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      常染色體顯性多囊腎病的發(fā)病機(jī)制與相關(guān)治療研究進(jìn)展

      2023-01-05 12:56:42宋瑩瑩牛玲閆成花萬紅嬌邵峰馬廣強(qiáng)江西中醫(yī)藥大學(xué)南昌330004
      江西中醫(yī)藥 2022年3期
      關(guān)鍵詞:多囊腎纖毛囊腫

      ★ 宋瑩瑩 牛玲 閆成花 萬紅嬌 邵峰 馬廣強(qiáng)(江西中醫(yī)藥大學(xué) 南昌 330004)

      常染色體顯性多囊腎?。╝utosomal dominant polycystic kidney disease,ADPKD)是一種腎囊腫呈進(jìn)行性增大的遺傳性疾病,臨床表現(xiàn)為腎臟囊腫、炎癥和纖維化。據(jù)估計,全球有超過600萬ADPKD患者,其中一半以上將發(fā)展為終末期腎病,在60歲時需要透析或腎移植。約85%的ADPKD患者有PKD1突變,因此推測PKD1突變將比PKD2突變引起更嚴(yán)重的疾病。近期研究發(fā)現(xiàn),GANAB基因突變也可導(dǎo)致ADPKD,約占全部病例的0.3%[1]。在成年人中,高血壓是ADPKD患者最常見的表現(xiàn)之一,部分患者伴有肝囊腫、心臟缺陷、顱內(nèi)動脈瘤等組織缺陷[2]。西醫(yī)對多囊腎目前并無有效的治療方法,多采取對癥支持治療,而中醫(yī)治療此病有明顯效果。

      1 發(fā)病機(jī)制

      1.1 中醫(yī)發(fā)病機(jī)制

      中醫(yī)古籍中并無關(guān)于“多囊腎”的記載,但結(jié)合其特點及臨床表現(xiàn),單純性腎囊腫辨病應(yīng)當(dāng)屬于中醫(yī)“腎脹”“腎積”“積聚”“腰痛”“尿血”等范疇。本病為本虛標(biāo)實或虛實夾雜之證,早期之虛多為腎氣、腎精虧虛,氣滯、濕濁相互膠結(jié)所致,病程遷延日久,由氣分漸入血分?!兜は姆āぱ础分赋觯骸把粗鳚駸?、腎虛、瘀血、挫閃、有痰積?!保?]李梴《醫(yī)學(xué)入門·臟腑條分》指出:“腎納氣收血化精而為封藏之本?!北静〉闹饕C(jī)以腎虛為本,素體腎氣虧虛加之后天多食肥甘厚味或氣血運(yùn)行不暢而導(dǎo)致脾失健運(yùn),水濕內(nèi)停,痰濁內(nèi)生;氣滯則血行不暢,滯而成瘀,以致痰濁瘀血互結(jié)[4]?!鹅`樞·脹論》云:“腎脹者,腹?jié)M引背,央央然腰髀痛?!保?]腎為先天之本,藏真陰而寓真陽,只宜固藏,不宜泄漏。所以,腎脹的證候特征以虛損為主?!懊洝倍嘁驓?,“滿”多因水,有水濕的含義,皆因氣化失常,水濕停滯。

      《難經(jīng)·五十五難》曰:“癥者有形可循,固定不移,痛有定處;瘕者瘕聚無形,聚散無常,痛無定處?!保?]癥瘕表現(xiàn)為腹部結(jié)塊,有形或無形,或脹或痛,與多囊腎表現(xiàn)類似。成人多囊腎病類似于卵巢痞塊,而卵巢痞塊多屬于痰證,以健脾化痰為主。多囊腎表現(xiàn)為雙腎充滿流體樣液狀囊腫,可從中醫(yī)痰飲病辨證論治。痰飲者,積水成飲,飲凝成痰?!督饏T要略》言“病痰飲者,當(dāng)以溫藥和之”[7],可采用溫腎利水之法治療該病。

      1.2 西醫(yī)發(fā)病機(jī)制

      ADPKD的具體發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚,隨著研究的深入,出現(xiàn)多種假說來解釋囊腫的發(fā)生發(fā)展過程。在眾多假說中以“二次打擊”學(xué)說、終止信號假說、纖毛致病學(xué)說、螺旋區(qū)-螺旋區(qū)相互作用假說的認(rèn)可度較高?!岸未驌簟睂W(xué)說認(rèn)為,PKD1或PKD2的生殖突變導(dǎo)致一個等位基因的丟失,體細(xì)胞第二次打擊導(dǎo)致另一個正常等位基因的丟失。然后,一個或多個其他的步驟導(dǎo)致“第三次打擊”,這可能包括腎毒性損傷和(或)缺血。第三次打擊導(dǎo)致腎小管細(xì)胞增殖,并引起小擴(kuò)張,隨后形成各種大小的液狀流體樣囊腫[8]。此外,多種機(jī)制也可引起ADPKD疾病的進(jìn)展和囊腫發(fā)生,包括體細(xì)胞突變、生殖突變、修飾基因、細(xì)胞增殖和凋亡、平面細(xì)胞極性缺陷、細(xì)胞外基質(zhì)異常、液體分泌、炎癥和環(huán)境因素[9]。由于mito小鼠發(fā)生近端和遠(yuǎn)端小管擴(kuò)張并死于腎功能衰竭,大量的mtDNA缺失和相關(guān)的OXPHOS減少可能在ADPKD中發(fā)揮致病作用。此外,線粒體生物發(fā)生和線粒體吞噬直接受nuclear DNA(nDNA)的調(diào)控。實驗證據(jù)表明,線粒體轉(zhuǎn)錄因子的缺失可導(dǎo)致囊性腎臟疾病的分子特征[10]。最近,在腎祖細(xì)胞中敲除TFAM導(dǎo)致了囊性腎臟疾病的分子特征,表明影響線粒體結(jié)構(gòu)和功能的突變可能獨(dú)立地啟動和加速ADPKD的發(fā)病機(jī)制。

      1.2.1 囊腫形成機(jī)制ADPKD的典型表現(xiàn)為雙腎體積增大并伴有液狀流體樣囊腫。隨著PKD1或PKD2的破壞,ADPKD的主要致病基因、細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)和cAMP積累被破壞,進(jìn)而導(dǎo)致調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的信號通路發(fā)生改變。這些失調(diào)最終刺激了異常增殖的腎小管細(xì)胞產(chǎn)生充滿液體的囊腫[11]。囊腫的發(fā)育主要涉及兩個過程:細(xì)胞異常增殖和囊腔內(nèi)液體積聚。ADPKD中突變的PKD1或PKD2基因所編碼的異常多囊蛋白復(fù)合物降低了細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平,致使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)水平升高,從而激活B-Raf/MEK/ERK,哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR),以 及Wnt/β-catenin等信號通路,引起細(xì)胞異常增殖[10-11]。

      在ADPKD患者和動物模型中,許多不同的信號通路與囊腫的形成相關(guān),包括Ca2+、cAMP、Wnt/β-catenin、STAT1和STAT3、ERK和mTOR、TNF-α和MIF、Sirtuin1和Smyd2等由囊腫上皮細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞外囊泡和外泌體,促進(jìn)常染色體顯性多囊腎囊腫生長。在具有侵襲性和較溫和的ADPKD小鼠模型中,GW4869抑制外泌體的生物發(fā)生/釋放可顯著延緩囊腫的生長,這表明靶向外泌體的分泌對ADPKD具有治療潛力[12]。Twick是一個TNF超家族(TNF-α)細(xì)胞因子,調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖和細(xì)胞死亡,其受體FN14(TNFRSF12A)在巨噬細(xì)胞和腎單位上皮中表達(dá)。研究者還觀察到,Twick在小鼠ADPKD腎囊腫中過度表達(dá),且在ADPKD患者的尿液和囊性液中顯著增高[13]。調(diào)整給藥誘導(dǎo)了囊腫的發(fā)生和囊性生長的增加,惡化了小鼠ADPKD模型的表型??筎wick抗體顯著減緩了ADPKD的進(jìn)展,保留了腎功能,提高了生存率。此外,抗Twick細(xì)胞的減少與細(xì)胞增殖相關(guān)MAPK信號通路的減少、NF-κB通路激活的減少、細(xì)胞纖維化和凋亡的輕微減少以及巨噬細(xì)胞募集的間接減少有關(guān)。雄性小鼠更嚴(yán)重的囊性表型可能是由細(xì)胞增殖增強(qiáng)引起的,可能是由于基礎(chǔ)和ATP誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平增強(qiáng),導(dǎo)致TMEM16A電流增強(qiáng)。

      喹霉素A是一種雙插入劑肽,先前已被證明可以靶向Notch信號通路并抑制癌癥中的腫瘤生長;研究者發(fā)現(xiàn)喹霉素A降低了在三維膠原蛋白中培養(yǎng)的人ADPKD囊腫上皮細(xì)胞的增殖和囊腫生長[14]。喹霉素A處理縮短了PKD的纖毛長度,除了靶向Notch通路外,喹霉素A已被證明可以靶向HIF-1α。HIF-1α在囊性上皮細(xì)胞中表達(dá)增加,并通過激活液體分泌與囊腫生長增加有關(guān)。綜上所述,我們發(fā)現(xiàn)喹霉素A通過減少細(xì)胞增殖和纖維化,誘導(dǎo)囊腫上皮細(xì)胞凋亡,減少Notch信號通路,減少纖毛長度,并減緩ADPKD囊腫進(jìn)展。

      SIRT1在胚胎和產(chǎn)后突變的小鼠腎上皮細(xì)胞和組織中通過c-MYC上調(diào),并可由囊腫發(fā)育過程中存在于囊液中的TNF-α誘導(dǎo)[15]。SIRT1組蛋白去乙酰化酶(HDAC)和煙酰胺(Vitamin B3)通過Rb和p53的去乙?;饔谜{(diào)節(jié)腎囊腫上皮細(xì)胞的增殖和凋亡,延緩Pkd1敲除小鼠模型囊腫的生長。這表明表觀遺傳調(diào)節(jié)因子可以介導(dǎo)非組蛋白底物的修飾以機(jī)械調(diào)節(jié)囊腫的形成[16]。在Pc1減少和增加的小鼠模型中,c-Myc基因消融可顯著減弱囊腫生長、增殖和PKD的進(jìn)展。Mettl3是催化豐富的N6-甲基腺苷酸(m6A)RNA修飾的甲基轉(zhuǎn)移酶。實驗表明在小鼠和人ADPKD樣品中Mettl3和m6A水平升高,腎臟特異性轉(zhuǎn)基因Mettl3表達(dá)產(chǎn)生管狀囊腫。相反,Mettl3缺失在3個ADPKD小鼠模型中減緩囊腫生長。Mettl3通過增強(qiáng)c-Myc和Avpr2 mRNA的m6A修飾和翻譯,激活促囊腫c-Myc和cAMP通路[17]。多囊腎的主要表現(xiàn)為腎臟囊腫,因此,研究囊腫的發(fā)生機(jī)制對治療多囊腎具有至關(guān)重要的作用。目前有多種機(jī)制可延緩囊腫生長,可據(jù)此應(yīng)用于臨床,減輕ADPKD病人臨床癥狀,使進(jìn)入終末期腎病的時間延長。

      1.2.2 生長因子與信號通路研究表明,許多生長因子參與了囊腫的發(fā)生和發(fā)展,其中表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)作用突出,它與EGF受體一起,以及EGF家族的其他成員,如轉(zhuǎn)化生長因子-α(transforming growth factor alpha,TGF-α)、肝素結(jié)合EGT和雙向調(diào)節(jié)蛋白在細(xì)胞調(diào)控中起重要作用[18]。TGF-β的上調(diào)與疾病進(jìn)展過程中囊腫的擴(kuò)張有關(guān),但其相關(guān)性較小[19]。其他生長因子,如肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF)、胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor1,IGF-1)以及HGF和IGF-1的酪氨酸激酶受體也與ADPKD的囊腫形成有關(guān)。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription,STAT3)對環(huán)狀單磷酸腺苷(cAMP)的反應(yīng),STAT3在囊性腎臟的原發(fā)性炎癥狀態(tài)的發(fā)展和主要維持過程中起著關(guān)鍵作用[20]。近年來的研究表明,PKD是由原發(fā)性纖毛異常引起的,可認(rèn)為PKD是腎臟的纖毛病變,初級纖毛缺陷與PKD的發(fā)生有一定的關(guān)系。mTOR信號的不適當(dāng)激活是PKD的共同特征,是由包括PKD1和IFT88在內(nèi)的纖毛基因失活引起的,表明纖毛功能缺陷與mTOR信號異常有關(guān)[21]。在ADPKD患者和動物模型中,許多不同的信號通路與囊腫的形成相關(guān),包括Ca2+、cAMP、Wnt/β-catenin、STAT1和STAT3、ERK和mTOR等。近年來,Hippo信號通路在ADPKD囊腫形成中的作用已經(jīng)出現(xiàn)。先前的一項研究表明,YAP1及其轉(zhuǎn)錄靶點c-MYC介導(dǎo)了pkd1缺陷小鼠的囊性腎臟發(fā)病機(jī)制,RhoA-YAP-c-MYC軸被認(rèn)為參與了ADPKD的發(fā)病機(jī)制[22]。在我們的臨床前研究中,兩種PPAR-c激動劑吡格列酮和羅格列酮減弱了PCK大鼠的囊腫生長,這是一種進(jìn)展緩慢的PKD模型。在眾多參與發(fā)病機(jī)制的細(xì)胞內(nèi)信號通路中,cAMP的增加似乎是通過刺激細(xì)胞增殖和液體分泌的增加來發(fā)揮關(guān)鍵作用。

      1.2.3 細(xì)胞增殖與凋亡ADPKD患者腎臟囊腫擴(kuò)張是本病最顯著的特征,腎臟周圍囊腫的管狀上皮細(xì)胞增殖并驅(qū)動其擴(kuò)大。因此,抑制細(xì)胞增殖是緩解ADPKD癥狀的重要靶點[23-24]。細(xì)胞內(nèi)cAMP的積累刺激了cAMP依賴的B-Raf/MEK/ERK信號通路,這是細(xì)胞增殖的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子之一[25]。過度激活的ERK 還通過抑制TSC1/2,從而影響 mTOR信號通路的上調(diào),這是另一個調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的代表性途徑[26]。Ca2+激活的Cl-通道 TMEM16A 在 ADPKD中具有核心作用[27]。TMEM16A的表達(dá)和功能在 ADPKD 中上調(diào),導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號傳導(dǎo)、細(xì)胞增殖和離子分泌增強(qiáng)。聚胱氨酸,PKD1或PKD2編碼的一種跨膜蛋白,通過非選擇性的陽離子通道,將鈣離子運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞中。PKD基因破壞細(xì)胞內(nèi)鈣離子平衡并導(dǎo)致異常增殖的腎小管細(xì)胞產(chǎn)生大量充滿液體的囊腫。它還伴有囊腫內(nèi)膜細(xì)胞周圍的間質(zhì)性炎癥和纖維化,最終達(dá)到終末期腎病(ESRD)。

      1.2.4 炎癥和纖維化炎癥和纖維化不被認(rèn)為是ADPKD的主要原因,但一些與炎癥和(或)纖維化相關(guān)的細(xì)胞和分子可以影響腎功能和ADPKD的進(jìn)展。例如,巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP1)、趨化因子[如腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)]和轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)等可促進(jìn)疾病進(jìn)展M1樣巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α,從而促進(jìn)炎癥;M2樣巨噬細(xì)胞刺激腎小管細(xì)胞增殖和纖維化形成,從而在組織修復(fù)中發(fā)揮作用。在正?;?PKD條件下,腎上皮細(xì)胞促進(jìn)幼稚巨噬細(xì)胞向M2樣巨噬細(xì)胞分化。巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)在小鼠和人ADPKD中上調(diào)[28]。多囊蛋白-1缺乏的小鼠腎臟和 ADPKD 患者的囊液中MIF的生成增加。MIF通過細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)哺乳動物雷帕霉素靶點(mTOR)、Rb/E2F信號通路等調(diào)節(jié)各種細(xì)胞增殖途徑,以及通過p53依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)葡萄糖攝取、TP 生成和凋亡[29]。

      1.2.5 纖毛病變和多囊腎纖毛被觀察到有兩種形式,即運(yùn)動的和不活動的,在真核生物中是保守的。長期以來,許多研究都集中在纖毛的運(yùn)動性上,因為科學(xué)家認(rèn)為不活動的纖毛(現(xiàn)在通常被稱為初級纖毛)在進(jìn)化中退化。初級纖毛在大多數(shù)哺乳動物細(xì)胞中調(diào)節(jié)各種信號通路,初級纖毛能夠感知物理和生化信號。初級纖毛是一種以微管為基礎(chǔ)的細(xì)胞器,被認(rèn)為是一種細(xì)胞觸角,因此與多種信號通路有關(guān)的蛋白,如Wnt、血小板源性生長因子受體α、hedgehog信號和機(jī)械信號傳導(dǎo)都定位在初級纖毛的膜上。初級纖毛的機(jī)械反應(yīng)在腎臟生物學(xué)中非常明確。典型的機(jī)械應(yīng)力包括接觸、壓力、流動和振動,其檢測統(tǒng)稱為機(jī)械反應(yīng)。在由具有初級纖毛的腎上皮細(xì)胞組成的腎小管中,對包括尿流在內(nèi)的物理現(xiàn)象的機(jī)械反應(yīng)通過腎小管的管腔發(fā)生。當(dāng)液體流經(jīng)腎小管管腔時,腎上皮細(xì)胞的初級纖毛彎曲,導(dǎo)致機(jī)械反應(yīng)開始。近年來的研究表明,纖毛蛋白 [包括多囊蛋白1(PC1)、多囊蛋白2(PC2)]和纖毛內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(intraflagellar transport,IFT)家族成員的破壞可導(dǎo)致多囊腎病(PKD)的發(fā)生,提示原發(fā)纖毛的畸形或缺失是 PKD 發(fā)病的驅(qū)動力[30-31]。

      腎上皮細(xì)胞原發(fā)性纖毛膜上的多囊蛋白1(PC1)可識別管腔流動對初級纖毛的破壞。PC1 作為管腔流動的機(jī)械感蛋白,將來自細(xì)胞外環(huán)境的機(jī)械應(yīng)力傳遞給多囊蛋白2(PC2),PC2蛋白定位于腎臟初級纖毛,與PC1結(jié)合形成一種蛋白復(fù)合物,起鈣通道的作用[32]?;罨腜C2蛋白誘導(dǎo)最小的鈣離子內(nèi)流,導(dǎo)致大量的細(xì)胞內(nèi)鈣釋放(Ca2+release activated Ca2+,CRCR)。細(xì)胞質(zhì)中鈣含量的增加調(diào)節(jié)了各種與增殖和發(fā)育相關(guān)的信號通路。

      近年來的研究表明,PKD是由原發(fā)性纖毛異常引起的,可認(rèn)為PKD是腎臟的纖毛病變。一些研究表明,初級纖毛缺陷與PKD的發(fā)生有一定的關(guān)系[33]。據(jù)報道,PKD1和PKD2基因在PKD中發(fā)生突變,由這兩個基因編碼的蛋白質(zhì)定位在腎纖毛的膜上,形成鈣通道,對包括通過腎小管的管腔流動在內(nèi)的機(jī)械應(yīng)力作出反應(yīng)。雖然這兩個基因的突變并不影響原發(fā)纖毛的發(fā)生,在PKD1突變細(xì)胞中觀察到不能增加鈣離子通道以應(yīng)對剪切應(yīng)力,這表明多囊蛋白缺陷與腎纖毛功能障礙有關(guān)。據(jù)報道,與纖毛發(fā)生相關(guān)的基因包括IFT20、IFT88和NIMA(從未出現(xiàn)在有絲分裂A中相關(guān)激酶,never in mitosis gene a-related kinase 1,NIMA)相關(guān)的激酶8 (絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,NEK8)失活導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的PKD表型[34-35]。腎臟原發(fā)纖毛在多囊腎中具有重要作用,因為纖毛病變和致病基因有關(guān)。

      1.2.6 表觀遺傳變化和microRNA基因表達(dá)和蛋白質(zhì)功能的表觀遺傳調(diào)節(jié)可能在ADPKD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(SMYD2)在來自 Pkd1 基因敲除小鼠以及 ADPKD 患者的腎上皮細(xì)胞和組織中上調(diào)。SMYD2 缺陷延遲了Pkd1突變小鼠出生后腎臟中腎囊腫的生長。SMYD2 通過甲基化和激活STAT3和NF-κB的p65 亞基發(fā)揮其功能,導(dǎo)致囊性腎上皮細(xì)胞增殖和凋亡增加[36-37]。

      microRNA是一種由大約20~30個核苷酸序列組成的RNA分子,在細(xì)胞內(nèi)可調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。miR-17 miRNAs家族在人和小鼠ADPKD行程中表達(dá)上調(diào),并且抑制刪除miR-17 基因小鼠PKD模型囊腫的生長[38]。miR-17家族中miR-17~92對胚胎的發(fā)展至關(guān)重要且是常見的致癌基因。Germline 敲除miR-17~92引起圍產(chǎn)期死亡,骨頭、心臟、肺臟和B細(xì)胞成熟缺陷,而刪除miR-106a~363或 miR-106b~25 基因簇不產(chǎn)生明顯改變[39]。在腎臟中,miR-17~92基因刪除影響小鼠腎單位祖細(xì)胞的生成[40]。因此,miR-17 基因家族是一種治療ADPKD的有前景的治療措施。miR-21通過抑制囊腫上皮細(xì)胞凋亡來加重囊腫生長。其他研究發(fā)現(xiàn),miR-192/194抑制囊腫上皮去分化[41]。

      MiR-214及其宿主長非編碼RNADnm3os在同源ADPKD小鼠模型和ADPKD人類囊性腎臟中表達(dá)上調(diào)。原位雜交結(jié)果顯示,囊腫微環(huán)境中的間質(zhì)細(xì)胞是miR-214的主要來源[42]。雖然miR-214的基因缺失并不影響腎臟的發(fā)育或穩(wěn)態(tài),但令人驚訝的是,其在Pkd2和Pkd1突變小鼠中的抑制加重了囊腫的生長。在機(jī)制上,促炎TLR4/IFN-γ/STAT1通路轉(zhuǎn)激活miR-214宿主基因。miR-214進(jìn)而作為一個負(fù)反饋回路,直接抑制Tlr4。因此,miR-214缺失與Tlr4表達(dá)增加和周細(xì)胞巨噬細(xì)胞積累增強(qiáng)相關(guān)。因此,miR-214的上調(diào)是抑制囊腫微環(huán)境中的一種代償性保護(hù)反應(yīng)。表觀遺傳調(diào)控是近年來的一個研究熱點,多囊腎是一種遺傳性疾病,表觀遺傳的方法為突破該疾病提供了一種可行的思路。

      2 ADPKD的治療

      2.1 中醫(yī)治療

      中醫(yī)無多囊腎病名,根據(jù)其癥狀可遵循腎脹、腎積等辨證論治。腎脹病乃營衛(wèi)失調(diào),寒氣與逆氣相合,入臟入腑。腎脹者,腎氣不得宣,氣滯發(fā)為脹,水濕停滯發(fā)為滿,針灸治療多采取瀉法,但本病以臟腑虛損為主,氣滯、水濕停滯為標(biāo),故治療取腎俞、太溪、足三里補(bǔ)益肝腎,針刺足三里逆其經(jīng)脈而行,用泄法。腎脹,寒邪內(nèi)侵,腎陽失于溫煦,治療當(dāng)以溫腎驅(qū)寒為主,湯藥當(dāng)如溫經(jīng)湯、腎氣丸之輩[4]。扶正祛邪、補(bǔ)虛瀉實、調(diào)和陰陽,溫腎散寒、行氣利水祛濕。

      多囊腎初期多為氣滯、水濕停滯,久病從氣分進(jìn)入血分,氣滯血行不暢,水濕、瘀血相互膠結(jié)于肝、脾、腎等臟,發(fā)為囊腫,可從中醫(yī)積聚論治。多囊腎病位在腎,則為腎積?!夺t(yī)宗必讀·積聚》:“積之成也,正氣不足,而后邪氣居之。初中末之三法不可不講也。初者,病邪初起,正氣尚強(qiáng),邪氣尚淺,則任受攻;中者,受病漸久,邪氣較深,正氣較弱,任受且攻且補(bǔ);末者,病魔經(jīng)久,邪氣侵凌,正氣消殘,則任受補(bǔ)。蓋積之為義,日積月累,非伊朝夕,所以去之亦當(dāng)有漸,太亟傷正氣,正氣傷則不能運(yùn)化也,而邪反固矣?!保?]故多囊腎可分為初、中、末三個階段辨證論治,初期癥狀尚輕,治宜行氣、利水、化濕;中期虛實夾雜,濕凝成痰,則健脾化痰;末期正氣虧虛,臟腑虛損,當(dāng)以溫補(bǔ)肝腎為主。

      2.2 西醫(yī)治療

      目前除已經(jīng)上市的托伐普坦外,尚無其他特效藥品[1]。mTOR信號通路的激活是ADPKD 的另一特征性改變,因此mTOR抑制劑雷帕霉素被廣泛研究,并在 ADPKD小鼠動物模型中取得了治療效果[43],但在ADPKD 患者的臨床試驗中,雷帕霉素及其衍生物的治療結(jié)果卻不太成功。生長抑素激動劑奧曲肽被證明在一小部分 ADPKD 患者中有效地減緩了肝和腎囊性疾病的進(jìn)展[44]和PCK大鼠模型奧曲肽激活腎臟中表達(dá)的生長抑素 SSTR2受體,顯著降低細(xì)胞內(nèi)cAMP水平,從而減緩囊腫生長和疾病進(jìn)展[45]。

      DNMT抑制劑如5-硫唑嘌呤-2′-脫氧胞苷和Zebularine的應(yīng)用可顯著延緩嵌入膠原基質(zhì)中的MDCK細(xì)胞的囊腫生長,并伴隨基因表達(dá)水平的恢復(fù),這表明通過藥物治療降低DNA甲基化水平可以導(dǎo)致與囊腫形成相關(guān)的關(guān)鍵基因集的重新表達(dá)。然而,靶向DNMT(DNA methyltransferase,DNMT)是有問題的,因為它會隨機(jī)引起整個基因組甲基化的普遍降低,但不針對特定基因的活化。然而,DNA甲基化代表了基因啟動子沉默的表觀遺傳機(jī)制,這種機(jī)制與多種疾病有關(guān)。在小鼠腫瘤模型中,DNMT抑制劑已被證明可以減弱腫瘤的發(fā)生。

      3 展望

      綜上所述,多囊腎是一種復(fù)雜的遺傳性疾病,發(fā)病機(jī)制尚不清晰。西醫(yī)多采用藥物延緩囊腫進(jìn)展、抑制細(xì)胞增殖,控制炎癥和纖維化來延緩疾病進(jìn)程。中醫(yī)認(rèn)為本病為本虛標(biāo)實之證,腎精、腎氣虧虛,氣滯、水濕、瘀血相互膠結(jié)發(fā)為此病。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)辨證論治,可有效減輕癥狀,提高腎功能。

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