趙磊 吳曉麗

1. 盱眙縣第二人民醫(yī)院，江蘇 淮安 211700；2. 淮安市第一人民醫(yī)院，江蘇 淮安 223300

傳統(tǒng)口服抗凝劑維生素K 拮抗劑（VKA）—華法林的治療窗窄，需要頻繁監(jiān)測國際標準化比值（INR）。新型口服抗凝藥（NOACs）一般不需要監(jiān)測，食物、藥物相互作用少，近年來已在臨床廣泛應(yīng)用。利伐沙班為NOACs 的代表藥物，是一種小分子直接Xa 因子抑制劑，一般用于預(yù)防或治療靜脈和動脈血栓形成，主要不良反應(yīng)為出血。利伐沙班通過肝腎代謝，對肝腎功能不全者會加重出血風(fēng)險，而高齡是血栓栓塞與出血的重要風(fēng)險因素，因此，高齡伴肝腎損害患者應(yīng)用利伐沙班時應(yīng)同時考慮這些風(fēng)險因素，本文通過1 例利伐沙班致高齡肝腎損害患者尿路出血患者的報道，為利伐沙班的臨床應(yīng)用提供參考。

1 病例資料

患者，女，88 歲，體重54kg。因“胸悶氣喘2 年余、加重4 天”于2020 年12 月27 日入住我院心內(nèi)科?；颊? 年前無明顯誘因出現(xiàn)胸悶氣喘，活動后加重，多次入院診斷為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心功能不全，一直使用藥物保守治療。2020 年8 月癥狀再發(fā)，冠狀動脈造影檢查示冠脈重度狹窄，超聲示雙下肢小腿肌間靜脈血栓，后因血液及造影劑外滲，轉(zhuǎn)入血管外科行鎖骨下動脈造影+鎖骨下動脈支架置入術(shù)，出院后規(guī)律服用利伐沙班10mg po qd、氯吡格雷75mg po qd等藥物治療。近1 月自行停藥，并于4 天前再發(fā)胸悶氣喘，當?shù)蒯t(yī)院給予利尿、平喘等治療，稍好轉(zhuǎn)，但仍間斷發(fā)作。既往高血壓病史30 余年，糖尿病病史30 余年，未系統(tǒng)監(jiān)測血壓、血糖及藥物治療；2017 年因“腹主動脈瘤”行“腹主動脈支架植入術(shù)”；無煙酒嗜好；無食物、藥物過敏史。入院查體：T36.4℃，P68 次/分，R20 次/分，BP126/82mmHg。頸靜脈充盈，頸動脈無異常搏動，雙肺呼吸音粗，雙肺底可聞及少量濕性啰音。心臟左擴大，心率68 次/分，律齊。雙下肢中度可凹陷性水腫。入院診斷：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心功能不全（心功能Ⅲ級）、原發(fā)性高血壓、糖尿病、腹主動脈+鎖骨下動脈支架植入術(shù)后狀態(tài)。

2 主要治療經(jīng)過

入院后心電圖示：竇性心律、ST-T 段改變；生化：尿素21.94mmol/L，肌酐141.2μmol/L，尿酸516.4μmol/L，總膽紅素11.8μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶174.7U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶128.0U/L，白蛋白38.9g/L；血凝：PT 19.8sec，INR 1.77。給予瑞舒伐他汀調(diào)脂，硫酸氫氯吡格雷抗血小板，托拉塞米利尿，螺內(nèi)酯與美托洛爾改善心臟及預(yù)后，雷貝拉唑護胃，甘草酸二銨保肝等治療。

入院第2 日（12 月28 日）超聲檢查報告：雙下肢動脈硬化斑塊、左側(cè)脛前動脈閉塞、雙側(cè)腘動脈及右側(cè)脛前動脈狹窄、雙下肢小腿肌間靜脈血栓。醫(yī)囑予復(fù)用利伐沙班片10mg po qd 抗凝治療。

患者胸悶氣喘消失，病情逐漸改善，入院第6 日（1月2 日）復(fù)查生化：肝功能改善，指標恢復(fù)正常；腎功能：尿素11.89mmol/L，肌酐141.0μmol/L，尿酸529.0μmol/L。

入院第10 天（1 月5 日）患者出現(xiàn)肉眼可見血尿，無尿痛、尿急等泌尿系感染癥狀，考慮為藥物不良反應(yīng)，臨床藥師建議停用利伐沙班，醫(yī)生接受藥師意見。

治療第12 天（1 月7 日）患者無胸悶氣喘等癥狀，肉眼血尿消失，查尿常規(guī)示：尿顏色黃，尿透明度渾濁，紅細胞計數(shù)1.5/μL，隱血1+。

治療第16 天（1 月11 日）患者癥狀好轉(zhuǎn)，出院。

3 藥物治療方案分析及藥學(xué)監(jiān)護

3.1 利伐沙班劑量選擇合理性分析利伐沙班1/3有活性的原型藥物通過腎臟排泄，2/3 經(jīng)肝臟被代謝為無活性產(chǎn)物，分別通過糞便和尿液排泄。Kvasnicka T等［1］的研究表明：輕度肝功能損害的個體（Child-Pugh評分A）藥時曲線下面積（AUC）大約增加1.2 倍；中度肝功能障礙（Child-Pugh 評分B）的個體的AUC 和最大血藥濃度（Cmax）分別增加了2.3 倍和1.3 倍，半衰期的消除時間延長了約2 小時；在輕度（CrCl 50～80mL/min）、中度（CrCl 30～49mL/min）和重度（CrCl 15～29mL/min）腎功能損害的受試者中，利伐沙班AUC 分別為健康個體的1.4 倍、1.5 倍和1.6 倍。利伐沙班說明書建議：凝血障礙相關(guān)的肝疾病和臨床顯著出血風(fēng)險的患者，包括Child-Pugh 評分為B 和C 的肝硬化患者，禁用利伐沙班；腎功能損害的患者應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整利伐沙班的劑量，深靜脈血栓患者CrCl<30mL/min 時應(yīng)避免使用利伐沙班?！独ド嘲嗯R床應(yīng)用中國專家建議—深靜脈血栓形成治療分冊》建議對CrCl 為15～29mL/min 的患者，劑量推薦同中度腎損害（15mg po qd），而在CrCl<15mL/min 時才不推薦使用利伐沙班。

該患者入院無肝性腦病、腹水，總膽紅素11.8μmol/L，白蛋白38.9g/L，PT19.8sec，Child-Pugh 評分6 分（A 級），該肝功能狀態(tài)下利伐沙班劑量無需調(diào)整；患者入院時血肌酐為141.2μmol/L，計算得CrCl 為20.79mL/min，屬于重度腎損害，說明書和指南推薦不一致，說明書建議避免服用，指南推薦可以慎用15mg po qd 的劑量；臨床藥師認為，患者病情需要，醫(yī)生可以完善相關(guān)備案手續(xù)進行超說明書用藥。該病例中，臨床醫(yī)生給予了患者利伐沙班片10mg po qd，低于指南推薦的腎功能對應(yīng)劑量，有研究認為這樣的做法會降低利伐沙班的療效［2］，也有研究認為利伐沙班劑量不足不會增加缺血事件（13.3%比12.9%）反而降低了出血事件發(fā)生率（0.3%比1.9%）［3］?？傊ド嘲嗥?0mg po qd 的劑量可能是合理的，但若無出血事件的發(fā)生，建議使用指南推薦劑量。

3.2 尿路出血不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性分析患者出現(xiàn)血尿后，因無泌尿系統(tǒng)相關(guān)病史，所患基礎(chǔ)疾病也不會引發(fā)血尿，考慮尿路出血為藥物引起；在患者使用的藥物中利伐沙班與氯吡格雷的常見不良反應(yīng)都為出血；兩者服用時間相同，與尿路出血有合理的時間關(guān)系；綜上，兩藥都有導(dǎo)致血尿的可能，那究竟哪種藥物引起的可能性更大或是說兩藥共同作用的結(jié)果呢？氯吡格雷與利伐沙班聯(lián)用對凝血Xa 因子活性抑制和PT 延長無影響，氯吡格雷介導(dǎo)的抑制二磷酸腺苷引起的血小板聚集不受利伐沙班的影響；Hiatt WR 等［6］的研究顯示，在接受氯吡格雷和利伐沙班治療的患者中，發(fā)生出血的比例為1.94%，而只使用利伐沙班的患者中，出血發(fā)生率為1.87%，兩組出血幾率無明顯差異，但聯(lián)用持續(xù)大于30 天或更長時間的出血相關(guān)風(fēng)險增加。該患者出血事件發(fā)生在氯吡格雷聯(lián)用第9 天，聯(lián)用引起的可能性小一些。氯吡格雷為抗血小板藥，而利伐沙班為凝血Xa 因子的抑制劑，理論上利伐沙班對凝血功能的影響更大；鎖骨下動脈支架術(shù)后，為防止管腔狹窄，抗血小板用藥一般建議使用大于6 個月（該患者是術(shù)后4 個月），且該患者有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，抗血小板治療必不可少；患者此次住院以改善心內(nèi)科癥狀及預(yù)后主要治療目標，因此建議停用利伐沙班。停藥后，患者血尿癥狀消失和尿常規(guī)結(jié)果均表明了出血事件的好轉(zhuǎn)，說明血尿很有可能是由利伐沙班引起的。

3.3 利伐沙班所致出血是否與其他藥物相互作用相關(guān)與VKA 相比，利伐沙班的藥物相互作用較少。但仍有研究發(fā)現(xiàn)與利伐沙班相關(guān)的出血不良事件報告的高發(fā)生率可能是由于伴隨藥物的大量使用，特別是潛在的不適當?shù)陌殡S藥物［4］。利伐沙班主要通過CYP3A4、CYP2J2 和非依賴CYP 機制進行代謝，CYP3A4 參與了約18%的利伐沙班消除，CYP2J2 參與了約14%的利伐沙班消除，非CYP 相關(guān)水解占利伐沙班總清除量的14%，同時利伐沙班是轉(zhuǎn)運蛋白P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）的底物［5］。利伐沙班與干擾其代謝和轉(zhuǎn)運的藥物合用可能會影響利伐沙班的暴露，增加出血事件的風(fēng)險，有研究表明利伐沙班和強CYP3A4抑制劑、P-gp/BCRP 抑制劑聯(lián)合使用時，可使利伐沙班AUC 和Cmax 分別提高1.8 倍和1.5 倍［1］，所以利伐沙班不應(yīng)與強CYP3A4 抑制劑和P-gp 抑制劑的同時使用。該患者住院醫(yī)囑中未使用強CYP3A4 和P-gp 抑制劑，也未使用可能與NOACs 相互作用的藥物，因此不太可能由藥物相互作用引起患者尿路出血。

3.4 患者后續(xù)抗凝治療建議一般來說，當患者發(fā)生出血事件后，應(yīng)重新進行抗凝的適應(yīng)證及風(fēng)險-獲益評估，以確定是否需要繼續(xù)抗凝治療：如有血栓形成風(fēng)險高的情況，一旦止血成功，患者臨床穩(wěn)定后，應(yīng)盡早重新開始抗凝治療，通?？梢栽?～3 天內(nèi)開始；而對于大多數(shù)沒有高血栓風(fēng)險的患者，雖然暫時中斷抗凝可能是合適的，因為再出血可能進一步延長抗凝中斷的時間而增加血栓風(fēng)險，但重啟抗凝與較低的血栓栓塞風(fēng)險和死亡率相關(guān)［7］。該患者有血栓栓塞的抗凝中斷史、出血位置為非關(guān)鍵部位（尿路）、出血時無外傷考慮為自發(fā)性出血，依據(jù)《2017ACC 口服抗凝藥患者出血管理的決策路徑的專家共識》評估認為該患者血栓風(fēng)險高、再出血風(fēng)險系數(shù)較小，應(yīng)盡早重啟抗凝治療。該患者出血停止后未再重啟抗凝治療，建議在后續(xù)治療中結(jié)合患者實際狀況，盡快重啟抗凝治療，藥物建議考慮阿哌沙班2.5mg po bid。阿哌沙班的抗Xa 因子活性在一定劑量范圍內(nèi)與藥物血漿濃度呈線性關(guān)系，穩(wěn)定狀態(tài)下，抗Xa 因子的活性在每日兩次的給藥情況下波動很小，從而使整個給藥期間抗凝活性保持不變，Cmax 和AUC也更加穩(wěn)定［8-9］，大出血與栓塞風(fēng)險較低［10］。

4 小結(jié)

利伐沙班作為NOACs，雖然在使用時較VKA 有諸多優(yōu)點，但因其代謝與轉(zhuǎn)運途徑影響，應(yīng)注意老年、肝腎功能受損和聯(lián)合用藥患者的安全性，需對患者開展評估，進行劑量調(diào)整，應(yīng)避免與可能發(fā)生相互作用的藥物聯(lián)用，減少出血或梗死的發(fā)生。臨床藥師要密切關(guān)注該類患者的抗凝治療方案，根據(jù)患者個體情況給予適宜的藥物及劑量，以達到最好的療效，保證患者用藥安全。