鈉-葡萄糖耦聯(lián)轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑在急性心肌梗死合并糖尿病患者中的應(yīng)用前景展望

劉暢暢 蘇利芳 汪雁博

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是指持續(xù)缺血缺氧導(dǎo)致的心肌壞死[1]。據(jù)中國(guó)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，AMI患者的死亡率逐年增加，2002—2018年中國(guó)城市AMI患者死亡率為16.46/10萬～62.33/10萬，且農(nóng)村地區(qū)的死亡率遠(yuǎn)超過城市地區(qū)[2]。AMI合并2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者與不合并T2DM的患者相比，預(yù)后更差。有數(shù)據(jù)[3-4]表明，合并T2DM的AMI患者的心血管死亡率是不合并T2DM的AMI患者的1.79～2.68倍，甚至更高。血糖控制不佳不僅會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的代謝紊亂，還會(huì)導(dǎo)致血管的內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[5]，常合并多支血管病變或心肌損傷等嚴(yán)重情況[6]。因此，尋找一種既具有良好的降血糖作用，又能保護(hù)心肌的藥物，對(duì)AMI合并T2DM患者的治療極為重要。2014年鈉-葡萄糖耦聯(lián)轉(zhuǎn)運(yùn)體2(sodium-glucose linked transporter 2，SGLT2)抑制劑達(dá)格列凈獲得美國(guó)食品和藥物管理局的批準(zhǔn)用于T2DM的治療。在DAPA-HF研究中，研究者最先發(fā)現(xiàn)了達(dá)格列凈所具有的良好的心臟保護(hù)作用[7]，因此SGLT2抑制劑被推薦用于心力衰竭(心衰)患者的治療中[8]。然而，SGLT2抑制劑在AMI合并T2DM患者的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)和相關(guān)研究尚少，現(xiàn)對(duì)SGLT2抑制劑在AMI合并T2DM患者中的應(yīng)用前景進(jìn)行綜述，從而為臨床工作提供新思路。

1 SGLT2抑制劑在AMI合并T2DM患者中應(yīng)用的潛在獲益和主要機(jī)制

繼DAPA-HF研究之后，EMPA-REG OUTCOMES、CANVAS和DECLARE-TIMI 58等研究[7，9-11]均證實(shí)了SGLT2抑制劑在心血管結(jié)局方面的獲益。在2021年ESC心衰指南中將SGLT2抑制劑作為Ⅰa類推薦，建議對(duì)心衰患者早期使用SGLT2抑制劑改善其遠(yuǎn)期預(yù)后[8]。

與其他降血糖藥相比，SGLT2抑制劑在心血管方面的積極作用成為其優(yōu)勢(shì)所在。有研究[12]發(fā)現(xiàn)與未使用二甲雙胍治療的首次AMI患者相比，二甲雙胍雖能降低血糖水平，但其與該人群主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。與格列齊特和利拉魯肽等降血糖藥相比，SGLT2抑制劑同樣表現(xiàn)出其降血糖效果及心血管結(jié)局的獲益。因此相對(duì)于其他降血糖藥，SGLT2抑制劑無論是在全因死亡率和因心衰再入院率，還是在致死/非致死性心肌梗死發(fā)生率上，均能表現(xiàn)出對(duì)心血管的保護(hù)作用[13]。最新研究[14-18]表明，SGLT2抑制劑不僅具有有效的降血糖作用，而且具有減少心肌梗死面積、降低血壓及血脂水平、降低交感神經(jīng)活性、降低心肌耗氧量以及減少炎癥因子釋放/炎癥反應(yīng)等多種機(jī)制，這提示在AMI合并T2DM患者中應(yīng)用SGLT2抑制劑可進(jìn)一步改善患者的心功能及預(yù)后。

1.1 降低血壓、血糖和血脂水平，控制心肌梗死危險(xiǎn)因素

高血壓是中國(guó)乃至全球心血管原因死亡的常見危險(xiǎn)因素。對(duì)于包括AMI在內(nèi)的冠心病患者，要求血壓水平控制在<130/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，年齡>80歲的患者目標(biāo)血壓為<150/90 mm Hg[14]。SGLT2抑制劑可降低血壓水平，其機(jī)制不僅包括抑制SGLT2所產(chǎn)生的鈉尿作用，還通過改善全身血管內(nèi)皮功能、動(dòng)脈僵硬度指數(shù)及腎阻力指數(shù)[19]，進(jìn)一步幫助AMI患者將血壓控制在適合的范圍內(nèi)，從而降低MACE的發(fā)生率[20]。

長(zhǎng)期的高血糖無疑會(huì)加重AMI患者的動(dòng)脈粥樣硬化，增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[6]，適當(dāng)?shù)亟档脱撬侥軠p少AMI患者M(jìn)ACE的發(fā)生。SGLT2抑制劑在T2DM患者中的降血糖效果明顯，普遍被推薦于血糖控制不佳的患者，能有效降低T2DM患者糖化血紅蛋白及空腹血糖水平[15，21-22]。臨床上AMI患者在急性期常會(huì)出現(xiàn)應(yīng)激性高血糖，其會(huì)增加患者的全因死亡率，并且減弱患者心肌缺血預(yù)適應(yīng)過程，以致于心肌發(fā)生嚴(yán)重?fù)p傷，此時(shí)降低血糖對(duì)心臟及血管具有保護(hù)作用，同時(shí)在一定程度上可改善AMI患者的預(yù)后。相關(guān)研究[23]探究了達(dá)格列凈對(duì)AMI合并應(yīng)激性高血糖患者的作用效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈不僅能有效降低AMI患者的急性期高血糖，同時(shí)還能進(jìn)一步改善心臟功能。因此對(duì)于AMI合并T2DM的患者，盡早地使用SGLT2抑制劑既可有效降低AMI患者應(yīng)激性血糖升高帶來的不利影響，也可通過長(zhǎng)期平穩(wěn)降血糖來控制T2DM的進(jìn)展，從而發(fā)揮對(duì)心臟的保護(hù)作用。

目前SGLT2抑制劑對(duì)血脂的影響及機(jī)制仍不明確，有研究[16]表明SGLT2抑制劑能降低小而密低密度脂蛋白水平，增加高密度脂蛋白膽固醇水平，但也會(huì)增加低密度脂蛋白膽固醇水平；另外一項(xiàng)研究[24]認(rèn)為SGLT2抑制劑的心血管保護(hù)作用與低密度脂蛋白膽固醇的水平無關(guān)。因此后續(xù)需更多的試驗(yàn)來探究SGLT2抑制劑對(duì)血脂的影響及相關(guān)機(jī)制。

1.2 改善心臟泵血功能以及降低MACE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)能反映心臟收縮功能，LVEF的變化在很大程度上能反映心臟功能的變化。有研究[25-26]發(fā)現(xiàn)，早期應(yīng)用SGLT2抑制劑能更好地保護(hù)心臟功能，包括延緩心室重塑和改善心臟射血功能，并減少M(fèi)ACE的發(fā)生。另一項(xiàng)研究[27]發(fā)現(xiàn)，在高敏肌鈣蛋白≥14 ng/L的患者中，使用SGLT2抑制劑似乎能帶來相比于其他患者更多更好的心臟保護(hù)效果。據(jù)此，推測(cè)在AMI患者中使用SGLT2抑制劑能帶來更多的獲益，這為未來在AMI合并T2DM患者中推薦使用SGLT2抑制劑提供了一份較為有力的證據(jù)。所以SGLT2抑制劑或許能在改善AMI患者心功能方面發(fā)揮作用，為提高患者生存以及生活質(zhì)量帶來新的選擇。

1.3 強(qiáng)化抗凝和抗血小板的治療效果

抗凝和抗血小板治療是AMI患者的基礎(chǔ)治療，能抑制血栓的形成和發(fā)展，并可預(yù)防經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后支架內(nèi)血栓形成。對(duì)于合并T2DM的AMI患者，其血液黏度較大，血流速度相對(duì)較慢，常存在高凝狀態(tài)，易發(fā)生血栓和缺血事件，因此強(qiáng)化抗凝及抗血小板治療尤為重要。在一項(xiàng)臨床研究[28]中，研究者們應(yīng)用達(dá)格列凈對(duì)冠心病合并T2DM的患者進(jìn)行治療，經(jīng)過為期半年的隨訪，發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者監(jiān)測(cè)凝血酶時(shí)間及活化部分凝血活酶時(shí)間均延長(zhǎng)，提示達(dá)格列凈可能具有強(qiáng)化抗凝效果的協(xié)同治療作用。盡管目前尚不清楚其機(jī)制，但該研究提示SGLT2抑制劑在冠心病接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的患者中具有良好的保護(hù)作用及安全性，使筆者看到SGLT2抑制劑在AMI合并T2DM患者中的應(yīng)用前景。

1.4 調(diào)節(jié)離子交換過程和保護(hù)心肌細(xì)胞

SGLT2能抑制鈉氫交換，緩解鈣超載，發(fā)揮心臟保護(hù)作用。鈉氫交換體(Na+/H+exchanger， NHE)是一組膜蛋白，介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)H+與細(xì)胞外Na+的交換，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)pH值。NHE有10種亞型，其中NHE1是心肌中表達(dá)的主要質(zhì)膜亞型[29]，NHE1活性增加可引發(fā)導(dǎo)致心臟肥大的基因表達(dá)。不僅如此，NHE的激活及鈣超載與心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)[30]，倘若NHE在衰竭的心臟中被激活，可導(dǎo)致 Na+和Ca2+心臟超負(fù)荷，進(jìn)一步加快心肌細(xì)胞凋亡及心衰的進(jìn)程。AMI患者心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，其與缺血心肌細(xì)胞的死亡機(jī)制相關(guān)[31]，SGLT2抑制劑能抑制NHE，減少心肌細(xì)胞內(nèi)Na+和H+的交換，從而降低細(xì)胞內(nèi)Na+濃度，因此Na+與Ca2+的交換減少，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度降低[30]。一項(xiàng)關(guān)于恩格列凈的研究[32]表明，在兔的心肌細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用恩格列凈對(duì)NHE產(chǎn)生抑制作用，且不依賴于恩格列凈對(duì)SGLT2的抑制作用。上述研究結(jié)果提示，SGLT2抑制劑可能具有抑制NHE的作用。通過既往研究，可確定的是SGLT2抑制劑可通過抑制NHE的過程來發(fā)揮保護(hù)心臟功能的有益作用，包括抑制Na+/H+交換，降低心肌細(xì)胞鈣負(fù)荷，延緩心肌細(xì)胞凋亡進(jìn)程，改善心肌梗死及心衰患者預(yù)后。

1.5 促進(jìn)酮體生成以及降低心肌耗氧

關(guān)于酮體對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響有許多不同的觀點(diǎn)。有研究[33]表明，β-羥基丁酸在體內(nèi)或體外治療可提高膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的蛋白質(zhì)水平，并且能減少脂質(zhì)積累。它還改善了巨噬細(xì)胞和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的自噬，這些斑塊在膽固醇外排的步驟中起重要作用。除此之外，酮體在心肌代謝中也起著重要作用。Ferrannini等[34]假設(shè)血中β-羥基丁酸升高為高危糖尿病患者提供了顯著的心臟保護(hù)作用，通過計(jì)算，他們發(fā)現(xiàn)在心臟活動(dòng)中，β-羥基丁酸能增加心臟做功的量，同時(shí)減少氧耗，從而將心臟效率提高了24%，這可能對(duì)能量供需失衡的心肌梗死后衰竭的心臟特別有益。有中國(guó)學(xué)者[35]發(fā)現(xiàn)，β-羥基丁酸能通過促進(jìn)組蛋白乙?；鰪?qiáng)心肌細(xì)胞內(nèi)FoxO3基因的表達(dá)，進(jìn)而抑制胱天蛋白酶-1介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，減輕心肌缺血再灌注損傷，發(fā)揮保護(hù)心肌的作用。許多研究表明，在使用SGLT2抑制劑后，患者β-羥基丁酸水平相對(duì)基線水平升高，提示其與心臟保護(hù)作用相關(guān)[34]，但目前仍缺乏直接的研究加以證實(shí)。最新研究[36]表明SGLT2抑制劑不僅可通過提高β-羥基丁酸的水平來預(yù)防糖尿病患者的亞臨床急性腎損傷和心肌損傷，而且可通過降低氧化應(yīng)激和炎癥水平來預(yù)防AMI合并T2DM患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后的造影劑腎病。因此，SGLT2有望成為缺血性心肌病防治以及介入治療圍手術(shù)期心腎功能保護(hù)新的藥物選擇。

1.6 降低交感神經(jīng)活性以及改善遠(yuǎn)期預(yù)后

高交感神經(jīng)活性對(duì)心臟、腦和腎臟均有損害。對(duì)于AMI患者，降低交感神經(jīng)張力，可有效降低患者血壓，同時(shí)還能控制其心室率，在心臟保護(hù)方面起到積極作用。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[37-38]發(fā)現(xiàn)，在使用SGLT2抑制劑處理的小鼠中，其交感神經(jīng)活性顯著減低，提示SGLT2抑制劑具有多重機(jī)制。在臨床應(yīng)用中，研究者們發(fā)現(xiàn)在使用SGLT2抑制劑一段時(shí)間后，患者的心率及血壓均有不同程度的降低，因此認(rèn)為這些表現(xiàn)可能與SGLT2抑制劑降低交感神經(jīng)張力有關(guān)。在EMBODY試驗(yàn)[39]中，為探究恩格列凈對(duì)AMI合并T2DM患者心臟交感神經(jīng)活動(dòng)的影響，納入96例患者隨機(jī)分為恩格列凈組(46例)和安慰劑組(50例)，比較兩組心率變異性及心率震蕩。結(jié)果只有恩格列凈組在心率震蕩中有顯著改善(P=0.01)，提示在 AMI合并T2DM患者中早期給予 SGLT2 抑制劑可能有效改善心臟神經(jīng)活動(dòng)，降低心臟交感神經(jīng)活性，且不會(huì)發(fā)生不良事件。

1.7 降低炎癥反應(yīng)和減少心肌梗死面積

在AMI患者中，缺血導(dǎo)致各種病理生理學(xué)過程，并產(chǎn)生強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)[40-41]。此外，恢復(fù)血流會(huì)產(chǎn)生“二次打擊”現(xiàn)象，稱為缺血再灌注損傷，很多情況下，缺血再灌注損傷比原發(fā)性缺血導(dǎo)致的后果更為嚴(yán)重。缺血再灌注損傷由多重機(jī)制引起，包括活性氧和炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生[42]。通常中性粒細(xì)胞是梗死區(qū)首先檢測(cè)到的白細(xì)胞，其次是單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，釋放蛋白酶和細(xì)胞因子，并吞噬壞死碎片[43-44]。越來越多的證據(jù)[40，45-47]表明，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、血小板與淋巴細(xì)胞比值和中性粒細(xì)胞與血小板比值可被視為全身性炎癥的生物標(biāo)志物，并與各種心血管疾病的不良臨床結(jié)局相關(guān)。最近的研究[48-50]表明，炎癥狀態(tài)與AMI患者的梗死面積和不良臨床結(jié)局相關(guān)。一項(xiàng)多中心的國(guó)際研究[18]納入583例AMI患者，探究了SGLT2抑制劑與其他降血糖藥治療AMI合并T2DM患者的隊(duì)列中，應(yīng)激性高血糖、炎癥指標(biāo)和梗死面積之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在使用SGLT2抑制劑的患者中，炎癥指標(biāo)水平更低、梗死面積更小，并且與血糖水平的高低無關(guān)，提示SGLT2抑制劑具有抑制炎癥反應(yīng)和減少梗死面積的作用。

眾所周知，高敏C反應(yīng)蛋白、白介素(interleukin， IL)-6、IL-8、IL-1β和腫瘤壞死因子-α等炎癥因子與AMI梗死面積大小或嚴(yán)重程度相關(guān)[49-51]。在一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑可能通過降低尿酸與胰島素濃度等相關(guān)機(jī)制抑制高敏C反應(yīng)蛋白、IL-6和IL-1β等炎癥因子[52]，從而表現(xiàn)出更多的心血管益處。因此，在AMI合并T2DM患者中早期使用SGLT2抑制劑，可通過抑制炎癥反應(yīng)來改善AMI患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

2 SGLT2抑制劑在AMI合并T2DM患者中應(yīng)用的前景展望

2021年ESC心衰指南將SGLT2抑制劑作為Ⅰa類推薦，并指出要盡早和長(zhǎng)期地應(yīng)用SGLT2抑制劑來改善心衰患者的預(yù)后。SGLT2抑制劑的心臟保護(hù)作用也開始受到進(jìn)一步的關(guān)注。目前有3項(xiàng)試驗(yàn)正在探討SGLT2抑制劑在AMI患者中的有效性和安全性?，F(xiàn)正在開展的EMPACT-MI研究[53]，評(píng)估恩格列凈對(duì)AMI患者因心衰首次住院治療或全因死亡率的影響。EMMY試驗(yàn)[54]是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲和安慰劑對(duì)照的3b期臨床試驗(yàn)，目的是探討恩格列凈對(duì)AMI患者心功能和心衰生物標(biāo)志物的影響，將476 例合并或不合并T2DM的大面積AMI患者在發(fā)病3 d內(nèi)隨機(jī)分配到恩格列凈組或安慰劑組，觀察治療6個(gè)月后血漿N末端腦鈉肽前體水平的變化及超聲心動(dòng)圖參數(shù)、酮體濃度水平、血糖水平和體重的變化，同時(shí)觀察因心衰或其他原因的住院治療率、住院時(shí)間和全因死亡率。瑞典和英國(guó)的另一項(xiàng)DAPA-MI研究[55]旨在觀察達(dá)格列凈對(duì)AMI發(fā)作患者心血管事件的影響。相信上述研究的結(jié)果將有助于加深對(duì)SGLT2抑制劑在AMI患者中應(yīng)用有效性和心血管保護(hù)作用的認(rèn)識(shí)，進(jìn)一步拓展SGLT2抑制劑的用藥指征。

此外，還需重視目前在SGLT2抑制劑使用的研究中報(bào)道的多種不良反應(yīng)，其中包括：生殖器感染、尿路感染、低血壓、低血糖、急性腎損傷、骨折、高鉀血癥和截肢等[56-58]。因此，還需進(jìn)一步觀察和隨訪AMI合并T2DM患者應(yīng)用SGLT2抑制劑治療期間的安全性。

3 小結(jié)

目前SGLT2抑制劑在AMI合并T2DM患者的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)相對(duì)較少，特別是在AMI患者發(fā)病早期應(yīng)用SGLT2 抑制劑對(duì)患者心血管預(yù)后影響的研究證據(jù)相對(duì)不足。前期的基礎(chǔ)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2 抑制劑的潛在獲益，如改善心臟射血功能、延緩慢性心衰進(jìn)展和降低心源性死亡的發(fā)生率等，可能使AMI患者獲益。未來有必要進(jìn)一步深入研究在AMI早期應(yīng)用SGLT2抑制劑的療效和安全性，為AMI的治療提供更優(yōu)化的方案，改善患者的生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期預(yù)后。