田俊

南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 醫(yī)學(xué)影像科，江蘇 南京 210011

引言

甲狀腺疾病分類多樣，隨著成像技術(shù)不斷發(fā)展，大大改善了甲狀腺疾病的診斷、治療、隨訪和預(yù)后效果[1]。在這些甲狀腺疾病中最令人關(guān)注的是甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的精準(zhǔn)診斷。有文獻(xiàn)報(bào)道甲狀腺癌在發(fā)達(dá)國家比發(fā)展中國家或者說社會經(jīng)濟(jì)收入高的國家比收入低的國家發(fā)病率高，且女性發(fā)病顯著高于男性[2-3]。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)盛行的今天，臨床治療對甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)的影像學(xué)判定的精準(zhǔn)性要求越來越高，甲狀腺精準(zhǔn)磁共振成像技術(shù)中，功能成像成為鑒別甲狀腺良惡性疾病的重要方法之一。本文對甲狀腺精準(zhǔn)磁共振成像下功能成像的進(jìn)展進(jìn)行綜述，為甲狀腺精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中個(gè)性化醫(yī)療方案的制定奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

1 甲狀腺精準(zhǔn)磁共振成像

談到精準(zhǔn)，首先讓我們想到近幾年來所倡導(dǎo)的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的概念。2015年1月美國前總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文中提出了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”，從而掀起了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的高潮。在甲狀腺精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，正確診斷惡性結(jié)節(jié)是甲狀腺學(xué)面臨的一大挑戰(zhàn)。Zafon等[4]認(rèn)為新的和有前景的成像技術(shù)，再加上更準(zhǔn)確的組織樣本分子檢查，將減少診斷的不確定性。因此，我們將甲狀腺精準(zhǔn)磁共振成像定義為利用磁共振設(shè)備，將甲狀腺及其周圍相鄰組織的微小結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)出來，并可進(jìn)行精確的功能成像，從而達(dá)到甲狀腺疾病精準(zhǔn)診斷目的的一種成像方式。盡管業(yè)內(nèi)沒有精準(zhǔn)磁共振成像的說法，但作為一種成像理念，它是可持續(xù)發(fā)展的方向。具體到實(shí)際掃描中，需要達(dá)到相對小的采集視野、大矩陣、薄層、無或少偽影、高信噪比和對比噪聲比等要求。

2 甲狀腺磁共振功能成像的進(jìn)展

精準(zhǔn)磁共振成像不僅提供了甲狀腺內(nèi)在及相鄰組織結(jié)構(gòu)的高分辨影像，也使得功能成像在重復(fù)性和準(zhǔn)確性方面較常規(guī)甲狀腺磁共振功能成像更有優(yōu)勢。

2.1 甲狀腺波譜成像

磁共振波譜成像（Magnetic Resonance Spectroscopy，MRS）能顯示腫瘤的化學(xué)物質(zhì)或代謝物，可作為識別癌癥的生物標(biāo)志物。質(zhì)子譜已被廣泛應(yīng)用，1H MRS的優(yōu)點(diǎn)是更敏感，能夠分析較小的腫瘤（1 cm3）。與身體其他地方的癌癥一樣，1H MRS能在甲狀腺癌中顯示出3.2 ppm的膽堿。乳酸是另一種在轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)中被發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)志物，可用于評估癌癥缺氧的情況[5]。早期MRS就可以鑒別離體的正常甲狀腺與癌腫，甚至對于細(xì)針抽吸的組織，其診斷癌腫的敏感度也達(dá)到了95%[6-7]。然而在體甲狀腺因結(jié)節(jié)大小及周圍相鄰組織環(huán)境的影響，在MRS成像上較離體甲狀腺M(fèi)RS難度更大，一般只針對≥1 cm3的結(jié)節(jié)，且相關(guān)的研究文獻(xiàn)較少，因此MRS對甲狀腺腫瘤的評價(jià)仍然面臨著從研究階段向臨床應(yīng)用階段的轉(zhuǎn)變[7]。近年來，在體甲狀腺M(fèi)RS技術(shù)在單體素成像方面時(shí)有報(bào)道[8-10]，甲狀腺精準(zhǔn)磁共振成像中高分辨、高信噪比和高對比噪聲比的特點(diǎn)，以及甲狀腺專用線圈或類似的頸部環(huán)形表面線圈[9]的應(yīng)用更有利于提高精細(xì)定位和多體素成像質(zhì)量，也更有利于第三方波譜后處理應(yīng)用（JMRUI、LCModel等）對代謝物濃度的準(zhǔn)確測定[11]。

2.2 甲狀腺動(dòng)態(tài)對比增強(qiáng)成像

動(dòng)態(tài)增強(qiáng)（Dynamic Contrast Enhanced，DCE）磁共振成像技術(shù)在甲狀腺病灶的定性診斷，尤其是多發(fā)結(jié)節(jié)的良惡性診斷方面具有較高的價(jià)值。DCE目前主要從兩個(gè)方面去分析甲狀腺病灶：① 半定量參數(shù)分析：觀察時(shí)間強(qiáng)度曲線流入、流出的速度、最大增強(qiáng)率（ERmax）、最大斜率（Slopemax）、達(dá)峰時(shí)間（Tpeak）以及釓曲線下初始面積等指標(biāo)，以判斷結(jié)節(jié)的性質(zhì)[12-13]。有學(xué)者利用DCE-MRI產(chǎn)生五色編碼圖來區(qū)別上述指標(biāo)，由其導(dǎo)出的五色編碼圖能夠客觀映動(dòng)態(tài)增強(qiáng)模式，對甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性診斷有輔助作用[14]；② 定量參數(shù)分析：通過對比劑容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)（Ktrans）、速率常數(shù)（Kep）、血管外細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)（Ve）、血管（血漿）間隙容積分?jǐn)?shù)（Vp）評判甲狀腺結(jié)節(jié)的性質(zhì)。定量參數(shù)評估在肝臟、乳腺、前列腺等中應(yīng)用較多，甲狀腺結(jié)節(jié)的評估方面較少文獻(xiàn)報(bào)道。有文獻(xiàn)顯示，甲狀腺定量參數(shù)分析受制于病例數(shù)少（臨床更傾向于超聲），患者的變異度較大，定量參數(shù)尤其是Ktrans存在較大的分離[15]。利用DCE采集的數(shù)據(jù)處理模型也很重要，最新研究顯示，基于體素提取的數(shù)據(jù)，擴(kuò)展雙室Tofts 模型（the Extended Tofts Model，ETM）顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)雙室Tofts 模型等其他模型，利用ETM 測定的Ktrans在區(qū)分侵襲性和非侵襲性甲狀腺乳頭狀癌上具有明顯優(yōu)勢[16]?；诖?，甲狀腺精準(zhǔn)成像技術(shù)可能更有利于體素?cái)?shù)據(jù)的精準(zhǔn)提取，更能客觀反映組織動(dòng)態(tài)增強(qiáng)的模式。

2.3 甲狀腺彌散加權(quán)成像

DWI已成為常規(guī)功能成像廣泛應(yīng)用于臨床，b值不僅在診斷效能上對病灶的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值等指標(biāo)有很大影響，在圖像質(zhì)量上也不容忽視，b值越大圖像的信噪比越低，為了提升信噪比往往會降低矩陣，從而犧牲了分辨率，所以絕大多數(shù)關(guān)于甲狀腺DWI的研究中都采用500～800 mm2/s[17-18]，在圖像的信噪比和分辨率上采取折中的方式。甲狀腺精準(zhǔn)成像技術(shù)不但在提高圖像信噪比和分辨率方面具有顯著優(yōu)勢，而且可以將b值增加到2000 mm2/s，體現(xiàn)了高b值MRI診斷和鑒別診斷乳頭狀甲狀腺癌和微小癌的潛在價(jià)值[19]。 表觀擴(kuò)散系數(shù)（Apparent Diffusion Coefficient，ADC）值則是診斷病灶的定量指標(biāo)，新的研究報(bào)道利用定量ADC 圖測定ADC 值可以鑒別甲狀腺的良惡性結(jié)節(jié)[20]。定量值與彌散像的圖像質(zhì)量密切相關(guān)，勾畫ROI時(shí)需結(jié)合彌散像找病灶，并將其放置在病灶的實(shí)體部分，而由于噪聲大、分辨率低等因素，ADC圖上對病灶的顯示可能會與彌散圖有偏差，從而造成ADC值的變異。因此甲狀腺精準(zhǔn)磁共振成像技術(shù)在定量ADC圖高清顯示上將起到很大的作用，使得ADC圖同彌散圖病灶顯示的一致性較高。

2.4 甲狀腺體素不相干運(yùn)動(dòng)成像

體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)（Intravoxel Incoherent Motion，IVIM）是描述體素微觀運(yùn)動(dòng)的一種成像方式。早在20世紀(jì)80年代，Le等[21]利用多個(gè)b值擴(kuò)散加權(quán)成像來獲取定量指標(biāo)，將水分子彌散和微循環(huán)血流灌注分開，得到純擴(kuò)散系數(shù)（D值）、灌注相關(guān)的擴(kuò)散系數(shù)（D*值）和灌注分?jǐn)?shù)（f值）。目前在腦部、腹部和盆腔器官等方面研究相對較多[21-25]。IVIM在成像中受制于b值的影響，對于b值的大小，數(shù)量及高低b值數(shù)量的配比沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，因此在鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)上只能作為輔助診斷被應(yīng)用。一般認(rèn)為，b值越多，數(shù)據(jù)擬合越準(zhǔn)確，但是采集時(shí)間會大幅提升。Kob等[26]建議采用較少的高b值（2～3個(gè)）和較多的低b值（4個(gè)以上），將數(shù)據(jù)采集重點(diǎn)放在灌注敏感的范圍。Cohen等[27]認(rèn)為，應(yīng)至少包括兩個(gè)50 s/mm2以下的b值才能保證D*值不被低估。b值大小的具體選擇因不同組織而異，可依據(jù)受檢組織MRI信號隨b值升高而衰減的模式及其ADC值來確定[26]。IVIM描述組織中水分子彌散運(yùn)動(dòng)時(shí)考慮到了灌注效應(yīng)在低b值時(shí)對MRI信號衰減的影響，并給出了較好的解釋。但有時(shí)其灌注參數(shù)可能受到其他生理活動(dòng)如導(dǎo)管內(nèi)液體流動(dòng)、腺體分泌等影響，這些生理活動(dòng)在低b值時(shí)同樣會引起組織信號衰減，且難同灌注效應(yīng)相區(qū)別，對IVIM的臨床應(yīng)用也有一定影響。此外，磁場強(qiáng)度和回波時(shí)間對IVIM參數(shù)也有影響，但幾乎所有的研究都顯示，D值的重復(fù)性較高。另外，圖像分析和處理技術(shù)也需要一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，最新研究中，Song等[28]利用3D的ROI勾畫整個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)病灶，可以獲得重復(fù)性較高的IVIM指標(biāo)，對鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性和預(yù)測治療效果具有較高的價(jià)值。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺IVIM DWI中，精準(zhǔn)成像是關(guān)鍵，是放射學(xué)分析的前提[28-29]。

2.5 甲狀腺彌散峰度成像

傳統(tǒng)的DWI反映了活體組織內(nèi)水分子微觀擴(kuò)散的情況，是基于水分子運(yùn)動(dòng)符合高斯分布的理論描述的，但在活體組織中，大部分水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)并不呈高斯分布，且b值越大（>1000 s/mm2），非高斯擴(kuò)散顯現(xiàn)越明顯。彌散峰度成像（Diffusion Kurtosis Imaging，DKI）量化了水分子擴(kuò)散位移與理想的高斯分布水分子擴(kuò)散位移間的偏離程度，是彌散張量成像技術(shù)的延伸，其所需的b值至少3個(gè)，擴(kuò)散方向15個(gè)以上[30]。臨床上，常用的研究參數(shù)有D值、K值、平均擴(kuò)散系數(shù)、平均峰度系數(shù)等。Shi等[31]認(rèn)為，在鑒別甲狀腺良惡性腫瘤和預(yù)測治療反應(yīng)方面，DKI衍生參數(shù)顯著優(yōu)于常規(guī)單指數(shù)DWI。甲狀腺精準(zhǔn)磁共振成像技術(shù)不僅有效提高DKI衍生參數(shù)的準(zhǔn)確度，而且在Dmap圖和Kmap圖中，高信噪比和分辨率帶來更精細(xì)的直觀顯示。

2.6 甲狀腺磁敏感成像

磁敏感成像（Susceptibility Weighted Imaging，SWI），其掃描序列在T2*基礎(chǔ)上發(fā)展而來，與傳統(tǒng)T2*序列相比，它具有3D完全流動(dòng)補(bǔ)償、高分辨率，可同時(shí)獲得磁矩圖和相位圖，且磁矩和相位圖成對出現(xiàn)，對應(yīng)的解剖位置完全一樣的優(yōu)勢。SWI原理是通過不同組織間的磁敏感差異和血氧水平依賴效應(yīng)，經(jīng)過后處理使圖像能夠較清晰顯示腫瘤的新生血管和出血[32]。早期主要用于顯示腦內(nèi)細(xì)小靜脈和小出血，近年來多用于診斷腦外傷、腦腫瘤、腦血管畸形、腦血管病及某些神經(jīng)變性病等，最近有研究報(bào)道SWI在顱外腫瘤和血管疾病中的應(yīng)用[33-34]。在甲狀腺SWI方面，較少有人做深入的研究。方獻(xiàn)柳等[35]通過測定腫瘤內(nèi)磁敏感低信號區(qū)最大徑及半定量最大徑評分、頻數(shù)評分、面積比率評分方法來鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)，取得較好的效果。甲狀腺SWI研究的另一方向是鈣化的判定。結(jié)節(jié)內(nèi)的鈣化對鑒別良惡性病變有重大意義。眾所周知，超聲對甲狀腺鈣化顯示有較好的效果，但操作者手法和經(jīng)驗(yàn)對微小鈣化的顯示影響較大，因此在顯示甲狀腺病灶鈣化上CT有顯著的優(yōu)勢，然而鑒于射線對腺體的危害，很多患者不愿意行CT掃描。SWI在判定鈣化上體現(xiàn)了一定的價(jià)值，磁共振中出血呈順磁性，而鈣化呈抗磁性，這就在相位圖上有了相反的信號。同時(shí)在解讀相位圖時(shí)應(yīng)注意坐標(biāo)系左右手法則，有的廠家采用的是左手坐標(biāo)系，則順磁性相位為正；有的是右手坐標(biāo)系，則順磁性相位為負(fù)。甲狀腺精準(zhǔn)磁共振成像技術(shù)中3.0 T場強(qiáng)的高信噪比及高分辨率在SWI上對顯示微小鈣化具有重要意義。

2.7 甲狀腺磁共振成像的紋理分析

嚴(yán)格地說，紋理分析屬于后處理技術(shù)的新興領(lǐng)域，其和圖像的關(guān)系非常密切，是影像組學(xué)的重要應(yīng)用之一。紋理是指圖像中像素的灰度變化規(guī)律，表現(xiàn)為局部不規(guī)律而宏觀有規(guī)律的特性[36]。紋理分析通過提取醫(yī)學(xué)圖像中大量的紋理定量參數(shù)，對圖像信息做深度挖掘和量化分析，從而反映出圖像各像素之間灰度變化情況，能夠敏感且定量顯示圖像像素值及其排列方式的細(xì)微變化[37]。醫(yī)學(xué)圖像的紋理特征提取以統(tǒng)計(jì)家族的直方圖和灰度共生矩陣（Gray Level Co-occurrence Matrix，GLCM）研究較多，其常用的紋理參數(shù)有峰度、偏度、對比度、熵、相關(guān)、能量、逆差距以及均值等。近年來，在甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)鑒別診斷中，有學(xué)者利用超聲、CT、MRI甚至PET/CT圖像做紋理分析的研究，其中以超聲聲像圖的紋理分析較多。但Yoon等[38]和Kim等[39]發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺微小乳頭狀癌（Papillary Thyroid Microcarcinoma，PTMC）患者中，無論灰度超聲的直方圖還是彈性成像超聲的直方圖特征均不能預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，也不能預(yù)測PTMC的預(yù)后不良因素。而MRI，無論對病灶特征顯示，還是評估甲狀腺外腫瘤浸潤和頸部中央淋巴結(jié)受累情況都較為準(zhǔn)確，但應(yīng)用于甲狀腺紋理分析的研究較少。Meyer等[40]通過常規(guī)T1和T2加權(quán)成像做紋理分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)部分紋理參數(shù)和細(xì)胞計(jì)數(shù)、P53與Ki67都有顯著的相關(guān)性，這說明常規(guī)序列MRI圖像的紋理分析可反映甲狀腺癌的組織病理學(xué)特征。在當(dāng)前甲狀腺M(fèi)RI紋理分析中，甲狀腺精準(zhǔn)MRI技術(shù)賦予甲狀腺形態(tài)學(xué)豐富的內(nèi)容。Hao等[41]利用101個(gè)病理證實(shí)的甲狀腺結(jié)節(jié)高分辨率MRI小視野的ADC圖提取的直方圖參數(shù)，來評估其在鑒別良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)和對PTMC侵襲性分類的表現(xiàn)。研究顯示，惡性結(jié)節(jié)的直方圖參數(shù)顯著低于良性結(jié)節(jié)，其中均數(shù)診斷效能最高（AUC=0.919）；甲狀腺外侵犯的患者ADC值低于沒有外侵犯的患者，在第5百分位數(shù)存在顯著差異，具有最高的AUC（靈敏度68%，特異度79%）。也有學(xué)者在超聲聲像圖上用機(jī)器深度學(xué)習(xí)技術(shù)構(gòu)建計(jì)算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)，利用GLCM 提取的紋理特征構(gòu)建包括支持向量機(jī)、隨機(jī)樹、隨機(jī)森林、Boost、Logistic 和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型等多種不同的模型，來鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性[42-43]。然而在MRI 上罕有學(xué)者做這方面的研究。基于紋理分析的概念和方法原理，利用機(jī)器深度學(xué)習(xí)在MRI上做甲狀腺紋理分析時(shí)，可以充分利用精準(zhǔn)MRI技術(shù)的特點(diǎn)，保證特征提取參數(shù)的準(zhǔn)確性，從而使得分析結(jié)果在臨床實(shí)踐中更加可靠。

3 總結(jié)

甲狀腺精準(zhǔn)磁共振成像中，由于形態(tài)學(xué)帶來的豐富視覺數(shù)據(jù)，使得功能成像更加精準(zhǔn)，大幅提升了甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)診斷的準(zhǔn)確性，為將來甲狀腺磁共振影像人工智能診斷提供詳實(shí)的數(shù)據(jù)信息，也為甲狀腺精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中個(gè)性化醫(yī)療方案的制定奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。