針刺基于“腦病治腸”治療偏頭痛的研究進展

王云露,杜若桑,鄭淑美△（.首都醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院,北京 00069;.首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院,北京 00069）

偏頭痛是一種常見的慢性神經(jīng)血管性疾病，發(fā)作可分為前驅(qū)期、先兆期、頭痛期和恢復(fù)期，但并非所有患者或發(fā)作均具備以上四期，發(fā)作時常為偏側(cè)的、中重度的搏動樣頭痛，一般持續(xù)4-72h后自行緩解，可有視覺、感覺、語言等先兆，常伴有惡心、嘔吐、胃腸道功能紊亂[1]。

2011年發(fā)表的一項關(guān)于我國原發(fā)性頭痛流行病學(xué)的調(diào)查[2]表明，偏頭痛人群患病率為9.3%，男性5.9%，女性12.8%，估計每年用于偏頭痛的直接醫(yī)療成本及生產(chǎn)力缺失所造成的間接經(jīng)濟損失高達3317億人民幣，除了對社會造成巨大的經(jīng)濟負擔(dān)外，偏頭痛也在一定程度上降低了患者的生活質(zhì)量，不僅會使患者產(chǎn)生頭痛等不適癥狀，還可增加心腦血管疾病患病風(fēng)險。目前臨床上偏頭痛以藥物治療為主[1]，而藥物的過度使用除了加重偏頭痛的發(fā)作外還能引起胃腸功能的損傷，另一方面偏頭痛發(fā)作時長時間的疼痛刺激，導(dǎo)致患者逐漸對疼痛敏化，由身體不適帶來的負面情志因素通過腦腸下行通路作用于胃腸系統(tǒng)，進一步導(dǎo)致胃腸功能失調(diào)[3]。因此，尋找除藥物以外且副作用小的治療方法具有重要意義。針刺作為一種鎮(zhèn)痛效果好且副作用小的治療方法，能明顯減輕偏頭痛的發(fā)作頻率和疼痛程度，在治療偏頭痛中發(fā)揮重要作用，是臨床常用的方法，具有經(jīng)濟、快速且副作用小的優(yōu)勢。

腦腸軸是在腦和胃腸道之間形成的雙向調(diào)節(jié)軸，包括腦到腸的下行通路和腸到腦的上行通路，涉及神經(jīng)、內(nèi)分泌、腸道菌群等多個系統(tǒng)，情志因素和腦部疾病可通過腦腸軸影響胃腸運動，胃腸變化也可影響中樞的疼痛情緒和行為?！澳X病治腸”觀念在祖國醫(yī)學(xué)中歷史悠久，受到歷代醫(yī)家重視，結(jié)合腦腸軸理論中腸到腦的上行信息通路，其在腦病治療中應(yīng)用越來越廣泛，為針刺治療偏頭痛奠定了新的理論基礎(chǔ)，提供了新的治療思路。

1 “腦病治腸”理論針刺臨床應(yīng)用進展

早在《內(nèi)經(jīng)》時期，胃腸道和情志病之間的密切聯(lián)系已被醫(yī)家所認知，東漢時期醫(yī)家逐漸意識到從腸腑論治腦病的重要性，《傷寒論》中有對承氣湯治療陽明腑實證引起的神志病的記載，“腦病治腸”漸漸被歷代醫(yī)家認識并不斷予以應(yīng)用[4]，截至目前，越來越多研究表明針刺胃腸經(jīng)穴或進行腹針療法等調(diào)理胃腸之法可實現(xiàn)對腦病的干預(yù)，腦病治腸理論已被廣泛運用到情志病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中。

張珊珊[5]等人記錄某臨床案例：一名46歲睡眠障礙伴日間精神不佳、食欲不振患者，服用艾司唑侖片效果漸退，服養(yǎng)血安神等中藥療效不顯著，后進行針灸治療，取穴雙天樞、足三里、雙承滿等并配合百會艾盒懸灸，經(jīng)治療，睡眠問題改善、日間精神以及胃納好轉(zhuǎn)，提示腦腸關(guān)系密切，從腸治腦效果顯著。

王光彬[6]等人研究發(fā)現(xiàn)配伍針刺足陽明胃經(jīng)：沖陽、足三里穴可使不同腦區(qū)之間構(gòu)建新的平衡以達鎮(zhèn)痛效果；楊淑荃[7]等人基于腦腸軸學(xué)說探討腹針對輕中度AD患者臨床治療效果，發(fā)現(xiàn)腹針埋線療法聯(lián)合鹽酸多奈哌齊對輕中度AD患者的臨床治療效果優(yōu)于單用鹽酸多奈哌齊。

趙佳慧、楊佃會[8]為探究腹針對偏頭痛的改善效果開展臨床試驗，對照組采用常規(guī)針刺治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上增用腹針療法，經(jīng)過治療后，治療組患者VAS、偏頭痛綜合評分及每月發(fā)作次數(shù)積分、頭痛積分均顯著低于對照組，但頭痛持續(xù)時間及伴隨癥狀兩組無明顯差異，需開展進一步研究。何其達[9]等人對穴選胃經(jīng)穴位和非胃經(jīng)穴位的兩組胃潰瘍大鼠進行艾灸干預(yù)，4d后，兩組大鼠體內(nèi)P物質(zhì)含量較模型組胃潰瘍大鼠下降，艾灸干預(yù)胃經(jīng)穴位組大鼠SP下降速度更快，治療效果更好，實驗表明艾灸胃經(jīng)穴位調(diào)節(jié)P物質(zhì)等腦腸肽表達的效果優(yōu)于非胃經(jīng)穴位組，而大量研究顯示腦腸肽的含量與偏頭痛的發(fā)作相關(guān)，故推測穴取胃經(jīng)進行針刺可能對偏頭痛發(fā)作的緩解具有積極意義。

大量研究表明，針刺可以調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)，增強胃腸免疫、調(diào)節(jié)腦腸肽和腸道菌群進而維持胃腸穩(wěn)態(tài)，是腦病治腸的應(yīng)用基礎(chǔ)。針刺天樞、足三里、上巨虛等胃腸經(jīng)可增加雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌群的含量并豐富腸道菌群的多樣性[10]，從而通過腦腸互動達到調(diào)節(jié)胃腸以治腦病的效果。

韓晶[11]等人基于腦腸軸理論提出調(diào)神和胃法治療偏頭痛，同時調(diào)節(jié)大腦和胃腸功能，作為針刺治療偏頭痛的新思路。

2 基于“腦病治腸”針刺治療偏頭痛的理論機制的研究進展

腦腸互動密切，二者之間的雙向調(diào)節(jié)通路包括神經(jīng)系統(tǒng)通路、下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）、內(nèi)分泌系統(tǒng)-腦腸肽以及腸道菌群，針刺可從調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)、HPA軸相關(guān)激素含量、腦腸肽水平，豐富腸道菌群并增加有益菌數(shù)量等層面改善偏頭痛癥狀。

2.1 神經(jīng)系統(tǒng) 從神經(jīng)系統(tǒng)層面來看，腦腸互動包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）、腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）三部分。

2.1.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 各種刺激因素經(jīng)傳入神經(jīng)傳入，由腦的各級中樞和脊髓整合后下傳至腸道神經(jīng)叢或者直接作用于胃腸道，從而完成對胃腸黏膜、平滑肌、血管的調(diào)節(jié)。

2.1.2 自主神經(jīng)系統(tǒng) 由交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)共同支配胃腸運動，二者分別起抑制和興奮作用。人長期在焦慮、緊張的狀態(tài)下，迷走神經(jīng)張力降低使胃腸功能障礙，消化液分泌減少、胃腸蠕動減慢……表現(xiàn)為惡心、嘔吐等胃腸反應(yīng)。針刺可調(diào)節(jié)自主神經(jīng)紊亂，維持交感、副交感神經(jīng)的平衡狀態(tài)，部分研究[12]表明，針刺特定穴位如足三里可活化副交感神經(jīng)，抑制交感神經(jīng)，從而增強胃腸運動。

2.1.3 腸神經(jīng)系統(tǒng) 腸神經(jīng)系統(tǒng)是胃腸壁內(nèi)獨立于大腦、具備完整反射體系可自主行使功能的神經(jīng)系統(tǒng)，可控制胃腸運動，調(diào)節(jié)胃腸分泌和吸收等[13]，稱為“腸腦”或“第二腦”，有研究[14]表明，針刺慢傳輸型便秘大鼠可改善其腸神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)空泡樣改變，ENS系統(tǒng)神經(jīng)元合成的部分腦腸肽或神經(jīng)遞質(zhì)與偏頭痛密切相關(guān)，通過針刺可進行調(diào)節(jié)，見以下腦腸肽層面論述。

中樞可以通過腦腸軸調(diào)控腸道生理，胃腸也可通過腦腸軸影響著中樞神經(jīng)系統(tǒng)。脊髓傳入神經(jīng)元、迷走神經(jīng)傳入纖維和腸神經(jīng)系統(tǒng)將接收到的胃腸道信號傳至高級中樞分析整合[15]，為腸道信息傳至高級中樞的通路之一；通過針灸調(diào)理腸胃可實現(xiàn)神經(jīng)上行通路信息傳遞的調(diào)節(jié)，對偏頭痛等腦病進行治療。

2.2 下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA） 下丘腦釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRF），作用于垂體使其產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），ACTH又可刺激腎上腺皮質(zhì)合成糖皮質(zhì)激素（GC）或皮質(zhì)酮（CORT），GC或CORT的分泌負反饋抑制CRF、ACTH的產(chǎn)生，相互制約、形成平衡狀態(tài)從而完成對代謝的調(diào)控，但在偏頭痛發(fā)作所致的長期疼痛刺激下，HPA的負反饋機制失調(diào)，GC含量則超過正常水平，部分表現(xiàn)為胃酸分泌增加、胃黏液分泌減少，進而影響胃血管的收縮，使腸道損傷、胃黏膜壞死，可能為偏頭痛造成胃腸功能紊亂的機制之一。腸道菌群也可通過增強腸道屏障通透性、驅(qū)動促炎狀態(tài)激活HPA軸[16]。一項研究對診斷為偏頭痛的119例患者進行HPA軸相關(guān)激素水平測定，結(jié)果顯示偏頭痛組患者Cor和CRH水平明顯高于健康對照組，ACTH水平則低于健康對照組。相當(dāng)多的研究表明，針刺可在下丘腦、垂體、腎上腺等層面對HPA軸相關(guān)激素進行調(diào)節(jié)，從而糾正HPA軸的異常，治療多種涉及HPA軸功能紊亂的疾病[17]。

2.3 內(nèi)分泌系統(tǒng)-腦腸肽 腸道是人體最大的內(nèi)分泌器官，胃腸肽是由胃腸道和胰腺的分泌細胞分泌并由神經(jīng)末梢釋放的激素物質(zhì)，多數(shù)胃腸肽雙重分布，既存在于胃腸道也存在于腦組織當(dāng)中，故稱為腦腸肽，如血管活性腸肽（VIP）、促胃動素（MTL）、5-HT、P物質(zhì)、一氧化氮、褪黑激素等，偏頭痛機制的主流學(xué)說：三叉神經(jīng)血管學(xué)說認為三叉神經(jīng)節(jié)支配的腦膜血管上分布著傷害感受器，當(dāng)支配區(qū)域受到刺激時釋放內(nèi)源性和外源性致痛物質(zhì)，如降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、P物質(zhì)等，引起腦膜血管舒張激活傷害感受器，機體出現(xiàn)類似偏頭痛的痛感，同時伴隨著惡心、嘔吐等癥狀[18]。

針刺調(diào)節(jié)腦腸肽的表達，可能為其治療偏頭痛的機制之一。CGRP和P物質(zhì)在偏頭痛的發(fā)病機制中起重要作用，偏頭痛發(fā)作時患者體內(nèi)的CGRP和P物質(zhì)含量上升，針刺治療可調(diào)節(jié)二者含量回歸正常水平。近年來，數(shù)種抗CGRP或其抗體的藥物經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市用于治療偏頭痛[19]，動物試驗表明，電針刺激“陽陵泉”和“太沖”可降低偏頭痛大鼠血漿中的CGRP和P物質(zhì)水平，從而緩解大鼠偏頭痛[20]，有研究[21]發(fā)現(xiàn)偏頭痛模型組大鼠CGRP、P物質(zhì)神經(jīng)肽Y含量高于正常對照組大鼠，針刺治療后均顯著下降。楊佃會[22]對30例不同時期無先兆的偏頭痛患者進行1個療程的耳穴綜合療法，顯示臨床有效率為86.7%，偏頭痛患者治療前SP含量偏高，經(jīng)治療后明顯減少。

大鼠偏頭痛發(fā)作期間VIP和NOS神經(jīng)元表達增加[23]，NO可誘發(fā)偏頭痛發(fā)作[24]，劉文瑜[25]等人發(fā)現(xiàn)針刺聯(lián)合散偏湯治療偏頭痛效果優(yōu)于單用散偏湯，治療后較同組治療前血清CGRP和NOS水平降低。

5-HT能神經(jīng)通路的異?？赡苁瞧^痛的機制之一[26]，通過針刺可提高5-HT水平改善偏頭痛癥狀。一項試驗[27]表明，偏頭痛伴抑郁模型組大鼠與健康空白組大鼠相比，外周及中樞5-HT含量均降低，電針治療可提高模型大鼠體內(nèi)的5-HT、NE水平，且臨床試驗表明，5-HT再攝取抑制劑（SSRI）等藥物具有良好的治療偏頭痛效果。

2.4 腸道菌群 腸道菌群影響腦的上行通路可分為直接和間接兩種途徑：腸道菌群分泌小分子量物質(zhì)被機體吸收后進入血液循環(huán)并通過血腦屏障直接作用于中樞為直接途徑，此外，腸道菌群還能提高血腦屏障通透性[28]；間接途徑是腸道菌群與高級中樞進行信息交流的主要路徑，又分為免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)調(diào)節(jié)及內(nèi)分泌調(diào)節(jié)通路；具體表現(xiàn)為腸道細菌釋放免疫因子、神經(jīng)遞質(zhì)并分泌激素等物質(zhì)完成其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控[29]。

2014年發(fā)表的一項針對幽門螺旋桿菌和偏頭痛聯(lián)系的meta分析[30]表明，偏頭痛患者的幽門螺旋桿菌感染率44.97%，高于對照組的33.26%，但目前幽門螺旋桿菌是否是偏頭痛的危險因素尚存爭議。國內(nèi)外大量研究表明腸道菌群的失調(diào)與腦部疾病密切相關(guān)，偏頭痛作為腦部常見的神經(jīng)血管性疾病，其發(fā)作常伴隨著胃腸道反應(yīng)，結(jié)合微生物群-腸-腦軸理論，腸道菌群的調(diào)理可能是偏頭痛癥狀改善的新的切入點，de Roos[31]等人給診斷為偏頭痛的患者每日服用2g益生菌制劑進行為時12周的胃腸調(diào)理，結(jié)果顯示67%的患者偏頭痛天數(shù)減少。研究顯示，飲食也是誘發(fā)或緩解偏頭痛的因素之一[28]，禁食期間偏頭痛的發(fā)作次數(shù)和頭痛天數(shù)大大減少，推測偏頭痛與腦腸互動的中斷相關(guān)。胃腸疾病是針刺治療的優(yōu)勢病種，研究表明針刺可增加腸道菌群的多樣性、豐富度以及有益菌的含量，故而推測針刺調(diào)理胃腸菌群可能對偏頭痛的癥狀改善具有重要意義。

3 總結(jié)與思考

偏頭痛是行針刺治療的優(yōu)勢病種之一，通過針刺治療偏頭痛現(xiàn)今已被臨床廣泛應(yīng)用，具有安全性高、療效好、副作用小等特點，腦腸互動與偏頭痛的發(fā)作密切相關(guān)，基于“腦病治腸”與偏頭痛發(fā)作機制，針刺可通過調(diào)節(jié)胃腸功能以改善偏頭痛癥狀，具體表現(xiàn)為對神經(jīng)系統(tǒng)、HPA軸相關(guān)激素、腦腸肽以及腸道菌群的調(diào)理，從胃腸入手進行針刺所取得的臨床效果或可優(yōu)于偏頭痛常規(guī)針刺治療，是臨床偏頭痛治療新的切入點，具有重要意義。目前“腦病治腸”應(yīng)用于治療偏頭痛還需要進一步的系統(tǒng)、科學(xué)的研究擴展，從多角度逐步完善腦腸軸理論與偏頭痛發(fā)作的關(guān)聯(lián)，并進行大樣本的臨床試驗，從而明確針刺調(diào)腸對偏頭痛的具體臨床治療效果。