孫焱 雷新瑋*

慢性復發(fā)性多灶性骨髓炎（chronic recurrent multifocal osteomyelitis,CRMO）又稱慢性非細菌性骨髓炎，是一種主要影響兒童和青少年的自身炎癥性骨病。臨床上具有反復發(fā)作性骨痛、周期發(fā)作與緩解的特點，并可能伴有發(fā)熱或其他骨骼外疾病，包括銀屑病、掌跖膿皰病、克羅恩病、嚴重痤瘡、Sweet 綜合征、韋格納肉芽腫病和大動脈炎，延遲診斷平均達13 個月[1-3]。1972 年Giedon 等首次描述該病為“慢性對稱性骨髓炎”，后有研究者將其重新命名為CRMO。既往流行病學顯示其發(fā)病率為1（/1.6～2）×105，但隨著影像技術的進步，特別是全身MRI的應用，現(xiàn)已認識到該病發(fā)病率被嚴重低估[1,4]。有研究[5]報道CRMO 與細菌性骨髓炎的發(fā)生率相當。近年CRMO 備受臨床關注，特別是放射科醫(yī)生對該病的早期診斷，可減少病人的非必要轉診和/或無效治療，同時對預防疾病進展具有重要意義[6]。

1 CRMO 臨床表現(xiàn)及發(fā)病機制

1.1 CRMO 臨床表現(xiàn) CRMO 病人通常表現(xiàn)為非特異性癥狀，包括疼痛、腫脹、一個或多個部位活動受限。該病受累部位的數(shù)量、復發(fā)率和預后有很大差異。CRMO 平均發(fā)病年齡常在9 歲左右，女孩多于男孩；臨床起病隱匿，呈慢性病程，可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，甚至有至成年的報道，具有發(fā)作、緩解及復發(fā)交替進行的特點；疾病急性期C 反應蛋白（CRP）和紅細胞沉降率（ESR）可有輕度升高，白細胞計數(shù)通常保持正常；70%～99%的CRMO 病人存在多病灶，且隨病程進展病灶數(shù)增加，平均可累及8 個病灶（2~27 個病灶）[7]。幾乎所有的骨骼均可受累，最常見的受累部位是下肢長骨干骺端、骨盆、椎體和鎖骨。Wipff 等[8]首次報道了不同病灶分布與臨床癥狀及預后的關系，對178 例病人進行長期隨診，根據(jù)臨床演變及影像檢查結果將病人分為以下3 組：①重型組，男性多見，97%病人為多灶型，鎖骨受累罕見，CRP 升高，通常需要接受雙膦酸鹽、抗腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor,TNF-α）治療，復發(fā)率達22%，此型預后較差；②中間型組，病人預后較好，但對治療的依賴性更大，13%病人需接受雙膦酸鹽及抗TNF-α 治療，緩解率達48%，以多灶性病變和炎癥綜合征的女性病人為主；③輕型組，預后良好，以女性病人鎖骨單灶性發(fā)病為主，很少（2%）使用雙膦酸鹽及抗TNF-α 治療。

1.2 CRMO 發(fā)病機制及病理改變 目前對CRMO的病因仍有爭議，一些研究已表明感染與此病無關，如有研究[9-10]發(fā)現(xiàn)病人血液或者病灶中微生物檢測結果始終為陰性，在治療CRMO 中抗生素無效。應用非甾體抗炎藥能明顯改善疼痛也支持了這一假設。

CRMO 潛在的發(fā)病機制是先天性免疫系統(tǒng)失調(diào)，即促炎細胞因子[如白細胞介素-6（interleukin-6, IL-6）、IL-1、TNF-α]分泌旺盛和抗炎細胞因子(IL-9,IL-10,IL-18）分泌不足，這種不平衡可能在CRMO 發(fā)病機制中起核心作用，因為這些細胞因子通過激活成骨細胞和破骨細胞在骨吸收和重塑中發(fā)揮作用[11-12]。

CRMO 的組織病理學顯示非特異性炎癥改變：病變早期，表現(xiàn)為急性炎癥改變，中性粒細胞增多,可出現(xiàn)骨吸收和骨壞死；進展期，炎癥浸潤以淋巴細胞和漿細胞為主，部分病例表現(xiàn)為肉芽腫灶；病變后期，以纖維化改變?yōu)橹?，在炎癥周圍可以看到成骨細胞所致的反應性新骨形成的征象。這與影像學上發(fā)現(xiàn)的骨硬化表現(xiàn)相似。

1.3 CRMO 診斷策略 Falip 等[13]提出了一種有助于診斷和決策的診斷策略，當影像學提示慢性骨髓炎征象時，如果臨床和實驗室結果不確定，即炎癥指標輕度增高，則需要進一步行全身MRI（wholebody MRI,WBMRI）檢查。如果證實多病灶和/或發(fā)現(xiàn)亞臨床病灶，應接受CRMO 治療并定期隨訪。如果病變在影像學上是非典型的單發(fā)骨病，則應進行活檢，排除細菌性骨髓炎、朗格漢斯組織細胞增多癥或惡性病變。

2 影像學檢查及其表現(xiàn)

影像學檢查對CRMO 的診斷有重要提示作用。全身骨骼閃爍顯像或WBMRI 在檢出病變及其累及范圍方面有很大價值。閃爍顯像掃描僅對檢測成骨細胞活動敏感，不能對病變特征進行分析，還需要靜脈注射核素，而且對兒童及青少年病人有較高輻射劑量,因而不適于臨床廣泛應用。WBMRI 目前被認為是一種特異性較高且無輻射的影像檢查手段[14]。

2.1 X 線及CT X 線檢查通常為CRMO 首選檢查方法。疾病不同階段的X 線表現(xiàn)不同。病變初期X線表現(xiàn)幾乎正常，隨著病變進展逐步出現(xiàn)長骨干骺端溶骨性破壞、骨質硬化及新骨形成，較少出現(xiàn)骨膜反應，無死骨形成。X 線檢查特異性較低，尤其對于單發(fā)病灶，較難與骨腫瘤、骨髓炎或朗格漢斯組織細胞增多癥鑒別，而且不能很好地發(fā)現(xiàn)多骨受累。

CT 檢查較X 線能更敏感地顯示骨質破壞、骨質硬化及骨皮質增厚及周圍軟組織腫脹等改變，特別是利于顯示胸骨、脊柱等部位小的骨質破壞。但對于早期病變的診斷敏感性較低，不能顯示骨髓水腫等影像改變，且因其輻射劑量較大，限制了在兒童疾病中的廣泛應用。

2.2 MRI MRI 的優(yōu)勢在于無輻射且對骨髓及軟組織病變敏感，因此不僅可以分析病灶特征，亦可對多病灶及其解剖分布進行檢測。MRI 在監(jiān)測疾病進展及治療療效方面具有重要作用[15-17]。

依據(jù)病變的不同時期MRI 可敏感地發(fā)現(xiàn)骨髓水腫、溶骨性破壞、骨皮質增厚硬化等改變。CRMO典型的MRI 表現(xiàn)是骨髓水腫，在T1WI 上病變信號強度低于肌肉信號強度，T2WI 及脂肪抑制序列上病變呈高信號，多位于長骨干骺端，病變邊界不清楚。也有一些文獻[15]報道關于CRMO 骨骺受累的表現(xiàn),但目前認為不伴有干骺端受累的單純骨骺病變不作為診斷CRMO 的典型表現(xiàn)。

2.3 WBMRI 隨著影像技術的進步，WBMRI 被認為是CRMO 首選檢查和監(jiān)測療效的手段[18-20]。WBMRI在檢出病變及其累及模式方面有很大價值，有助于發(fā)現(xiàn)全身受累部位（包括亞臨床病變），并能明確受累的骨骼類型，特別是易于忽略的椎體病變，某些情況下還可發(fā)現(xiàn)其他器官受累信息。這有助于CRMO 的明確診斷及對病人的隨診管理。

2.3.1 掃描序列 WBMRI 的目標是在盡可能短的時間內(nèi)最大限度地覆蓋全身進行檢查，在保持適合兒童的掃描時間基礎上優(yōu)化掃描序列及掃描方向。目前多數(shù)研究[14,19-20]認為WBMRI 冠狀面短時反轉恢復（short-tau inversion recovery，STIR） 序列是CRMO 首選檢查序列，利于顯示全身骨骼受累范圍，特別是能夠敏感地檢出未出現(xiàn)臨床癥狀的病灶。T1WI 在鑒別骨髓病變與紅骨髓信號中非常重要。CRMO 的骨髓炎性病變，在T1WI 上呈低信號，紅骨髓在T1WI 上呈中等信號，兩者在STIR 序列上均呈高信號[14]。擴散加權成像及T2WI 明顯延長檢查時間，但未能提高檢查敏感度，這一觀點與美國兒科放射學會關于兒童WBMRI 應用的一項調(diào)查結果相一致[21]。由于越來越多研究者認識到脊柱受累在CRMO 中有較高的發(fā)生率，同時Wipff 等[8]研究顯示椎體骨折的風險為17.5%，表明及早發(fā)現(xiàn)脊柱受累對預防椎體塌陷非常重要。脊柱矢狀面成像不僅可以發(fā)現(xiàn)椎體信號異常，還可以檢測椎體終板塌陷及椎體楔形變，因此建議在WBMRI 檢查時，增加脊柱矢狀面STIR 序列作為常規(guī)檢查[19]。

2.3.2 WBMRI 影像特征 多灶性和特定骨骼部位的累及是CRMO 的主要影像特征。全身多部位病灶的檢出對本病的診斷具有重要價值。Wipff 等[8]CRMO 隊列研究顯示，178 例病人的456 個受累部位主要包括:下肢（47%）、骨盆（16%）、鎖骨（10%）、椎骨（8%）和下頜骨（2%）；經(jīng)過4 年隨診最終確診12 例病人為單發(fā)病灶；21 例病人最初出現(xiàn)骨外表現(xiàn)（包括炎癥性腸病、掌跖膿皰病、銀屑病、嚴重痤瘡）；3 例有CRMO 家族史。

Andronikou 等[22]對37例CRMO病人進行WBMRI檢查，共檢出317 個病灶，累及全身20 個部位。根據(jù)受累部位，描述了CRMO 的2 種主要分布模式：①脛骨-四肢骨多灶型（54%），70%的脛骨病變?yōu)閷ΨQ性受累，并常伴有更多的骨骼(股骨遠端、跗骨、橈骨、尺骨、肋骨)受影響，鎖骨無受累。該亞型多為男性，預后較差。②鎖骨-脊柱寡灶型（24%），鎖骨受累伴有或不伴脊柱病變（19%），女性多見，預后較好。這種病灶分布模式未能涵蓋所有病例，可否用于預測預后和/或指導治療尚需進一步驗證。

由于鎖骨并非是細菌性骨髓炎的典型部位，因此鎖骨受累對提示CRMO 的診斷非常有價值。有文獻[23]報道CRMO 為單灶性病變時，鎖骨和下頜骨是最容易受累及的部位，提示如果發(fā)現(xiàn)鎖骨及下頜骨病變，特別是發(fā)生于兒童或青少年，應進行鑒別診斷。CRMO 鎖骨病變的發(fā)生率約為30%，通常累及鎖骨內(nèi)側三分之一，可出現(xiàn)骨質增生硬化及骨膜反應，軟組織信號異常[24]。

Arnoldi 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，隨著WBMRI 的應用，脊柱病變的檢出率越來越高，可達8.4%~33%，甚至更高，由此可見脊柱是CRMO 最典型和常見的發(fā)病部位之一，主要累及胸椎，其次是腰椎、頸椎和骶部脊柱；研究還發(fā)現(xiàn)受累椎體骨髓信號增高，終板不規(guī)則，三分之二的病例可累及多個椎體，多椎體受累時椎間盤保持正常，從而可與感染性脊柱炎鑒別。因此，早期發(fā)現(xiàn)脊柱受累對預防椎體骨折及脊柱畸形非常重要。

3 CRMO 治療

CRMO 治療目標是減輕疼痛和預防疾病進展，保護受累骨骼避免造成永久性損害，特別是對于兒童病人早期確診和治療對維持生長時期骨骼的正常發(fā)育、預防生長板過早閉合導致的肢體長度不一、防止椎體骨折所致脊柱畸形以及降低致殘率非常重要。

目前，對CRMO 的治療尚無指南，仍是憑借醫(yī)生經(jīng)驗。非甾體抗炎藥是治療CRMO 的首選藥物，既可控制疼痛，又可預防骨損傷。大多數(shù)CRMO 病人對各種非甾體抗炎藥有良好的反應。對于非甾體抗炎藥治療無效或脊柱受累的病人，近年有研究者提出了一種治療升級方案，考慮使用雙膦酸鹽和TNF-α 抑制劑進行二線治療，以緩解癥狀并使骨形態(tài)恢復正常，如Su?ko 等[26]采用雙磷酸鹽治療76 例兒童CRMO，結果顯示患兒疼痛減輕、癥狀改善和骨損傷的影像表現(xiàn)改善。也有研究[27]顯示雙磷酸鹽適用于多灶性、脊柱受累及下頜骨受累的病人。當雙膦酸鹽無效或存在全身癥狀（如發(fā)熱）時，則推薦使用TNF-α 抑制劑治療[28]。綜上，生物制劑對CRMO的治療發(fā)揮越來越重要的作用，但尚需通過更多的研究來了解其確切的分子病理生理學，根據(jù)相關機制對病人進行分層，提供個性化和靶向治療。

4 鑒別診斷

當CRMO 表現(xiàn)為單骨病變時通常診斷比較困難，需行穿刺活檢明確診斷。CRMO 主要與感染及腫瘤或腫瘤樣病變進行鑒別：①感染性骨髓炎，早期X 線表現(xiàn)為蟲蝕樣骨質破壞、骨膜反應及周圍軟組織腫脹，進展期可出現(xiàn)骨質增生硬化，亦可有死骨形成；MRI 表現(xiàn)為骨髓水腫、骨質破壞及軟組織腫脹或膿腫形成；臨床上常具有典型的局部紅腫熱痛的感染表現(xiàn)，且實驗室檢查炎癥指標明顯升高。②朗格漢斯組織細胞增多癥，常為單骨受累，多累及顱骨和中軸骨，亦可累及長骨。顱骨病變X 線表現(xiàn)為圓形或類圓形骨質破壞，邊界清晰，無邊緣硬化及骨膜反應；累及椎體可表現(xiàn)為單發(fā)椎體楔形變，不同程度的溶骨性破壞及周圍軟組織腫塊，椎間隙正常；長骨病變表現(xiàn)為長骨干骺端溶骨性骨質破壞為主，骨皮質變薄，可見層狀骨膜反應，無死骨，病變長軸與骨干平行；臨床上可有皮膚及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，病理可見異常朗格漢斯細胞浸潤。③惡性骨腫瘤或轉移瘤，如發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶或伴有明顯軟組織腫塊，有助于與CRMO 鑒別。

5 小結

CRMO 是一種由于認識不足、發(fā)病率被嚴重低估的罕少見骨病。其診斷常常被延遲，目前仍通過排除性診斷來確診。WBMRI 檢查發(fā)現(xiàn)多部位、對稱性、干骺端病灶表現(xiàn)對該病的確診有重要價值。在缺乏其他臨床或實驗室特征性指標時，WBMRI 是臨床醫(yī)生管理CRMO 兒童和青少年病人的最重要工具。對CRMO 的充分認識、早期診斷及有效治療對預防生長期的長骨畸形及脊柱椎體塌陷具有重要意義。