食管鱗癌患者也能從PD-1單抗聯(lián)合化療中顯著獲益

近日，中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華、王峰教授團(tuán)隊(duì)在美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）會刊《臨床腫瘤學(xué)雜志》（Journal of Clinical Oncology）發(fā)表了題為“PD-1單抗聯(lián)合化療一線治療PD-L1低表達(dá)食管鱗狀細(xì)胞癌的臨床獲益：一項(xiàng)基于JUPITER-06的事后分析及薈萃分析”的研究論文。

該研究圍繞晚期食管鱗癌一線治療中PD-L1低表達(dá)患者是否能夠真正從PD-1單抗聯(lián)合化療策略中取得顯著臨床獲益，對這一爭議問題進(jìn)行了深入探究，研究結(jié)果為PD-1單抗聯(lián)合化療在PD-L1低表達(dá)食管鱗癌人群中的應(yīng)用提供了新的證據(jù)支持，也揭示了化療聯(lián)合免疫治療在療效預(yù)測標(biāo)志物上與免疫單藥治療的差異性，為后續(xù)的研究指明了方向。

食管癌發(fā)病率高、預(yù)后差。我國是食管癌的高發(fā)國家，每年的發(fā)病和死亡負(fù)擔(dān)占到全球的近一半。我國食管癌患者中90%以上的組織病理類型為食管鱗癌，與歐美國家以腺癌為主的情況存在較大差異。因此，探索食管鱗癌有效的治療策略對于改善我國食管癌患者的生存時(shí)間具有重大意義。

長期以來，晚期食管鱗癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療為含鉑雙藥化療，但其療效欠佳，中位生存時(shí)間不足一年。2022年初，由徐瑞華、王峰教授牽頭，聯(lián)合國內(nèi)72家單位共同完成的JUPITER-06研究全文發(fā)表，報(bào)告了特瑞普利單抗（國產(chǎn)新藥PD-1單抗）聯(lián)合化療一線治療晚期食管鱗癌大型III期臨床研究的結(jié)果，將晚期食管鱗癌一線治療的有效率提高到了70%，中位生存期更是突破一年大關(guān)，達(dá)到17個(gè)月，為晚期食管鱗癌的治療帶來了巨大轉(zhuǎn)機(jī)。并且，亞組分析顯示，無論是PD-L1高表達(dá)（CPS≥10）還是PD-L1低表達(dá)（CPS＜10）患者，均能從特瑞普利單抗聯(lián)合化療中取得顯著臨床獲益。

然而，在KEYNOTE-590、CheckMate 648研究中，PD-L1低表達(dá)患者（CPS＜10或TPS＜1%）接受PD-1單抗聯(lián)合化療卻未顯示出顯著優(yōu)于安慰劑聯(lián)合化療的臨床獲益；國際上兩大藥物審批機(jī)構(gòu)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）在該問題上也存在著巨大分歧，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了該聯(lián)合療法在全人群中的應(yīng)用，而歐洲藥品管理局卻僅批準(zhǔn)了其在PD-L1高表達(dá)人群（CPS≥10或TPS≥1%）中的應(yīng)用，學(xué)術(shù)界對于PD-L1低表達(dá)食管鱗癌患者是否能夠真正從PD-1單抗聯(lián)合化療策略中取得臨床獲益仍存在諸多爭議，亟待更多的證據(jù)進(jìn)一步厘清。

因此，基于JUPITER-06研究，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步以腫瘤細(xì)胞陽性比例分?jǐn)?shù)（TPS）劃分PD-L1高表達(dá)和低表達(dá)人群，對腫瘤細(xì)胞陽性比例分?jǐn)?shù)亞組的獲益情況進(jìn)行了深入分析，結(jié)果顯示，無論是以聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)（CPS）還是腫瘤細(xì)胞陽性比例分?jǐn)?shù)進(jìn)行劃分，無論是PD-L1高表達(dá)還是低表達(dá)患者，無論是在有效率（ORR）、響應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DoR）、無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）還是總生存時(shí)間（OS）上，特瑞普利單抗聯(lián)合化療相較于安慰劑聯(lián)合化療均能帶來顯著臨床獲益。

由于不同研究在納入人群、PD-L1檢測方法及化療方案等方面存在異質(zhì)性，為進(jìn)一步探索PD-1單抗聯(lián)合化療能否為PD-L1低表達(dá)食管鱗癌患者帶來真正臨床獲益，該研究綜合目前國際上探究PD-1單抗聯(lián)合化療一線治療晚期食管鱗癌的五項(xiàng)大型III期臨床試驗(yàn)，即KEYNOTE-590、CheckMate 648、ESCORT-1st、JUPITER-06以及ORIENT-15研究的數(shù)據(jù)，進(jìn)行了薈萃分析（meta-analysis）。結(jié)果表明，無論是基于腫瘤細(xì)胞陽性比例分?jǐn)?shù)還是聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)進(jìn)行劃分，無論是在有效率（ORR）、無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）還是總生存時(shí)間（OS）上，PD-L1低表達(dá)的食管鱗癌患者（TPS＜1%或CPS＜10）接受PD-1單抗聯(lián)合化療相較于單純化療同樣均能帶來更為顯著的臨床獲益。

總之，該研究結(jié)果表明，在晚期食管鱗癌一線治療中，PD-1單抗聯(lián)合化療在PD-L1低表達(dá)人群中的療效仍顯著優(yōu)于單純化療，為聯(lián)合療法在PD-L1低表達(dá)食管鱗癌患者中的應(yīng)用增添了新的、強(qiáng)有力的證據(jù)。并且，該研究提示在化療聯(lián)合PD-1單抗治療的模式下，PD-L1并不是一個(gè)好的療效預(yù)測指標(biāo)，仍有待進(jìn)一步探索更優(yōu)的療效預(yù)測標(biāo)志物來指導(dǎo)聯(lián)合方案的精準(zhǔn)應(yīng)用。未來，基于JUPITER-06研究的基因組學(xué)分析將帶來更多新的認(rèn)識。