林玲香 陳明峰 周瑛瑛 施俠威 吳笑雪 張尊敬
淋巴結(jié)結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌通過血液循環(huán)、淋巴循環(huán)或臨近病灶感染外周淋巴系統(tǒng)引起的慢性傳染病,是臨床上肺外結(jié)核常見的形式[1],臨床癥狀主要為淋巴結(jié)腫大,伴或不伴有潮熱、盜汗、疲勞、營養(yǎng)不良等全身癥狀[2]。淋巴結(jié)結(jié)核多發(fā)生于頸部、腹股溝和腋下,其中頸部淋巴結(jié)結(jié)核最為多見,為原發(fā)性結(jié)核或繼發(fā)性結(jié)核[3],約占肺外結(jié)核的80%~90%[4]。淋巴結(jié)核的治療包括內(nèi)科常規(guī)抗結(jié)核治療、中醫(yī)藥療法、外科手術(shù)切除及免疫治療等[2]。雖然手術(shù)切除結(jié)合內(nèi)科抗結(jié)核治療療效滿意,但美國傳染病協(xié)會(IDSA)建議淋巴結(jié)核只有在特殊情況下才進行手術(shù)[1],單純內(nèi)科抗結(jié)核或手術(shù)切除療效較差,且容易復(fù)發(fā)。目前中西醫(yī)結(jié)合治療頸部淋巴結(jié)結(jié)核取得新的進展。頸部淋巴結(jié)結(jié)核中醫(yī)名為“瘰疬”[5],因肺腎兩臟陰液虧虛,肝郁氣滯,虛火上炎,煉液為痰,痰火上升,結(jié)于頸項而發(fā)病。始見于《靈樞·寒熱》:“寒熱瘰疬,在于頸腋者[6]?!眱?nèi)消瘰疬丸由17 味藥組成,用于瘰疬痰核或腫或痛,有軟堅散結(jié)、清熱解毒、滋陰養(yǎng)血、化痰止咳之功效[7]。多項研究已表明,內(nèi)消瘰疬丸聯(lián)合抗結(jié)核治療對頸部淋巴結(jié)結(jié)核有一定的療效,但國內(nèi)與國外尚缺乏共識,得到的結(jié)果也并不完全一致,且目前還沒有該方面的系統(tǒng)評價。本研究將對內(nèi)消瘰疬丸治療頸部淋巴結(jié)結(jié)核的臨床隨機對照研究(RCT)進行系統(tǒng)評價,了解其臨床療效,為頸部淋巴結(jié)結(jié)核的臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
1.1 資料來源 通過計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、Pubmed、sciencedirect、Web of Science 等中外醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫,收集從各數(shù)據(jù)庫建庫至2022 年1 月發(fā)表的論文(包括碩士、博士學(xué)位論文等未發(fā)表的數(shù)據(jù))。中文檢索詞包括:頸部淋巴結(jié)核、瘰疬、中醫(yī)藥、內(nèi)消瘰疬丸、內(nèi)消瘰疬片、隨機對照試驗、臨床研究、臨床觀察;英文檢索詞包括:“scrofula”“Neixiaoluoli pills”“traditional chinese medicine”“clinical trials”“randomized controlled trials”“clinical research”“clinical observation”。
1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)(1)研究對象:明確診斷為頸部淋巴結(jié)結(jié)核;(2)研究類型:RCT,樣本量≥10;(3)干預(yù)措施:對照組常規(guī)西藥抗結(jié)核治療,實驗組在其基礎(chǔ)上加服內(nèi)消瘰疬丸(片);(4)結(jié)局指標(biāo):有效性指標(biāo)為臨床癥狀體征改善率、淋巴結(jié)病灶吸收率、總有效率,安全性指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率,納入文獻必須包含一個或一個以上結(jié)局指標(biāo)。
1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)會議摘要、綜述、病例討論、譯文、非RCT 文獻、動物實驗等;(2)將內(nèi)消瘰疬丸(片)設(shè)置在對照組中的文獻;(3)與研究主題不相關(guān)的文獻;(4)除外同一作者重復(fù)發(fā)表的文獻;(5)數(shù)據(jù)或全文內(nèi)容不全的文獻;(6)合用其他中醫(yī)操作治療的研究;(7)非中、英文文獻。
1.4 質(zhì)量評價與資料提取 由兩位研究人員按照納排標(biāo)準(zhǔn)對檢索到的文獻進行篩選,如出現(xiàn)意見不一致則與第三位研究人員共同討論決定,必要時可與文獻作者聯(lián)系,明確與研究相關(guān)的信息。對最終納入分析的文獻進行質(zhì)量評價,依照Cochrane 風(fēng)險偏倚評估工具進行風(fēng)險評估,包括隨機分配方法、盲法、分配隱藏、選擇性結(jié)局報告、不完全結(jié)局資料等方面[8]。運用Excel 制作文獻特征表,包括文章第一作者及發(fā)表年份、性別、年齡、干預(yù)措施、內(nèi)消瘰疬丸使用方法、療程、結(jié)局指標(biāo)等。
1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用Review Manager 5.3 統(tǒng)計軟件對文獻進行系統(tǒng)評價和分析,計數(shù)資料采用相對危險度或比數(shù)比,計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(),用95%置信區(qū)間表示。異質(zhì)性檢驗采用I2檢驗,若I2≤50%、P≥0.1 提示臨床研究無明顯異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析,若I2>50%、P<0.1 提示臨床研究間存在明顯異質(zhì)性,采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析,如果數(shù)據(jù)不足,則采用描述性方法。
2.1 文獻篩選流程 根據(jù)PRISMA 流程圖通過計算機檢索,搜索語種為中英文,共搜索到相關(guān)文獻161篇,刪除重復(fù)題錄,初步閱讀標(biāo)題、摘要后,排除與主題明顯不相關(guān)文獻,再仔細(xì)閱讀全文,經(jīng)過仔細(xì)逐層篩選后,最終納入Meta 分析的文獻有12 篇[7,9-19],均為中文期刊文章。文獻篩選過程見圖1。
圖1 文獻篩選流程圖
2.2 納入文獻基本特征 共納入研究12 項,共計納入患者1002 例,其中對照組490 例,實驗組512 例,二者最大樣本量為61 例[9],最小樣本量為20 例[19]。各項研究間納入患者性別、年齡等比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,即基線可比。實驗組采用常規(guī)西藥抗結(jié)核聯(lián)合內(nèi)消瘰疬丸(片)治療,對照組采用單純的西藥抗結(jié)核治療,治療周期為3~12 個月。納入文獻的基本特征見表1。
表1 納入文獻的基本特征
2.3 納入研究的質(zhì)量評價 納入文獻12 篇,其中2篇文獻[7,17]按照治療方式不同分組,評為“高風(fēng)險”,僅有2 篇[9,13]提及隨機數(shù)字表法,1 篇[11]提及拋硬幣法進行分組。12 項研究均未表明是否使用分配隱藏及盲法,評為“不清楚”。所有研究均非不完全結(jié)局資料,均非選擇性結(jié)局報告,均未找到其他偏倚來源,質(zhì)量評價結(jié)果見圖2。
圖2 質(zhì)量評價
2.4 Meta 分析
2.4.1 臨床癥狀改善情況 5 項研究[7,11-12,14,16]比較了實驗組與對照組患者臨床癥狀體征如潮熱、消瘦、呼吸困難等全身癥狀在治療后的改善情況。采用固定效應(yīng)模型進行合并分析,表明各研究間同質(zhì)性較好(I2=0%,P=0.42),根據(jù)分析結(jié)果可知實驗組臨床療效高于對照組(MD=1.18,95%CI:[1.10,1.26],P<0.001)。見圖3。
圖3 臨床癥狀改善率森林圖
2.4.2 淋巴結(jié)吸收情況 6 篇文獻[7,11-12,14,16,19]比較實驗組與對照組患者淋巴結(jié)結(jié)核病灶吸收情況,采用固定效應(yīng)模型,Meta 分析結(jié)果表明:各研究間同質(zhì)性較好(P=0.47,I2=0%),實驗組淋巴結(jié)病灶吸收率高于對照組(MD=1.17,95%CI:[1.08,1.28],P<0.001),見圖4。
圖4 淋巴結(jié)病灶吸收情況的森林圖
2.4.3 總有效率 6 篇文獻[9-10,13,15,17-18]比較實驗組與對照組患者治療總有效率情況,采用固定效應(yīng)模型,Meta 分析結(jié)果表明:各研究間同質(zhì)性較好(P=0.72,I2=0%),實驗組總有效率高于對照組(MD=1.15,95%CI:[1.08,1.23],P<0.001),見圖5。
圖5 治療總有效率的森林圖
2.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 7 篇文獻[7,9-11,14,16,19]比較實驗組與對照組患者治療不良反應(yīng)發(fā)生情況,其中1項研究[17]對照組與實驗組不良反應(yīng)發(fā)生情況均為0,其余6 篇進行合并分析,采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果提示:各研究間同質(zhì)性較好(P=0.59,I2=0%),實驗組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=0.84,95%CI:[0.60,1.16],P=0.29),見圖6。
圖6 治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況的森林圖
3.1 本研究臨床概述及研究意義 頸部淋巴結(jié)結(jié)核是臨床上常見的肺外結(jié)核之一,于佳佳等[20]研究發(fā)現(xiàn),在肺外結(jié)核中,頸部淋巴結(jié)結(jié)核僅次于結(jié)核性腦膜炎。淋巴結(jié)結(jié)核在臨床上分為結(jié)節(jié)型、浸潤型、膿腫型和潰瘍型[21],規(guī)范的藥物化療是基礎(chǔ)治療[22],臨床上還可選擇外科手術(shù)治療、中醫(yī)藥治療、局部外治、免疫治療等方法,單純內(nèi)科化療副作用大,單純外科手術(shù)切除效果欠佳,容易復(fù)發(fā),目前中西醫(yī)結(jié)合治療在臨床上運用廣泛,且取得了不錯的療效。本研究通過對內(nèi)消瘰疬丸輔助治療頸部淋巴結(jié)結(jié)核的療效及安全性進行Meta 分析,結(jié)果可能對頸部淋巴結(jié)結(jié)核的治療有一定參考價值。
頸部淋巴結(jié)結(jié)核因其結(jié)塊成串,累累如串珠而稱為“瘰疬”。歷代醫(yī)家多認(rèn)為氣滯、痰、瘀、虛火等是導(dǎo)致瘰疬發(fā)生的主要病理因素。如鄧紅霞等[23]從虛、痰、瘀、毒治療瘰疬;王昕月等[24]從肝論治,認(rèn)為情志抑郁、思慮過度導(dǎo)致肝失疏泄、氣機失調(diào),從而氣滯血瘀、痰核凝結(jié)于頸項而發(fā)瘰疬。楊亞靜等[25]運用數(shù)據(jù)挖掘方法尋找治療瘰疬常用藥物規(guī)律,得出清熱藥、化痰藥、活血化瘀藥等應(yīng)用較多,其中貝母-夏枯草、玄參-牡蠣、夏枯草-海藻等是治療瘰疬的常用藥物組合,且內(nèi)消瘰疬丸均包含以上藥物,具有疏肝解郁、清熱解毒、軟堅散結(jié)的功效。內(nèi)消瘰疬丸中夏枯草、玄明粉、青鹽等藥物具有消炎抑菌的功效,尤其對結(jié)核桿菌有較強的抑制能力[26],如相關(guān)研究表示內(nèi)消瘰疬丸輔助治療成人及兒童耐多藥肺結(jié)核均具有較好的療效[27-28]。許多臨床研究顯示,內(nèi)消瘰疬丸還可治療乳腺增生伴隨結(jié)節(jié)性疾病、自主功能性甲狀腺結(jié)節(jié)、肺結(jié)節(jié)病等疾病,進一步說明內(nèi)消瘰疬丸散結(jié)消癰的作用[29-31]。本研究通過Meta 分析方法,將多個RCT 研究統(tǒng)計分析得出結(jié)論,提高了單個RCT 的研究價值。
3.2 有效性及安全性分析 在其他臨床研究中發(fā)現(xiàn),內(nèi)消瘰疬丸輔助治療頸部淋巴結(jié)結(jié)核與單純西藥化療相比有著更好的臨床療效,但缺乏相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù),本研究系統(tǒng)評價了內(nèi)消瘰疬丸治療頸部淋巴結(jié)結(jié)核的有效性和安全性。
本研究通過統(tǒng)計分析,內(nèi)消瘰疬丸輔助治療頸部淋巴結(jié)結(jié)核患者,實驗組潮熱、盜汗等全身癥狀均改善,瘺道、竇道、淋巴結(jié)膿腫、潰瘍明顯愈合,頸部淋巴結(jié)腫大減小,超聲檢查顯示淋巴結(jié)病灶較對照組明顯吸收。本研究Meta 分析表明,實驗組的臨床癥狀體征改善率、淋巴結(jié)病灶吸收率、治療總有效率均優(yōu)于對照組,說明內(nèi)消瘰疬丸輔助治療頸部淋巴結(jié)結(jié)核能更有效地殺滅結(jié)核分枝桿菌,具有清熱解毒、散結(jié)消腫的作用,有效提高了淋巴結(jié)病灶吸收率,從而提高了治療總有效率。且納入的各研究在合并后,同質(zhì)性較好(I2=0%),合并后的結(jié)果更為可靠。
本研究納入12 項臨床研究,有7 項報道了不良反應(yīng)發(fā)生率,對其進行合并分析,發(fā)現(xiàn)實驗組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng),差異無統(tǒng)計學(xué)意義,說明內(nèi)消瘰疬丸輔助治療頸部淋巴結(jié)結(jié)核不會增加不良反應(yīng),提示內(nèi)消瘰疬丸治療頸部淋巴結(jié)結(jié)核具有一定的安全性。此外目前臨床上尚無報道內(nèi)消瘰疬丸存在嚴(yán)重不良反應(yīng),在其說明書中不良反應(yīng)尚未明確,也提示臨床研究中需要各研究者加強對發(fā)生的不良反應(yīng)情況的重視,并及時做好相關(guān)記錄。
綜合考慮療效和安全性,經(jīng)進一步驗證后,內(nèi)消瘰疬丸輔助治療頸部淋巴結(jié)結(jié)核可廣泛應(yīng)用于臨床。
3.3 本研究的不足 本研究還存在一些不足之處:(1)納入的研究質(zhì)量普遍偏低,本次納入的12 項研究,關(guān)于分配隱藏、盲法運用及選擇性報道偏倚均未描述,2 項提及隨機數(shù)字表法進行分組,1 項提及拋硬幣法分組,2 項按照治療方式不同進行分組,其余均提示隨機分組,未表明具體分組方法,可能會導(dǎo)致一定的結(jié)果偏倚;(2)納入的RCT 在患者病程、內(nèi)消瘰疬丸廠家選擇、給藥劑量及治療療程等方面不完全統(tǒng)一,可能會影響此次分析的結(jié)果;(3)本次納入的12 項研究均為中文,缺乏國外相關(guān)研究,可能會產(chǎn)生一定的選擇偏倚,不同人群之間的療效有待進一步研究。綜上,我們應(yīng)該在RCT 試驗設(shè)計時應(yīng)嚴(yán)格謹(jǐn)慎,詳細(xì)報告隨機序列產(chǎn)生的方法,更好地實施雙盲對照試驗,說明分配隱藏的方法,規(guī)范監(jiān)測不良事件。
綜上所述,對于頸部淋巴結(jié)結(jié)核的治療,內(nèi)消瘰疬丸聯(lián)合西醫(yī)治療比單純內(nèi)科抗結(jié)核治療效果更為顯著。但鑒于目前納入文獻質(zhì)量較低、樣本量小的影響,還需更多科學(xué)的多中心、大樣本、大規(guī)模以及更進一步的基礎(chǔ)研究來證實。