿路感染方面相比于常用的以頭孢克肟膠囊為主的三代頭孢菌素類藥物，在療效上更具優(yōu)勢(shì)，且安全性良好，因此如無(wú)嚴(yán)重禁忌證或尿膿毒血癥等特殊情況，磷霉素氨丁三醇散可作為基層醫(yī)院老年患者尿路感染經(jīng)驗(yàn)性治療的一線選擇之一。但因老年患者尿路感染合并復(fù)雜性因素較多，所以用藥療程普遍較長(zhǎng)，可能是導(dǎo)致腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生率較高的原因，臨床實(shí)際應(yīng)用時(shí)可根據(jù)患者自身情況及病情變化情況靈活制定用藥療程，以達(dá)到最佳治療效果。

總之，磷霉素氨丁三醇散因有效率高、與其他抗菌素?zé)o交叉耐藥、口服方便、安全性好等特點(diǎn)，可作為老年患者尿路感染的首選一線用藥之一，但用藥療程建議采用個(gè)體化方案。