張巖 李凡 趙振宇 張宗彪 管維 王少剛

腎癌是一種常見的泌尿外科腫瘤，其中約有16%的腎癌患者初次診斷時已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移[1]。目前用于治療晚期腎癌的藥物包括靶向藥物及免疫檢查點阻斷劑，而兩者的聯(lián)合用藥可達(dá)到更好的治療效果[2-3]。阿昔替尼聯(lián)合針對程序性死亡蛋白1(programmed cell death protein-1, PD-1)的新型免疫治療單克隆抗體(阿維單抗及帕博利珠單抗)已經(jīng)被中國臨床腫瘤學(xué)會腎癌診療指南及歐洲泌尿外科學(xué)會指南在內(nèi)的多部臨床治療指南推薦用于轉(zhuǎn)移性腎癌的一線治療。本研究采用阿昔替尼聯(lián)合國內(nèi)已經(jīng)上市的免疫藥物治療晚期腎癌，并初步觀察其療效及藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

對象與方法

一、臨床資料

本研究按照前瞻性、單臂、單中心臨床研究方法設(shè)計。選取2020年9月至2021年7月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院收治的8例晚期腎癌患者為研究對象。本研究經(jīng)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①轉(zhuǎn)移或不可切除的且經(jīng)組織學(xué)確診為晚期腎細(xì)胞癌的一線治療患者，或既往未接受過免疫治療且經(jīng)化療或靶向藥物治療失敗的患者；②年齡30～70歲；③距離手術(shù)時間>4周；④預(yù)計生存時間>3個月，美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)評分0～1分；⑤依據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)1.1版，至少有一處有可測量的病灶；⑥患者臨床資料完整；⑦患者有足夠的器官功能。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在腦轉(zhuǎn)移、脊髓壓迫、癌性腦膜炎；②有活動性自身免疫疾病或自身免疫性疾病病史；③有嚴(yán)重心血管疾病病史；④未控制的活動性乙型肝炎、丙型肝炎；⑤近2周使用糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制藥物；⑥首次給藥前4周內(nèi)接受過主要臟器外科手術(shù)(不包括穿刺活檢)或出現(xiàn)嚴(yán)重外傷，存在未愈合的傷口；⑦首次給藥前的過去5年內(nèi)患有其他活動性惡性腫瘤；⑧既往抗腫瘤治療的不良反應(yīng)尚未恢復(fù)到常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events, CTCAE)5.0版等級評價≤1級(脫發(fā)除外)；⑨既往接受過PD-1或程序性死亡配體1(programmed death ligand 1, PD-L1)阻斷劑治療的患者。

二、治療方法

本研究共納入8例晚期轉(zhuǎn)移性腎癌患者，所有患者均出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。8例患者均采用阿昔替尼聯(lián)合免疫藥物治療，其中1例采用阿昔替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療，1例采用阿昔替尼聯(lián)合信迪利單抗治療，6例采用阿昔替尼聯(lián)合替雷利珠單抗治療。聯(lián)合治療方案為阿昔替尼 5 mg，每日2次，連續(xù)口服，免疫藥物使用替雷利珠單抗/信迪利單抗/帕博利珠單抗200 mg靜脈滴注，每3周1次。治療持續(xù)至腫瘤進(jìn)展或因嚴(yán)重不良反應(yīng)退出為止。

三、觀察指標(biāo)及隨訪

于治療2個周期(6 周)后隨訪并復(fù)查MRI或CT，由專業(yè)研究人員統(tǒng)一選定靶病灶。根據(jù)RECIST 1.1版進(jìn)行1次療效評價，將療效分為完全緩解(complete remission, CR)、部分緩解(partial remission, PR)、穩(wěn)定(stable disease, SD) 及進(jìn)展(progressive disease, PD)，其中疾病控制率(disease control rate, DCR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%，客觀緩解率(overall response rate, ORR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。

按照CTCAE 5.0版對藥物不良反應(yīng)進(jìn)行分級，主要記錄患者局部或全身癥狀、血壓、肝腎功能、電解質(zhì)、尿常規(guī)、血常規(guī)、皮質(zhì)醇、甲狀腺功能、凝血功能和心電圖等，出現(xiàn)1～2級藥物不良反應(yīng)時主要采用對癥處理，出現(xiàn)3級及以上藥物不良反應(yīng)時需根據(jù)情況停藥、減量或進(jìn)行針對性處理。

所有受試者均在治療開始后，每2個周期進(jìn)行1次復(fù)查隨訪，評價治療療效。 采用門診、電話及微信相結(jié)合的方式進(jìn)行隨訪，隨訪截止日期為2021年11月1日。

結(jié) 果

一、一般資料

8例晚期腎癌患者的中位年齡為51.90(34.03～62.00)歲，一般資料見表1。

表1 患者一般資料

續(xù)表1 患者一般資料

二、近期療效

8例患者中，阿昔替尼聯(lián)合免疫藥物治療的中位時間為6.58(4～14)個月，隨訪的中位時間為5.08(3～12)個月。8例患者均可評價療效，其中未見CR病例，PR有4例， SD有2例， PD有2例， DCR為75.00%(6/8)，ORR為50.00%(4/8)。因隨訪時間較短，尚未達(dá)到中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)和中位總生存期(overall survival, OS)。

圖1A顯示1例患者右側(cè)腹膜后的典型腫塊，而圖1B顯示經(jīng)過聯(lián)合治療后右側(cè)腹膜后轉(zhuǎn)移灶明顯縮小。

A：阿昔替尼聯(lián)合免疫藥物治療前；B：阿昔替尼聯(lián)合免疫藥物治療后圖1 患者在阿昔替尼聯(lián)合免疫藥物治療后右側(cè)腹膜后轉(zhuǎn)移灶明顯縮小(箭頭所指)

三、安全性評價

8例患者均出現(xiàn)不同程度的藥物不良反應(yīng)，主要為1～2級，3～4級較少。全身關(guān)節(jié)肌肉疼痛1級2例；全身乏力1級1例；高血壓 3級2例；腹瀉 1級3例，3級1例；胃痛 1級1例；甲狀腺功能減退1級4例，2級1例；腎上腺功能不全1級2例；便秘1級1例；腎功能不全1級1例，2級1例；皮疹1級2例；皮膚瘙癢1級2例；手足綜合征1級1例；咽痛2級1例；牙痛1級1例；口腔黏膜炎1級1例；口干1級1例；鼻腔黏膜炎1級1例；轉(zhuǎn)氨酶升高1級1例，2級2例，3級1例；蛋白尿1級1例，2級1例；血尿1級1例；血小板減少1級1例；高尿酸血癥1級1例；高膽固醇血癥2級1例。其中2例患者高血壓3級，服用降壓藥物后，血壓控制可；1例患者轉(zhuǎn)氨酶升高3級，予以停用免疫藥物、阿昔替尼減量、糖皮質(zhì)激素及護(hù)肝治療后好轉(zhuǎn)；另有1例患者腹瀉3級，予以停用免疫藥物、阿昔替尼減量、糖皮質(zhì)激素及對癥治療后好轉(zhuǎn)。其余所有藥物相關(guān)不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，患者耐受良好。

討 論

全身藥物治療是晚期腎癌的主要治療方式。近15年以來，作用于血管內(nèi)皮生長因子通路的抗血管生成的酪氨酸激酶抑制劑顯著的改善了晚期腎癌的治療效果。其中，一線藥物舒尼替尼、培唑帕尼可顯著延長晚期腎癌的中位OS至26～29個月[4-5]。近年來，免疫檢查點阻斷劑的出現(xiàn)大大豐富了晚期腎癌的治療策略。免疫檢查點阻斷劑均為單克隆抗體，可在體內(nèi)靶向并阻斷T細(xì)胞表面受體PD-1或細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4，從而修復(fù)腫瘤特異性T細(xì)胞的免疫應(yīng)答[6]?；诿庖邫z查點阻斷劑的聯(lián)合治療在晚期腎癌的治療中逐漸占據(jù)著重要地位。阿昔替尼聯(lián)合帕博利珠單抗及阿昔替尼聯(lián)合阿維單抗已被推薦為晚期腎癌的一線治療。但是目前阿維單抗尚未引入國內(nèi)，而帕博利珠單抗國內(nèi)適應(yīng)癥尚未包括晚期腎癌的治療。本研究采用阿昔替尼聯(lián)合國內(nèi)已經(jīng)上市的免疫藥物治療晚期腎癌，并初步觀察其療效及藥物不良反應(yīng)，其效果顯著。

KEYNOTE-426研究對比了阿昔替尼聯(lián)合帕博利珠單抗與舒尼替尼一線治療晚期腎癌的效果[7]，聯(lián)合治療組患者的中位PFS時間為15.1個月，顯著高于舒尼替尼組的11.1個月。聯(lián)合治療組患者的ORR可達(dá)59.3%，遠(yuǎn)高于舒尼替尼組的35.7%，且聯(lián)合治療可顯著降低47%的死亡風(fēng)險(P<0.001)。進(jìn)一步亞組分析顯示，所有IMDC危險分組、PD-1表達(dá)組及PD-1非表達(dá)組均有臨床獲益，但中危組和高危組的獲益更明顯。另外一項研究也證實了阿昔替尼聯(lián)合阿維單抗的PFS及ORR顯著優(yōu)于舒尼替尼[3]。國內(nèi)也有多項研究發(fā)現(xiàn)阿昔替尼聯(lián)合免疫藥物治療晚期腎癌具有較高的緩解率[8-9]。本研究對阿昔替尼聯(lián)合免疫藥物治療晚期腎癌的近期療效進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)DCR為75.00%，ORR為50.00%，療效顯著。小鼠體內(nèi)試驗研究表明，阻斷PD-1可促進(jìn)T細(xì)胞向腫瘤浸潤，促進(jìn)局部免疫反應(yīng)，而阻斷血管內(nèi)皮生長因子通路可顯著抑制血管生成，且可減少免疫治療中T細(xì)胞耗竭表型，故兩者具有協(xié)同抗腫瘤作用[10-11]。本研究中ORR較國內(nèi)外文獻(xiàn)報道稍低，分析原因可能為：①多臟器轉(zhuǎn)移患者占比較高，腫瘤負(fù)荷大，且其中骨轉(zhuǎn)移患者占比高，多提示預(yù)后不良[12]；②患者IMDC危險分組中，沒有低?；颊?，所有患者均存在危險因素[13]。

阿昔替尼聯(lián)合免疫藥物為晚期腎癌的治療提供了更多選擇，但也要高度關(guān)注其帶來的不良反應(yīng)。有研究報道阿昔替尼聯(lián)合阿維單抗的總體及3級以上不良事件發(fā)生率與舒尼替尼單藥一致[3]。阿昔替尼聯(lián)合阿維單抗治療組最常見的不良反應(yīng)為腹瀉(62.2%)、高血壓(49.5%)和疲勞(41.5%)。本研究發(fā)現(xiàn)在予以阿昔替尼聯(lián)合免疫藥物治療過程中所出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)主要為1～2級，且以甲狀腺功能減退(5例)、腹瀉(4例)、轉(zhuǎn)氨酶升高(4例)等多見。阿昔替尼聯(lián)合阿維單抗治療中，3級及以上不良反應(yīng)最常見為高血壓(25.6%)、腹瀉(6.7%)及谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高(6.0%)[3]。本研究中3級不良反應(yīng)共4例，其中2例高血壓，1例腹瀉，1例轉(zhuǎn)氨酶升高，與既往報道相似。其中，高血壓3級不良反應(yīng)在予以有效降壓藥物治療后好轉(zhuǎn)，而轉(zhuǎn)氨酶升高及腹瀉均通過停用免疫藥物、阿昔替尼減量、糖皮質(zhì)激素及對癥治療后好轉(zhuǎn)。聯(lián)合用藥過程中出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)包括免疫相關(guān)不良反應(yīng)及阿昔替尼相關(guān)不良反應(yīng)，這兩種不良反應(yīng)有部分重疊，其中轉(zhuǎn)氨酶升高及腹瀉的原因鑒別較困難，故本研究中采取了對兩種藥物均進(jìn)行減量或停藥的處理。而高血壓及蛋白尿通常為靶向藥物所導(dǎo)致可能性大[14]，在必要時可對其劑量進(jìn)行調(diào)整。本研究中所有患者在治療期間暫未出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎、心肌炎及重癥肌無力等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

本研究還存在以下不足之處，第一，本研究中還未出現(xiàn)患者因疾病進(jìn)展而死亡，原因可能是納入的研究病例數(shù)少且隨訪時間短，尚未達(dá)到中位PFS和中位OS時間，還需持續(xù)隨訪并進(jìn)行長時間療效評價。第二，本研究未對患者腫瘤的PD-L1表達(dá)進(jìn)行檢測。腎細(xì)胞癌中PD-L1表達(dá)陽性與更晚的腫瘤分期、淋巴結(jié)受累、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤壞死有關(guān)，多提示預(yù)后不良[15]。但是PD-L1表達(dá)陽性對免疫治療的預(yù)測價值目前仍有爭議。Rizzo等[16]對多項基于免疫治療的聯(lián)合治療臨床試驗進(jìn)行了分析，PD-L1表達(dá)陽性的患者及未經(jīng)選擇的患者OS的合并風(fēng)險比(hazard ratio，HR)分別為0.71及0.75，PFS的合并HR分別為0.68及0.63，兩者無顯著差異，提示PD-L1表達(dá)無法有效預(yù)測基于免疫治療的聯(lián)合治療療效。

綜上所述，本研究表明阿昔替尼聯(lián)合免疫藥物治療對晚期腎癌具有較好的療效及安全性。但因本研究樣本量小、隨訪時間短，PFS和OS尚未達(dá)到，仍需持續(xù)隨訪并進(jìn)行長時間療效評價。