張秋菊，周吉銀，蔣 輝

(1 空軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710032，719806407@qq.com；2 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，重慶 400037；3 福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院科教科，福建 漳州 363000)

干細(xì)胞是一類具有自我復(fù)制能力的多潛能細(xì)胞，具有增殖和分化的特性，干細(xì)胞作為“種子”細(xì)胞可參與細(xì)胞替代和組織再生，為許多重大疾病的有效治療提供新的思路和工具[1]。但技術(shù)的可能性越大、不確定性越大，隨之而來的倫理問題也越發(fā)引人深思。

為解決干細(xì)胞發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用的新興領(lǐng)域以及不斷呈現(xiàn)的倫理、社會(huì)和政策挑戰(zhàn)，2021年5月國(guó)際干細(xì)胞研究學(xué)會(huì)(International Society for Stem Cell Research，ISSCR)更新2016年版《干細(xì)胞研究和臨床轉(zhuǎn)化指南》，2021年版《干細(xì)胞研究和臨床轉(zhuǎn)化指南》融入了該領(lǐng)域最新進(jìn)展，包括基于干細(xì)胞的胚胎模型、人類胚胎研究、嵌合體、類器官和基因組編輯。為監(jiān)督給研究者和公眾帶來特殊的科學(xué)及倫理問題的研究提供了實(shí)用的建議，增強(qiáng)了研究者、臨床醫(yī)生和公眾的信心，使他們相信干細(xì)胞科學(xué)能夠以負(fù)責(zé)任的、合乎倫理的方式進(jìn)行，并時(shí)刻維護(hù)公眾和患者的利益[2]。

1 干細(xì)胞臨床研究現(xiàn)狀

干細(xì)胞臨床研究作為生命科學(xué)研究的前沿領(lǐng)域一直備受關(guān)注，研究活動(dòng)也開展得如火如荼，造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞研究數(shù)量最多。全球干細(xì)胞臨床研究大多只完成Ⅰ期、Ⅱ期研究，目前已有14 款干細(xì)胞藥物上市[3]。全球超過 700 家公司正在開展干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)相關(guān)的研究[4]，預(yù)計(jì)未來5～10年還會(huì)有多個(gè)治療疑難疾病的干細(xì)胞產(chǎn)品上市[5]。隨著可以用干細(xì)胞衍生干預(yù)治療的試驗(yàn)和疾病數(shù)量的增加，對(duì)全面、獨(dú)立倫理審查的需求可能會(huì)成為一個(gè)更大的問題。如果監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求對(duì)直接針對(duì)患者的臨床干預(yù)措施實(shí)施正式的倫理審查和監(jiān)管，倫理委員會(huì)需要審查的項(xiàng)目數(shù)量可能會(huì)急劇增加[6]。

隨著干細(xì)胞臨床研究巨大潛力的迸發(fā)，亂象也時(shí)有發(fā)生，為了未來更好推動(dòng)研究有序開展，我國(guó)出臺(tái)了相關(guān)法規(guī)、政策。2015年7月發(fā)布《干細(xì)胞臨床研究管理辦法(試行)》[7]，到目前為止，我國(guó)共有108家干細(xì)胞研究臨床備案機(jī)構(gòu)，覆蓋26個(gè)省(市)；共有87個(gè)干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目完成備案，涉及55家機(jī)構(gòu)，覆蓋21個(gè)省。目前，醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展的干細(xì)胞臨床研究是國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局協(xié)同共管[3]。

為全面貫徹落實(shí)《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于全面加強(qiáng)藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實(shí)施意見》(國(guó)辦發(fā)〔2021〕16號(hào))要求，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局在全面總結(jié)中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃首批重點(diǎn)項(xiàng)目實(shí)施情況的基礎(chǔ)上，為規(guī)范我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)品的研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)，更好指導(dǎo)相關(guān)科研機(jī)構(gòu)和企業(yè)研發(fā)細(xì)胞治療產(chǎn)品，2021年6月28日確定并發(fā)布了第二批10個(gè)重點(diǎn)項(xiàng)目，包括干細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品評(píng)價(jià)體系及方法研究。

2 干細(xì)胞臨床研究存在的主要問題

干細(xì)胞技術(shù)是一把雙刃劍，一方面表現(xiàn)在它強(qiáng)大的潛力和未來的應(yīng)用前景；另一方面是它存在的風(fēng)險(xiǎn)，諸如不穩(wěn)定、致瘤性等。

2.1 技術(shù)不確定帶來的風(fēng)險(xiǎn)

盡管多能干細(xì)胞的應(yīng)用有可能達(dá)到治療疾病的目的，并具有誘人的細(xì)胞治療前景，但圍繞多能干細(xì)胞仍存在一些問題。諸如不能提供明確的作用機(jī)制或合理的理由，并且缺乏有效性、概念證明和安全性的臨床前證據(jù)的療法不應(yīng)該開展臨床研究。在臨床研究批準(zhǔn)或登記之前，需要考慮免疫抑制的風(fēng)險(xiǎn)。在大多數(shù)情況下，干預(yù)包括異基因細(xì)胞，因此可能需要免疫抑制來防止排斥反應(yīng)，或者在造血細(xì)胞移植的情況下，移植物中的免疫細(xì)胞攻擊宿主組織，如移植物抗宿主病。移植后的細(xì)胞在適當(dāng)?shù)奈恢帽３终５纳L(zhǎng)發(fā)育，在體內(nèi)發(fā)揮正常的功能是非常重要的。如果將分化細(xì)胞移植到體內(nèi)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控 ，并在植入部位產(chǎn)生腫瘤。因此，必須嚴(yán)格評(píng)估任何基于干細(xì)胞產(chǎn)品的致瘤性風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在培養(yǎng)、轉(zhuǎn)基因或多能干細(xì)胞的情況下進(jìn)行廣泛操作。

2.2 研究與治療

干細(xì)胞臨床研究與治療是有區(qū)別的，當(dāng)用于臨床治療時(shí)則可以按照醫(yī)療收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行收費(fèi)；但如果還是臨床研究階段就不應(yīng)該收取研究費(fèi)用。目前干細(xì)胞療法應(yīng)用中最大的亂象是有的醫(yī)療機(jī)構(gòu)混淆研究與治療的界限。只有成熟、穩(wěn)定的干細(xì)胞治療性研究成果才能應(yīng)用于臨床，作為臨床治療方法服務(wù)于患者。

2.3 過度治療還是技術(shù)創(chuàng)新

很多腫瘤患者目前在沒有有效治療藥物及方法的情況下處于弱勢(shì)地位，只要有一線生機(jī)患者就可能鋌而走險(xiǎn)，這就給臨床的過度治療提供了可能。一些學(xué)者稱，如果沒有對(duì)新藥物、新療法的大膽嘗試如何推動(dòng)醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展，如何取得疑難病癥治療的重大突破。那么究竟是技術(shù)創(chuàng)新還是過度治療，就應(yīng)該有一個(gè)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，重要的標(biāo)準(zhǔn)就是安全、有效、經(jīng)濟(jì)。不安全、沒有療效、價(jià)格昂貴，患者健康權(quán)益受損，不滿意、投訴；醫(yī)師在這個(gè)過程中多少勞動(dòng)和付出被肯定和理解，這些都是值得我們深思的。

3 我國(guó)干細(xì)胞臨床研究的倫理、法律風(fēng)險(xiǎn)

3.1 法律法規(guī)建設(shè)滯后

由于干細(xì)胞技術(shù)的快速發(fā)展，相比之下有關(guān)技術(shù)監(jiān)管和引導(dǎo)的法律法規(guī)顯得滯后，包括在某些領(lǐng)域還存在一定的立法覆蓋面不全、執(zhí)法依據(jù)不夠、違法處罰追責(zé)不嚴(yán)等問題。我國(guó)目前已有干細(xì)胞管理的政策法規(guī)，除造血干細(xì)胞移植被允許按限制類技術(shù)在臨床應(yīng)用之外，其他相應(yīng)臨床干細(xì)胞活動(dòng)仍處于研究階段，均按臨床研究管理，需遵循《干細(xì)胞臨床研究管理辦法(試行)》，但是部分不法分子唯利是圖，將處于研究階段、受益與風(fēng)險(xiǎn)尚未明確的干細(xì)胞技術(shù)用于謀利的情況時(shí)有發(fā)生?！渡婕叭说呐R床研究倫理委員會(huì)建設(shè)指南(2020版)》附則六“干細(xì)胞臨床研究倫理審查”，為干細(xì)胞臨床研究倫理審查的規(guī)范開展提供重要依據(jù)。但政策法規(guī)出臺(tái)后如何真正在臨床研究實(shí)踐中落實(shí)，需要研究者領(lǐng)悟政策精神，尊重受試者權(quán)益，落實(shí)醫(yī)學(xué)倫理規(guī)范，也需要客觀評(píng)估實(shí)施機(jī)構(gòu)的具體情況，充分防范風(fēng)險(xiǎn)。盡管法規(guī)中有明文規(guī)定處罰措施和法律責(zé)任，但在經(jīng)濟(jì)利益的引誘下，醫(yī)療機(jī)構(gòu)和研究者需要經(jīng)過嚴(yán)格倫理審查及行政管理部門監(jiān)管，才可能在具體研究中既保證研究項(xiàng)目順利開展，又保護(hù)好受試者的合法權(quán)益。

3.2 行政主管部門的監(jiān)管挑戰(zhàn)大

新興技術(shù)的出現(xiàn)和迅猛發(fā)展往往出人意料，衛(wèi)生行政和科技、教育等行政機(jī)關(guān)可能在干細(xì)胞臨床研究監(jiān)管上很難識(shí)別企業(yè)的市場(chǎng)化行為所導(dǎo)致的種種利弊與長(zhǎng)期影響，也難以從研究機(jī)構(gòu)立場(chǎng)給予專業(yè)性的指導(dǎo)建議。盡管行政主管部門可以就某些專業(yè)問題抽調(diào)專家或組建專家組，但在發(fā)展初期可能會(huì)由于項(xiàng)目少、相關(guān)經(jīng)驗(yàn)少，難以作出全面評(píng)估和及時(shí)判斷。而且，有的基層干部還存在官僚主義和形式主義思維，企圖以行政化思維替代專業(yè)化管理。這也是不同地區(qū)行政監(jiān)管中不可回避的問題。在干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)散、項(xiàng)目少的發(fā)展階段，行政主管部門可能存在干細(xì)胞技術(shù)有關(guān)專業(yè)人士較少、相關(guān)經(jīng)驗(yàn)不足的難題，應(yīng)考慮充分依托專業(yè)協(xié)會(huì)及有關(guān)專家的力量，委托組建干細(xì)胞臨床研究學(xué)術(shù)委員會(huì)和倫理委員會(huì)進(jìn)行科學(xué)性和倫理審查，應(yīng)遵循在得到科學(xué)性論證后再在研究機(jī)構(gòu)完成倫理審查、項(xiàng)目實(shí)施充分評(píng)估和控制風(fēng)險(xiǎn)、遵循受試者知情同意等原則。

3.3 研究者的倫理意識(shí)有待進(jìn)一步提升

當(dāng)前很多干細(xì)胞臨床研究的問題集中體現(xiàn)在研究者普遍缺乏對(duì)研究科學(xué)性和倫理規(guī)范性的認(rèn)識(shí)。比如開展臨床研究的依據(jù)不足，在沒有臨床前療效、安全的確鑿證據(jù)或明確的科學(xué)依據(jù)，在臨床研究前沒有獲得明確循證證據(jù)甚至有時(shí)在沒有足夠的科學(xué)依據(jù)來支持的情況下，有的研究者希望迅速將一些干細(xì)胞衍生的干預(yù)措施轉(zhuǎn)移到臨床，包括越來越多的直接面向患者的、未經(jīng)完全測(cè)試的，甚至未經(jīng)測(cè)試的“細(xì)胞療法”。部分研究者在風(fēng)險(xiǎn)獲益比不確定時(shí)還試圖開展研究，在已經(jīng)有比較理想的療法或手段時(shí)還試圖冒險(xiǎn)采取存在安全風(fēng)險(xiǎn)的干細(xì)胞新技術(shù)。在知情同意書中對(duì)受試者承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)故意隱瞞或告知不充分，缺乏發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)時(shí)的補(bǔ)救措施及辦法等。

3.4 沒有關(guān)照到公平公正原則

國(guó)家每年投入大量資金用于干細(xì)胞臨床研究，公正的分配才能更好地推進(jìn)研究順利開展。當(dāng)前經(jīng)費(fèi)和精力投入應(yīng)該集中在臨床迫切需要解決的、多數(shù)人群需要的項(xiàng)目上，避免對(duì)一些受眾面小、獲益不明顯的項(xiàng)目投入過多。2016年國(guó)際干細(xì)胞研究學(xué)會(huì)(ISSCR)指南，鼓勵(lì)干細(xì)胞藥物開發(fā)商在新產(chǎn)品定價(jià)中追求社會(huì)公正和公平，醫(yī)療保健系統(tǒng)和醫(yī)療費(fèi)用不應(yīng)阻止患者因威脅生命或嚴(yán)重衰弱的醫(yī)療條件而獲得干細(xì)胞干預(yù)。鼓勵(lì)開發(fā)商參與旨在評(píng)估比較有效性的研究，這也是一些國(guó)家法律規(guī)定的。

3.5 醫(yī)療機(jī)構(gòu)的研究平臺(tái)建設(shè)不到位及受試者保護(hù)體系不完善

《涉及人的臨床研究倫理委員會(huì)建設(shè)指南(2020版)》附則六規(guī)定“國(guó)家批準(zhǔn)的干細(xì)胞研究備案機(jī)構(gòu)必須建立專門的干細(xì)胞研究學(xué)術(shù)委員會(huì)和干細(xì)胞研究倫理委員會(huì)”。在已獲得備案的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，往往是在診療服務(wù)的基礎(chǔ)之上根據(jù)規(guī)范要求搭建專項(xiàng)研究平臺(tái)。但一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)自身能力有限與相應(yīng)研究企業(yè)合作，研究成果的歸屬又與第三方企業(yè)有著聯(lián)系。研究設(shè)計(jì)的科學(xué)依據(jù)、實(shí)施的可行性、預(yù)期成果和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、知識(shí)產(chǎn)權(quán)的歸屬等，醫(yī)療機(jī)構(gòu)欠缺這方面的經(jīng)驗(yàn)和專業(yè)人士，研究平臺(tái)建設(shè)的系統(tǒng)性和服務(wù)性以及成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用目前尚不盡人意。與此同時(shí)，在受試者保護(hù)體系的建設(shè)方面也存在著諸多不足，機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)往往難以獨(dú)立運(yùn)作并切實(shí)保護(hù)受試者權(quán)益，在機(jī)構(gòu)的利益訴求和發(fā)展導(dǎo)向下，很多機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)是對(duì)機(jī)構(gòu)的意愿負(fù)責(zé)，而并不是真正站到受試者這一方。加之，國(guó)內(nèi)也沒有受試者權(quán)益保護(hù)組織，缺少社會(huì)監(jiān)督的機(jī)制，一旦發(fā)生受試者權(quán)益受損的事件，只能寄希望于政府監(jiān)管部門或法律訴訟給予最終的解決。此外，研究者和審查者前期參與該類項(xiàng)目較少、經(jīng)驗(yàn)不足時(shí)，研究者有疑問、倫理委員會(huì)專家很難給出良好的、可行的咨詢意見和建議。現(xiàn)實(shí)的尷尬境遇使研究平臺(tái)建設(shè)力量不足，影響工作如期開展、制約干細(xì)胞臨床研究的推進(jìn)。

3.6 倫理委員會(huì)組織建設(shè)和審查能力仍有一定欠缺

參與干細(xì)胞臨床研究審查的成員須包括有能力評(píng)估干細(xì)胞臨床前研究的專家；參加審查的成員中應(yīng)包含有能力評(píng)估臨床研究設(shè)計(jì)的專家，包括統(tǒng)計(jì)學(xué)分析專家和與疾病相關(guān)的特殊問題的臨床專家；參加審查的委員應(yīng)當(dāng)至少包含一名從事過干細(xì)胞相關(guān)基礎(chǔ)、產(chǎn)品研發(fā)或臨床研究三年以上經(jīng)歷的研究人員。但在臨床研究中，很少有醫(yī)療機(jī)構(gòu)能達(dá)到這樣的要求?，F(xiàn)實(shí)的情況是很多委員缺乏干細(xì)胞相關(guān)專業(yè)背景，在具體項(xiàng)目審查中審查效率不高，表現(xiàn)在委員很難在提問和討論中聚焦問題，也往往不能給出中肯的審查意見或提供建議與咨詢，更無從發(fā)現(xiàn)研究方案設(shè)計(jì)的不足與對(duì)受試者的潛在傷害，進(jìn)而削弱倫理委員會(huì)對(duì)干細(xì)胞臨床研究的咨詢、指導(dǎo)和監(jiān)督作用。更多的是依托現(xiàn)有倫理審查機(jī)構(gòu)實(shí)施干細(xì)胞研究倫理審查。根據(jù)目前我國(guó)干細(xì)胞臨床研究審查現(xiàn)狀及問題，比較有效的推進(jìn)辦法是一方面積極組織培訓(xùn)，加強(qiáng)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)審查能力；另一方面探索建立委托審查機(jī)制，這不僅有利于節(jié)約資源也有利于當(dāng)前情況下加快審查進(jìn)程、提高審查效率。未來還需要進(jìn)一步深入探索。

4 小結(jié)

干細(xì)胞臨床研究的開展，要建立在科學(xué)家對(duì)干細(xì)胞技術(shù)的正確認(rèn)識(shí)以及干細(xì)胞臨床研究方案的科學(xué)設(shè)計(jì)，而倫理審查是推進(jìn)這項(xiàng)工作的重要監(jiān)督保障。我們要深刻認(rèn)識(shí)當(dāng)前研究中存在的問題，并有著積極查找問題、解決疏漏的態(tài)度和作為。研究者要有風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，領(lǐng)會(huì)研究有風(fēng)險(xiǎn)、科學(xué)有禁忌。