孟令博，李 江，孟祥凱

(1 日本圣瑪麗安醫(yī)科大學婦產(chǎn)科，神奈川 川崎 2168511，riihaku.mon@marianna-u.ac.jp；2 錦州醫(yī)科大學人文與健康管理學院，遼寧 錦州 121003；3 中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院婦科，遼寧 沈陽 110001)

近年來，隨著腫瘤患者生存率的不斷提高，越來越多的腫瘤患者開始考慮到腫瘤治愈后的生育問題。在腫瘤治療中，一些具有性腺毒性的放、化療會對腫瘤患者的生育能力產(chǎn)生不可逆的損傷，因此，腫瘤治療期間如何保存患者的生育能力，逐漸成為預后良好的腫瘤患者最關心的問題。當前，卵巢組織凍存及移植術(ovarian tissue cryopreservation and transplantation)被認為是青春期前和需要緊急放、化療的女性患者生育力保存的唯一選擇[1]。比利時的Donnez 等[2]于2004年報道了全球首例卵巢組織凍存及移植后活產(chǎn)病例，這一重大突破為該技術的發(fā)展奠定了基礎。隨著這項技術的不斷發(fā)展，在2019年和2020年，美國生殖醫(yī)學學會(American Society for Reproductive Medicine，ASRM)和歐洲人類生殖與胚胎學會(European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE)分別宣布不再將卵巢組織凍存技術視作試驗性的技術[3-4]。目前，全球通過此項技術已實現(xiàn)200余例活產(chǎn)[5]。2018年11月底，北京婦產(chǎn)醫(yī)院正式宣布將卵巢組織凍存移植技術從臨床試驗階段轉化為臨床常規(guī)應用[6]。截至2021年，我國已經(jīng)報道了卵巢組織凍存及移植技術實現(xiàn)的2例活產(chǎn)[7-8]。可以預見越來越多的研究機構將把此項技術用作常規(guī)臨床應用，以造福滿足適應證的患者。但這項技術的實施仍存在一些技術上和倫理上的問題。本文對卵巢組織凍存及移植技術相關的技術倫理與應用倫理原則進行闡述和討論，以期進一步健全生育力保存技術的相關法律法規(guī)，推動卵巢組織凍存及移植術的規(guī)范化發(fā)展，讓罹患腫瘤等疾病患者的生育意愿得到合理合法范圍內(nèi)的滿足。

1 人卵巢組織凍存及移植術的技術倫理價值

目前，女性患者生育力保存的方法主要有：胚胎冷凍保存、成熟卵母細胞冷凍保存和卵巢組織凍存等[1]。已婚女性患者主要采用胚胎冷凍保存技術進行生育力保存。胚胎冷凍保存技術需要患者進行卵巢刺激，且需要其配偶提供精子供體外受精，是至今最成熟的生育力保存技術。但是，對于未婚女性患者，由于緊急放、化療無法推遲而導致沒有充足的時間進行卵巢刺激的患者，或配偶在取卵當天無法取到可用的精子的患者無法應用此項技術。青春期后未婚女性患者的生育力保存主要依靠成熟卵母細胞冷凍保存技術。成熟卵母細胞冷凍保存技術同樣需要進行卵巢刺激，因此對于青春期前或需要緊急放、化療的女性患者無法應用此項技術。而卵巢組織凍存技術是目前此類患者保存生育力的唯一選擇。其優(yōu)點是不需要預先進行卵巢刺激，不耽誤既定的治療，不受有無配偶的限制。冷凍保存的卵巢皮質中含有大量的卵泡，能夠最大限度地保存患者的生育能力，也有將卵巢組織移植應用于誘發(fā)患者青春期或緩解患者“更年期癥候群”癥狀的報道[9]。在倫理層面，卵巢組織凍存及移植的臨床常規(guī)應用正在得到越來越多機構的批準，且由于采用自體移植的方式，具有恢復患者生殖內(nèi)分泌功能的潛質，故無明顯的倫理方面的難題。但并非意味著不存在倫理問題，仍需要遵循人類輔助生殖技術的倫理原則。且由于卵巢組織凍存具有“內(nèi)分泌器官”和 “配子”保存的雙重復雜屬性，在部分國家會采用與器官移植類似的立法，但還應根據(jù)各國的國情具體分析[4]。在我國，對于未成年患者和成年患者而言，應用這項技術均需要受到倫理委員會的監(jiān)督和批準[10]。

2 施行人卵巢組織凍存及移植術的倫理原則

卵巢組織凍存及移植術，基于其對青春期前和緊急放、化療無法推遲的女性患者保存生育力的安全性和有效性，在技術倫理上能夠得到充分辯護，彰顯了其倫理價值，展現(xiàn)出越來越廣闊的臨床應用前景。在其具體應用過程中，也要遵從以下生命倫理學原則。

2.1 有利與無害于患者的原則

對于女性患者，卵巢組織凍存及移植技術可作為生育力保存的可選方法之一，且應充分考慮到患者的實際情況后進行適當?shù)倪x擇，即遵循有利于患者的原則。有利原則是指綜合考慮下對患者的“有利”，而不是指以醫(yī)方觀點為標準的有利。既不是醫(yī)學倫理學中醫(yī)方主導的“醫(yī)療家長主義”，也不是患方觀點為主的“患者自主主義”。而是應該在充分尊重患者權益的前提下，醫(yī)生利用其專業(yè)知識進行指導，醫(yī)患雙方溝通協(xié)調(diào)的“有限醫(yī)療家長主義”[11]。有利于患者的原則首先要求對于腫瘤患者，應當以腫瘤治療保護患者的生命為基本原則。在不耽誤腫瘤治療的同時，向患者充分闡述卵巢組織凍存及移植術的利弊。如果患者是未成年人，還應向其監(jiān)護人充分闡明該技術的利弊，在貫徹真實的知情同意后，再施行卵巢組織凍存及移植術。

在臨床實踐中施行卵巢組織凍存及移植術，應當充分考慮各種影響因素。根據(jù)患者的原發(fā)疾病類型，確定是否存在不適于施行卵巢組織凍存及移植術的風險。由于卵巢組織冷凍過程中，需要施行手術將單側卵巢或部分卵巢組織從患者體內(nèi)取出，腫瘤患者的身體狀況能否耐受手術過程，也是術前應予以評估的重要因素。更應該充分征求患者家屬的意愿，以及需要考慮卵巢組織凍存及移植過程中存在的，包括但不限于手術費用、保存費用等腫瘤治療以外的額外費用或未來解凍后移植、卵巢早衰及生育失敗的風險。生育力保存技術涉及多個學科知識，為了最大限度地避免風險，有利于患者，應在實施前成立由相關科室組成的生育力保存多學科診療(MDT)小組，實現(xiàn)患者在不同科室之間的快速轉診、記錄、溝通和隨訪[12]。

但有觀點[13]認為，卵巢組織凍存技術的目的并非拯救生命，而是旨在改善患者的生活質量。其實施是否存在違反生命醫(yī)學倫理中的“無害”原則仍有待商榷。醫(yī)生應尊重患者的生育自由，但是目前在技術層面，卵巢組織凍存及移植技術仍存在移植的長期后果和生育結局的不確定性，卵巢組織具有“內(nèi)分泌器官”和“配子”的雙重屬性等問題。在技術實施的過程中，患者的風險和受益，必須達到平衡。而部分患者如果出于恢復自身的卵巢內(nèi)分泌功能而非為了擁有健康的遺傳學子代的目的，這項技術可能會給患者產(chǎn)生幻想[14]。目前對卵巢組織凍存及移植技術的研究，尤其是關于長期風險和內(nèi)分泌功能相關風險的研究結果仍存在不確定性，因此在實施過程中，應充分評估患者的身體狀況、心理狀況，包括患者對這項技術的預期，以正確的評價對該患者實施卵巢組織凍存及移植技術是否可能違背有利于患者的原則。

2.2 知情同意的原則

卵巢組織凍存及移植技術作為人類輔助生殖技術中的一項特殊的醫(yī)療技術活動，醫(yī)務人員必須充分告知患者這項技術的優(yōu)缺點、相應的費用、具體的手術過程和其中的風險、手術后的隨訪，最終成功實現(xiàn)妊娠后對子代隨訪的必要性和如未使用廢棄的卵巢組織如何處置后，在患者自愿同意并簽署書面文書后方可實施。且需要告知接受此技術的患者有權隨時終止，對其今后的治療不會造成任何影響。必要時可以向患者提供相關的心理咨詢和心理評估，避免對患者造成二次傷害。由于患者初診時一般在相應的腫瘤?？七M行診療，因此對應的?？漆t(yī)生應告知患者當前腫瘤放、化療對患者生育功能可能帶來的影響，并將患者介紹到有資質的從事生育力保存的學科醫(yī)生處接受生育力保存相關的咨詢。從事生育力保存的醫(yī)生，應充分告知患者可供選擇的生育力保存的方案及利弊以及選擇該方案承受的風險，在患者具備施行卵巢組織凍存及移植術指征的情況下方可應用本技術，以避免造成患者只關注腫瘤治療而忽略了對生育力的保存問題。對于未成年尤其是青春期前的女性患者，還應特別向患者本人及其監(jiān)護人強調(diào)：卵巢組織凍存及移植技術是當前對青春期前女性患者進行生育力保存的唯一選擇，但目前該技術在部分醫(yī)療機構還處于臨床研究階段[15]，且該技術仍存在一定的風險和不確定性，不能過高估計該技術的效果以免帶來不切實際的期望。這類患者在簽署知情同意書時，只能行“兩步走”，即在行卵巢凍存術階段由患者及其監(jiān)護人共同簽署知情同意書，在患者成年并能充分理解該技術的意義和風險且計劃接受移植時，再自行簽訂相應的知情同意書。而針對患者進行保存的卵巢組織，可以簽署“廣泛性知情同意書”作為知情同意書的特殊補充形式[16]。提前向患者告知，對于冷凍保存的卵巢組織在患者放棄使用、拒絕繳納或逾期不繳納保存費用、患者死亡時，醫(yī)療機構可能采取的處置方案。

在實際的臨床實踐中，落實患者的知情同意往往存在以下倫理困境。有研究[17]發(fā)現(xiàn)，很多的女性腫瘤患者并未被腫瘤科醫(yī)生處告知，在進行疾病放、化療時存在性腺功能性損傷的風險和存在生育力保存方案的選擇。更多的醫(yī)生由于對生育力保存方案的不了解，擔心生育力保存可能會延誤腫瘤治療進而影響患者的生存[18]。因此筆者團隊提倡加強對相關腫瘤學科科室醫(yī)生的宣教，促使其提高對放、化療治療方案具有性腺毒性高風險的患者需要轉診到生育力保存相關科室醫(yī)生的認識。

此外患有腫瘤的患者是脆弱且敏感的,可能由于家庭或者社會因素的影響，受外界施加的精神壓力而被“脅迫”進行所謂的“自主選擇同意”[19]，這類同意可能并不是出于自愿。因此醫(yī)生在向患者介紹生育力保存相關技術或研究項目的同時，應關注患者真實的心理狀況及意愿，以確?；颊咦鞒龇献约阂庠傅睦碇菦Q策，而非受到家庭或外界的影響。對于青春期前等無完全民事行為能力的患者，更應該注意知情同意的重要性。在患者未成年時可能由監(jiān)護人代為簽署知情同意進行卵巢組織凍存，而當患者成年后，對于接下來是否進行卵巢組織移植的自主權，可能會受到其監(jiān)護人有意或無意施加的道德壓力和/或心理壓力的影響，而無法落實真實的知情同意[20]。

2.3 保護后代的原則

由于卵巢組織凍存過程中需要使用冷凍保護劑，冷凍保護劑的使用以及冷凍和解凍過程、移植過程是否會對卵巢組織造成損傷，這類損傷是否會影響患者以及患者生育健康的遺傳學子代，這都是在卵巢組織凍存及移植技術探索過程中需要關注的問題。一些研究[21]認為卵巢組織解凍后殘留的冷凍保護劑可能會對卵巢組織造成損傷，一定劑量的冷凍保護劑如二甲基亞砜(DMSO)等可能會使卵巢組織出現(xiàn)遺傳學或表觀遺傳學的變化。針對這種冷凍保護劑可能造成的子代風險，一些研究[22]為避免高濃度的冷凍保護劑殘留，在卵巢組織解凍后添加了額外的培養(yǎng)過程，旨在降低殘留的冷凍保護劑濃度，以期避免出現(xiàn)上述遺傳學或表觀遺傳學的變化。卵巢組織移植后患者可以選擇自然妊娠，也可以選擇依靠輔助生殖技術進行人工受孕。已有根據(jù)實驗動物模型，在卵巢組織凍存及移植后可安全產(chǎn)下健康子代[23-24]的研究報道。一項系統(tǒng)評價的結果表明[25]，接受卵巢組織移植后進行輔助生殖治療的女性的妊娠率和活產(chǎn)率遠低于一般接受體外受精的對照患者人群。但目前除了一例具有家族關節(jié)畸形病史的患兒外，并沒有出現(xiàn)子代畸形的報道。2020年ESHRE發(fā)布的女性生育力保存指南指出，目前在卵巢組織移植之后出生的兒童沒有增加先天性異常的風險。但是由于技術的活產(chǎn)數(shù)量較少，不足以得出可靠的結論，因此仍需要進行大型隊列研究，尤其是對患者在經(jīng)過化療暴露后，行卵巢組織凍存及移植技術的子代風險，且需要對兒童和患者進行長期隨訪，包括但不限于子代的先天性異常及其他可能出現(xiàn)異常的觀察指標[4]。如果有證據(jù)表明該技術的實施可能會對后代產(chǎn)生嚴重的生理、心理和社會損害，應立即中止該技術的實施。

父母對出生的后代(包括對有出生缺陷的后代)負有倫理、道德和法律上的責任。當我們強調(diào)生育權是年輕女性惡性腫瘤患者享有的權利的同時也應該清楚地認識到養(yǎng)育后代是其應盡的義務。有研究表明，卵巢組織凍存及移植技術具有利用率低而活產(chǎn)率較高的特點：一項丹麥的隊列研究[26]表明，卵巢組織冷凍時小于18歲的患者中只有4%的患者進行了卵巢組織移植；另一研究結果顯示[27]，該技術的累積活產(chǎn)率和妊娠率高達37.7%和57.5%。而患者利用率低的原因可能與患者死亡或患者由于其他原因已經(jīng)實現(xiàn)妊娠或放棄妊娠等因素有關。一項研究[28]表明接受卵巢組織凍存的患者的死亡率為18%，其中胃腸道惡性腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、肉瘤和白血病患者的相對死亡率最高。因此這類患者的自身條件是否適合實施生育力保存技術或是否適合生育以及患者自身是否可以履行養(yǎng)育子女的義務都是需要醫(yī)患雙方共同審慎考慮的問題。如果患者在生育后不幸由于腫瘤復發(fā)導致死亡，雖然在法律上擁有合法的親子關系，但是無法改變在孩子成長過程中，由于母親死亡而導致其處于單親或新組合家庭的事實。單親或新建家庭的環(huán)境往往被認為不利于孩子的健康成長。雖然在一些社會學研究及司法實踐中認為[29]，孩子出生在單親家庭并不能得出其受到生理、心理和社會傷害的肯定結論；但是由于單親家庭可能出現(xiàn)的母親角色缺失進而導致隔代教育對孩子成長的影響或經(jīng)濟壓力大等問題，有必要對這類可能造成的后果加以重視。

2.4 社會公益原則

卵巢組織凍存及移植技術與之后可能進行的輔助生殖技術應遵循國家人口及生育相關法規(guī)，要嚴格掌握本技術的適應證，只有在其他生育力保存方法不能滿足患者的實際情況或無替代方案時方可進行。一項針對歐洲國家的研究數(shù)據(jù)顯示[4]，所有接受調(diào)查的國家都允許腫瘤患者冷凍保存卵巢組織，除兩個國家僅允許以研究為目的的使用外，其余國家均可作為臨床常規(guī)應用。但對于患有卵巢早衰風險的遺傳疾病如半乳糖血癥、特納綜合征等的患者和由于年齡原因導致生育能力下降或要求推遲絕經(jīng)保留生育力的患者，其倫理和風險與受益的平衡仍值得研究，應僅限于試驗研究中進行[30-31]。要適度地克制研究與名利的興趣，嚴禁進行各種可能違反倫理、道德和法律的相關試驗研究和臨床應用。

但目前對于部分腫瘤患者是否應使用卵巢組織凍存技術仍有爭議。如子宮內(nèi)膜癌患者治療一般術式是全子宮切除及雙側附件切除術，并可能會伴隨放療和/或化療。在我國禁止代孕的法律法規(guī)要求下，這類由于手術治療導致無子宮的患者以生育力保存為目的的卵巢組織凍存是否合適仍存在倫理問題?；颊邽閷崿F(xiàn)生育行卵巢組織移植術后，在法律法規(guī)允許應用第三方輔助生殖的國家進行相關技術的監(jiān)管和倫理問題仍有待商榷[29]。目前，在我國直接規(guī)制人類輔助生殖的行政規(guī)范性文件以衛(wèi)生部/衛(wèi)健委等部門發(fā)布的部門規(guī)章為主，這些規(guī)章的主要內(nèi)容是行政監(jiān)管?！度祟愝o助生殖技術管理辦法》(2001年)和《人類精子庫管理辦法》(2001年)主要規(guī)定了ART的資格準入、實施、審批以及相關的行政處罰；《人類輔助生殖技術規(guī)范》(2003年)、《人類精子庫基本標準和技術規(guī)范》(2003年)和《人類輔助生殖技術和人類精子庫倫理原則》(2003年)則主要規(guī)定了ART具體實施過程中應當遵守的相關規(guī)范和倫理原則。這些行政規(guī)范性文件只能對違規(guī)提供輔助生殖技術的醫(yī)療機構及部門進行監(jiān)管而無法對患者進行任何處罰。所以盡管醫(yī)療機構在知曉患者計劃采取違背現(xiàn)行行政規(guī)范性文件的行為時，也無法加以阻止。

此外，由于卵巢組織凍存及移植作為生育力保存技術費用較高。在患者承擔腫瘤治療的同時，進行生育力保存導致額外的經(jīng)濟負擔是否在患者的承受范圍內(nèi)，也是應當予以考慮的重要因素之一。一項對歐洲國家的調(diào)查結果顯示[4]，只有少部分國家免費向患者提供卵巢組織凍存及移植技術。而在亞洲國家中，只有日本對于施行卵巢組織凍存的患者提供國家補助[32]。對于中國而言，“國家醫(yī)療保障局針對全國人大代表提出‘關于不孕不育癥輔助治療納入國家醫(yī)保提高人口增長的建議’，答復稱，為促進人口長期均衡發(fā)展，醫(yī)保部門將符合條件的生育支持藥物納入支付范圍。同時，在診療項目方面，將指導各地逐步把醫(yī)保能承擔的技術成熟、安全可靠、費用可控的治療性輔助生殖技術按程序納入醫(yī)保支付范圍?！盵33]因此距離卵巢組織凍存及移植技術納入國家醫(yī)療保險范疇，仍有待技術的成熟和發(fā)展。但醫(yī)生、醫(yī)療機構以及政府相關部門應充分考慮將該項技術納入國家醫(yī)療保險的可行性，以保存腫瘤幸存者的生育能力，維護患者的生育權[34]。

2.5 倫理監(jiān)督的原則

目前卵巢組織凍存和移植技術在我國多數(shù)中心仍處于試驗研究階段，所以還沒有標準的統(tǒng)一方案。對于冷凍保存的卵巢組織大小、厚度、應用的冷凍保護劑類型、冷凍時間、冷凍載體等冷凍過程，及移植部位、移植的組織的數(shù)量、移植時是否使用促進卵巢組織血管生成的藥物等移植過程仍需要進一步的優(yōu)化研究，以確定最佳的方案[35]。因此該技術應全過程在醫(yī)學倫理委員會的監(jiān)督下在指定的醫(yī)療機構開展。醫(yī)學倫理委員會的成員應包括生殖醫(yī)學、護理學、醫(yī)學倫理學、心理學、社會學、法學等領域的相關專家和群眾代表。但由于卵巢組織凍存及移植技術存在的技術和倫理問題比較復雜，因此僅靠醫(yī)學倫理委員會難以承擔所有的職責，應建立專門的監(jiān)管機構對卵巢組織凍存及移植的短期和長期干預效果進行數(shù)據(jù)收集，包括但不限于信息登記、倫理監(jiān)管，以期為制定和完善相應技術和應用倫理規(guī)范的法律法規(guī)提供依據(jù)。ESHRE在2018年以來開始通過ESHRE IVF項目收集相關數(shù)據(jù)[4]。日本也于2021年11月份開始了國家層面的生育力保存相關數(shù)據(jù)注冊系統(tǒng)JOFR[36]。因此，我國也應該盡快建設國家級的關于卵巢組織凍存及移植等生育力保存技術研究的注冊系統(tǒng)，以便于從國家層面對本技術的開展進行監(jiān)督。

2.6 保密原則

施行卵巢組織凍存及移植技術同樣需要嚴格遵循保密原則。醫(yī)方有關心愛護尊重患者并保護患者隱私的義務，尤其是部分施行卵巢組織凍存技術的患者可能為未成年患者。未成年患者的身心發(fā)展尚未成熟，因此未成年人的保密原則應與成年人有所不同，即患者的監(jiān)護人有獲知患者診療內(nèi)容的權利。但仍應尊重未成年患者的主體性和自主性[20]。

2.7 嚴防商業(yè)化的原則

開展卵巢組織凍存及移植技術的醫(yī)療機構，應在生殖醫(yī)學倫理委員會的監(jiān)督下，嚴格遵循本技術的適應證與禁忌證。應秉承輔助生殖技術嚴防商業(yè)化的原則。有研究[37]認為，卵巢組織凍存及移植技術有希望創(chuàng)造新的價值“藍?！?，即卵巢組織凍存技術同胚胎冷凍保存技術和成熟卵母細胞冷凍保存技術相比，可以構建低成本有巨大市場空間的商業(yè)模式。這種商業(yè)化的卵巢組織凍存技術服務，將對現(xiàn)階段的人類輔助生殖技術相關法律法規(guī)產(chǎn)生沖擊，與我國的國情現(xiàn)狀不符。在我國對此項技術施行商業(yè)化開發(fā)，仍需要多方面的研判。

3 總結

卵巢組織凍存及移植技術作為發(fā)展中的一項生育力保存技術，在推動技術不斷完善的過程中，仍然需要注意對出現(xiàn)的相關倫理問題的重視，充分發(fā)揮倫理監(jiān)督作用。在確保不耽誤患者治療的同時，嚴格遵循適應證，充分尊重患者的意愿，落實充分的知情同意。對未成年患者更應積累足夠的經(jīng)驗，以充分保障未成年患者的權益。國家相關部門和社會各界也應該對這類問題給予關注，共同完善女性患者卵巢組織凍存及移植等生育力保存技術的臨床應用，為提高罹患腫瘤等疾病的幸存者的生活質量而努力。