慢加急性肝衰竭的全球性研究進(jìn)展

姜紹文 謝青

慢加急性肝衰竭(ACLF)是肝硬化住院患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。近年來(lái)大量的研究數(shù)據(jù)證實(shí)，急性失代償(AD)構(gòu)成了肝硬化病程中急轉(zhuǎn)直下的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，而ACLF則是最嚴(yán)重的急性失代償表現(xiàn)形式[1]。過(guò)去數(shù)年世界各地區(qū)提出了不同的ACLF定義，包括歐洲的EASL-CLIF定義、北美的NACSELD定義和亞太地區(qū)的APASL標(biāo)準(zhǔn)。由于ACLF的定義不同，ACLF全球流行病學(xué)數(shù)據(jù)存在異質(zhì)性，難于直觀地進(jìn)行各地區(qū)之間的比較。

Mezzano等[2]對(duì)ACLF的全球疾病負(fù)擔(dān)進(jìn)行了一項(xiàng)迄今為止最大規(guī)模的流行病學(xué)研究。作者從世界范圍內(nèi)全面篩選并納入了30個(gè)前瞻性和回顧性隊(duì)列研究，共包含了43 206例ACLF患者和140 835例無(wú)ACLF的肝硬化失代償期住院患者。該研究的優(yōu)勢(shì)在于研究規(guī)模廣泛、統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)穩(wěn)健，突出了ACLF對(duì)患者及醫(yī)療系統(tǒng)具有重大的全球性意義，并選用 EASL-CLIF ACLF作為該研究的統(tǒng)一定義。薈萃分析結(jié)果顯示，世界范圍內(nèi)35%的失代償期肝硬化住院患者表現(xiàn)為ACLF，90 d死亡率約60%。有趣的是，世界不同地區(qū)呈現(xiàn)出不同的90 d死亡率，該研究首次繪制了ACLF臨床結(jié)局的區(qū)域差異性地圖，南美和南亞的死亡率最高，分別為73%和68%。與CANONIC研究的發(fā)現(xiàn)相似，腎功能衰竭似乎是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的器官衰竭類(lèi)型，發(fā)生率近50%，而呼吸功能衰竭則最少見(jiàn)，發(fā)生率為11%。然而，考慮到肝臟病學(xué)專(zhuān)家隨訪的患者比例及重癥醫(yī)學(xué)科醫(yī)生在該領(lǐng)域參與的工作較少，此結(jié)果可能存在代表性不足的問(wèn)題。酒精性肝炎是全球最常見(jiàn)的肝硬化基礎(chǔ)病因(45%)，其中歐洲地區(qū)的流行率最高。再次提醒社會(huì)應(yīng)該向這一被污名化、被忽視的患者群體給予更多的努力和資金支持。作為ACLF的誘因事件，飲酒的發(fā)生率也存在區(qū)域差異，東亞和北美地區(qū)最高(30%)，歐洲次之(25%)。但從全球范圍看最常見(jiàn)的ACLF誘因事件為細(xì)菌感染(35%)，隨后是消化道出血(22%)、酒精(19%)。在歐洲和南亞，近50%的ACLF患者的誘因事件為細(xì)菌感染。這些發(fā)現(xiàn)同樣被最近一項(xiàng)多中心、前瞻性的PREDICT研究(Predicting Acute on Chronic Liver Failure)所證實(shí)[3-4]。但由于PREDICT研究的結(jié)果近期剛發(fā)表，故尚未被納入到該薈萃分析中。大型、前瞻性的PREDICT研究對(duì)誘因事件進(jìn)行了分類(lèi)，并前瞻性地評(píng)估了它們對(duì)臨床結(jié)局的影響[4]。

PREDICT研究非選擇性地納入了1 273例因肝硬化失代償住院的歐洲患者，研究結(jié)果顯示在該臨床隊(duì)列中，細(xì)菌感染、重度酒精性肝炎單獨(dú)或與其他事件合并構(gòu)成了幾乎全部(96%～97%)的肝硬化AD和ACLF的誘因事件[4]。但在納入薈萃分析的研究中，誘因事件分類(lèi)的客觀標(biāo)準(zhǔn)卻是缺如的。研究發(fā)現(xiàn)，東亞地區(qū)ACLF的流行率在全球范圍內(nèi)最低，僅15%[2]。這個(gè)數(shù)據(jù)出乎意料地偏低，與我們?cè)谠摰貐^(qū)的臨床觀察不符。在解讀該研究結(jié)果時(shí)，以下幾點(diǎn)需要特別注意。首先，該薈萃分析中來(lái)自中國(guó)的兩個(gè)隊(duì)列有重疊[5- 6]，來(lái)自韓國(guó)的隊(duì)列也存在同樣情況[7-8]。其次，在這些研究中只有入院時(shí)的ACLF相關(guān)數(shù)據(jù)被提取用于分析，而在其他研究中(如CANONIC研究)，住院期間發(fā)生的ALCF也被考慮在內(nèi)。因此，不同地區(qū)間ACLF流行率的對(duì)比存在偏倚。另一項(xiàng)回顧性研究來(lái)自日本的8個(gè)中心，納入了84例肝硬化住院患者[9]。把這些研究中報(bào)道的入院時(shí)和住院期間發(fā)生的ACLF數(shù)據(jù)均納入分析，結(jié)果顯示東亞地區(qū)肝硬化住院患者的ACLF流行率在21.7%～59.5%，90 d生存率約50%。東亞地區(qū)的ACLF疾病負(fù)擔(dān)被低估。與這些結(jié)果相一致，在該系統(tǒng)綜述完成后，近期發(fā)表的一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)[10]，該地區(qū)的ACLF(基于EASL-CLIF標(biāo)準(zhǔn))流行率為29.3%，未行肝移植的28 d和90 d生存率分別為58.4%、32.2%?？偟恼f(shuō)來(lái)，來(lái)自東亞地區(qū)的ACLF數(shù)據(jù)相對(duì)比較有限，且大多集中在單一病因，比如韓國(guó)的酒精相關(guān)ACLF和中國(guó)的HBV相關(guān)ACLF。目前仍沒(méi)有全球統(tǒng)一的ACLF標(biāo)準(zhǔn)?；谄渌\斷標(biāo)準(zhǔn)的ACLF(如亞太地區(qū)的AARC標(biāo)準(zhǔn)和北美地區(qū)的NACSELD定義)疾病負(fù)擔(dān)尚不明確，也許會(huì)與基于EASL-CLIF標(biāo)準(zhǔn)得到的研究結(jié)果存在顯著差異。

在ACLF研究領(lǐng)域中，不僅ACLF定義尚未統(tǒng)一，失代償、急性失代償(AD)的定義、誘因事件的分類(lèi)也存在分歧。肝硬化的自然史分為無(wú)癥狀的代償期和伴明顯臨床癥狀的失代償期，而腹水、消化道出血、肝性腦病和黃疸是其中最常見(jiàn)的失代償表現(xiàn)[11-12]。肝硬化的并發(fā)癥眾多，除腹水、消化道出血、肝性腦病外，還包括原發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝腎綜合征、門(mén)脈性肺動(dòng)脈高壓、肝肺綜合征、肝細(xì)胞癌、低鈉血癥、門(mén)靜脈血栓、營(yíng)養(yǎng)不良、肌少癥、肝硬化性心肌病、肝性骨病等。盡管肝細(xì)胞癌、營(yíng)養(yǎng)不良、肌少癥、衰弱等其他肝硬化臨床并發(fā)癥與不良的臨床預(yù)后有關(guān)，無(wú)特殊情況下這些并發(fā)癥從不被當(dāng)做失代償?shù)臉?biāo)志[13-14]。因?yàn)檫@些并發(fā)癥可以發(fā)生在肝臟疾病病程的任何階段，和急性失代償(AD)及非急性失代償(NAD)的發(fā)生沒(méi)有公認(rèn)關(guān)聯(lián)。在一個(gè)包含了91項(xiàng)研究的關(guān)于失代償預(yù)測(cè)因素的系統(tǒng)綜述中，失代償?shù)亩x是基于以下事件的6種不同的組合形式：腹水、消化道出血、肝性腦病、黃疸、肝細(xì)胞癌、Child-Pugh評(píng)分升高、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、食管胃底靜脈曲張、需要使用利尿劑[15]。腹水、消化道出血、肝性腦病和黃疸等四種事件的任意組合形式被80%的研究納入到失代償?shù)亩x中。因此D’Amico等[16]在他們最新的綜述中建議將失代償期肝硬化定義為目前存在或曾經(jīng)發(fā)生過(guò)腹水、消化道出血、肝性腦病或黃疸等四個(gè)事件中的任何一項(xiàng)或幾項(xiàng)。這些發(fā)現(xiàn)清楚地表明，我們迫切需要對(duì)失代償達(dá)成一致的定義。

急性失代償(AD)的概念作為肝硬化失代償一種獨(dú)特的臨床表現(xiàn)，由CANONIC研究首先提出[17]，定義為以下≥1種主要并發(fā)癥的急性發(fā)生：首發(fā)或2周內(nèi)復(fù)發(fā)的2級(jí)或3級(jí)腹水、起病前神智正常的患者首發(fā)或復(fù)發(fā)的肝性腦病、急性上消化道出血，和任何類(lèi)型的急性細(xì)菌感染。因此，AD的概念本質(zhì)上是基于并發(fā)癥發(fā)作的快速性，而失代償?shù)亩x也是建立在這些并發(fā)癥的基礎(chǔ)上。盡管細(xì)菌感染傳統(tǒng)意義上不被作為失代償?shù)臉?biāo)志事件之一，但因細(xì)菌感染在肝硬化患者中發(fā)生率高、與細(xì)菌易位和白細(xì)胞功能受損有關(guān)，故CANONIC研究認(rèn)為感染是肝硬化失代償?shù)臉?biāo)志，并將其引入AD的定義之中[18-19]。然而細(xì)菌感染究竟是肝硬化失代償?shù)恼T因還是失代償本身，仍存在爭(zhēng)議。目前細(xì)菌感染在肝硬化患者中的大多數(shù)研究數(shù)據(jù)局限在失代償患者中，其對(duì)代償期肝硬化患者病程和預(yù)后的影響，尤其是對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后的影響，相關(guān)研究數(shù)據(jù)較少，且似乎存在一定的矛盾[20]。Villanueva等[21]發(fā)現(xiàn)在合并臨床顯著性門(mén)靜脈高壓(CSPH)的代償期肝硬化患者中，細(xì)菌感染和腹水一樣常見(jiàn)，增加了患者的失代償風(fēng)險(xiǎn)，主要表現(xiàn)為增加了腹水的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)細(xì)菌感染還增加了代償期肝硬化患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，盡管死亡通常發(fā)生在肝硬化失代償以后。因此作者認(rèn)為細(xì)菌感染可作為潛在的干預(yù)環(huán)節(jié)，以預(yù)防失代償?shù)陌l(fā)生。而另一項(xiàng)研究[22]針對(duì)合并感染的代償期肝硬化、無(wú)感染的代償期肝硬化、合并感染的首次失代償期肝硬化、無(wú)感染的首次失代償期肝硬化等四組患者分析后發(fā)現(xiàn)，與無(wú)細(xì)菌感染的首次失代償患者相比，與細(xì)菌感染相關(guān)的首次失代償患者存活率更低。對(duì)比之下，不發(fā)生失代償?shù)膯渭兗?xì)菌感染并不會(huì)給代償期肝硬化患者的生存期帶來(lái)不利影響。所以該文的作者認(rèn)為細(xì)菌感染應(yīng)被視為失代償?shù)奈ｋU(xiǎn)因素，而不是失代償事件本身。實(shí)際上兩個(gè)研究的結(jié)果某種程度上是互補(bǔ)的，前者發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染合并CSPH的代償期肝硬化患者發(fā)生失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)增加，而后者則發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染后仍保持代償狀態(tài)的患者死亡率不會(huì)增加[20]。至于這個(gè)結(jié)論是否也適用于不合并CSPH的代償期患者，是另一個(gè)新的問(wèn)題，需要針對(duì)性的臨床研究予以回答。

ACLF的APASL標(biāo)準(zhǔn)的核心側(cè)重于肝衰竭，肝外器官衰竭被認(rèn)為是ACLF的并發(fā)癥，而非ACLF本身[1, 23]。該定義中的誘因?yàn)榭梢鸺毙愿喂δ軔夯氖录?肝臟誘因)，亞太地區(qū)ACLF主要的誘因?yàn)镠BV的激活，此外還包括其他肝炎病毒的重疊感染、酒精、肝毒性藥物、自身免疫性肝炎發(fā)作等。ACLF的EASL標(biāo)準(zhǔn)則認(rèn)為肝外器官衰竭本身就是ACLF的診斷要素，誘因則包括肝臟誘因(如肝炎病毒、酒精等)和肝外誘因(如細(xì)菌感染、急性消化道出血等)[1, 17]。一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，肝臟誘因引發(fā)的ACLF(基于EASL標(biāo)準(zhǔn))在臨床表現(xiàn)和疾病預(yù)后方面明顯不同于肝外誘因引發(fā)的ACLF[5]。前者的基礎(chǔ)肝病較穩(wěn)定，肝衰竭和凝血系統(tǒng)衰竭的發(fā)生更常見(jiàn)。后者的基礎(chǔ)肝病更嚴(yán)重，心、肺、腦、腎等肝外器官衰竭的發(fā)生率更高。二者的28 d死亡率均很高(48.3% vs. 50.7%)，但后者的90 d和1年死亡率卻更高。而來(lái)自PREDICT研究的一項(xiàng)數(shù)據(jù)分析則確認(rèn)了4個(gè)與ACLF有關(guān)的誘因事件[4]：確診的細(xì)菌感染、重度酒精性肝炎、引起休克的消化道出血和中毒性腦病。不論在ACLF還是AD患者中，細(xì)菌感染和重度酒精性肝炎的患者存活率相似。目前大約40%的ACLF尚未發(fā)現(xiàn)有可識(shí)別的誘因[17]。誘因事件應(yīng)發(fā)生在ACLF之前，或與ACLF同時(shí)發(fā)生[4]。誘因事件和ACLF發(fā)作之間的時(shí)間間隔長(zhǎng)短不一，取決于具體的誘因事件。任何發(fā)生于ACLF之后的事件，應(yīng)被視為ACLF的并發(fā)癥而非誘因。例如急性消化道出血，亞太專(zhuān)家認(rèn)為除非出血引起了黃疸和凝血功能障礙并達(dá)到ACLF-APASL的診斷標(biāo)準(zhǔn)，否則急性消化道出血不應(yīng)被認(rèn)定為ACLF的誘因事件[23]。PERDICT研究則認(rèn)為ACLF發(fā)生之前7 d內(nèi)出現(xiàn)的消化道出血可考慮為ACLF的可能誘因，而ACLF發(fā)生之后出現(xiàn)的消化道出血應(yīng)被認(rèn)作并發(fā)癥[4]。

最近認(rèn)為ACLF是肝硬化急性失代償?shù)囊环N表現(xiàn)形式，而PREDICT研究或許能夠描述急性失代償?shù)钠渌问絒4]。PREDICT研究，關(guān)注的是AD發(fā)生后3個(gè)月內(nèi)的臨床事件及3個(gè)月、12個(gè)月的死亡風(fēng)險(xiǎn)。與CANONIC研究相似，它納入的也是住院患者，其中80%曾發(fā)生過(guò)失代償事件。不考慮肝硬化病因的情況下，該研究確認(rèn)了三種不同的臨床病程：ACLF前期(pre-ACLF)、不穩(wěn)定性失代償期(UDC)、穩(wěn)定性失代償期(SDC)。從3個(gè)月、12個(gè)月死亡率的角度這些患者被清晰地分為下列亞組：穩(wěn)定性失代償期組，0%～9.5%；不穩(wěn)定性失代償期組，21%～35.6%；ACLF前期組，53.7%～67.4%。全身炎癥的間接標(biāo)志物，如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清C反應(yīng)蛋白水平等，從穩(wěn)定性失代償期到ACLF前期進(jìn)行性升高。這些標(biāo)志物在穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性失代償期肝硬化患者中隨著時(shí)間推移傾向于逐漸下降，而在ACLF前期的住院患者中則持續(xù)升高?；谶@些發(fā)現(xiàn)，目前認(rèn)為全身炎癥在AD的發(fā)生、復(fù)發(fā)以及進(jìn)展至ACLF的過(guò)程中發(fā)揮著主要作用[24]。

最近D’Amico等[16]總結(jié)前人研究，提出了一個(gè)新觀點(diǎn)：肝硬化的失代償通過(guò)兩個(gè)不同形式發(fā)生，即非急性失代償(NAD)和急性失代償(AD，包括ACLF)。肝硬化NAD指緩慢形成的腹水，輕度1級(jí)或2級(jí)肝性腦病，非膽汁淤積性肝硬化患者出現(xiàn)進(jìn)行性加深的黃疸，往往代表發(fā)生首次失代償。58%～72%的患者只發(fā)生一個(gè)失代償事件，并不需要住院治療。即使發(fā)生了2個(gè)及更多個(gè)失代償事件，這也適用于很多表現(xiàn)為難治性腹水和輕中度復(fù)發(fā)性肝性腦病，而不合并其他并發(fā)癥的進(jìn)一步失代償?shù)幕颊摺?/p>

未來(lái)，如何早期識(shí)別急性失代償?shù)姆中?、?duì)疾病進(jìn)展的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層是一個(gè)主要的挑戰(zhàn)。向這個(gè)方向邁進(jìn)的重要一步是M10LS20模型的提出[25]。Trebicka等開(kāi)展了一項(xiàng)國(guó)際多中心隊(duì)列研究，以基于二維剪切波彈性成像(2D-SWE)技術(shù)開(kāi)發(fā)可用于所有晚期慢性肝病(ACLD)患者(包括肝硬化腹水患者)風(fēng)險(xiǎn)分層的預(yù)測(cè)模型。該研究篩選了2 148例患者，最后共納入1 827例患者，平均L-SWE值為11.88 kPa，平均MELD評(píng)分為8分。研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合MELD評(píng)分和L-SWE值可獨(dú)立預(yù)測(cè)患者死亡率(ROC曲線下面積為0.8)。L-SWE≥20 kPa且MELD≥10可對(duì)ACLD患者的死亡率和首次/再次失代償風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層。305例高?；颊?L-SWE≥20 kPa且MELD≥10)的2年死亡率和失代償率分別為36.9%和61.8%。而944例低危患者對(duì)應(yīng)的發(fā)生率分別為1.1%和3.5%。此外，M10LS20的預(yù)測(cè)模型同時(shí)也得到了TE和p-SWE技術(shù)的外部驗(yàn)證。M10LS20模型使ACLD患者的風(fēng)險(xiǎn)分層成為可能，L-SWE≥20 kPa且MELD≥10的高危患者應(yīng)接受密切隨訪和強(qiáng)化治療，而低?；颊呖裳娱L(zhǎng)隨訪時(shí)間間隔，以?xún)?yōu)化醫(yī)療資源的使用效率。

總之，全球范圍內(nèi)ACLF在肝硬化急性失代償?shù)淖≡夯颊咧懈叨攘餍?，短期死亡率很高。我們迫切需要定義肝硬化失代償、急性失代償、非急性失代償、ACLF及誘因事件的統(tǒng)一的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)患者管理的推薦意見(jiàn)。全球各國(guó)各地區(qū)的肝臟病學(xué)會(huì)的指南應(yīng)根據(jù)區(qū)域特異性的研究數(shù)據(jù)提供最新的推薦意見(jiàn)，以指導(dǎo)ACLF的早期識(shí)別和臨床管理。