IL-17A及PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路在氣道重塑中的研究進(jìn)展

楊勝紅 歐應(yīng)勇 歐陽(yáng)瑤

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院PCCM 呼吸一病區(qū)（貴州遵義563000）

白細(xì)胞介素-17A（IL-17A）是IL-17 家族中的成員，IL-17 的來(lái)源細(xì)胞有CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞、γδT 細(xì)胞和NK T 細(xì)胞，目前認(rèn)為CD4+T 細(xì)胞是IL-17A 的主要來(lái)源細(xì)胞。氣道重塑是慢性阻塞性肺病和哮喘的病理特征之一，導(dǎo)致不可逆性氣流阻塞，目前氣道重塑的形成及治療靶點(diǎn)是氣道重塑的主要研究熱點(diǎn)，以期為治療氣道重塑提供新的治療策略。氣道重塑的主要致病機(jī)制是氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞異常，并受到基因的調(diào)控。micro RNA 作為一個(gè)潛在生物靶點(diǎn)，執(zhí)行轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，參與氣道重塑的發(fā)生，研究發(fā)現(xiàn)microRNA-30a 靶向作用于ATG5改善氣道纖維化［1］，miR-185-5p 作用于氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞，調(diào)節(jié)氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞周?chē)睾推交∈湛s［2］，miR-133a、miR-18a 調(diào)控PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路抑制氣道重塑［3-4］，同時(shí)發(fā)現(xiàn)天然化合物［5］、傳統(tǒng)藥物［6-8］等可治療氣道重塑。PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路參與氣道重塑，IL-17A 作為一個(gè)促炎和促纖維因子，在氣道重塑中的具體機(jī)制目前尚不清楚，本文就IL-17A 及PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路在氣道重塑中的研究展開(kāi)綜述。

1 IL-17A 及PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路

IL-17A 參與黑色素瘤皮膚癌［9］、系統(tǒng)性硬化癥［10］、腎纖維化［11］、囊性纖維化肺病［12］、中性粒細(xì)胞性氣道炎癥［13］等疾病。XU 等人［14］在哮喘患者外周血中發(fā)現(xiàn)IL-17A 與miR-223～3p 呈正相關(guān)，并推測(cè)miR-223～3p 可作為哮喘患者新的生物標(biāo)記物。特發(fā)性肺纖維化患者肺成纖維細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)IL-17A 引起肺成纖維細(xì)胞增殖、產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，產(chǎn)生促纖維化反應(yīng)［15］。WENG 等人［16］在單側(cè)輸尿管梗阻小鼠腎組織中發(fā)現(xiàn)IL-17A 上調(diào)，并通過(guò)TGF-β/Smad 信號(hào)通路介導(dǎo)纖維連接蛋白合成。在腰椎間盤(pán)突出患者人退變髓核細(xì)胞中觀察到IL-17A 通過(guò)激活PI3K/Akt/Bcl 2 信號(hào)通路抑制自噬，促進(jìn)人椎間盤(pán)退變［17］。慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）中存在自噬缺陷，調(diào)節(jié)自噬能夠減輕炎癥損傷和纖維化［18-20］。通過(guò)生物學(xué)信息分析和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)5個(gè)COPD 潛在自噬相關(guān)基因HIF1a、CDKN1A、BAG 3、ERBB 2和ATG16L1，這些自噬相關(guān)基因通過(guò)調(diào)節(jié)自噬而影響COPD 的進(jìn)展［21］。PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路調(diào)節(jié)自噬，mTOR 是調(diào)節(jié)自噬的兩種復(fù)合物之一，也是自噬的主要抑制信號(hào)。在COPD小鼠及細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt/mTOR 與COPD 發(fā)生相關(guān)［22］。IL-17A調(diào)節(jié)PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路參與疾病的發(fā)生，如大鼠骨關(guān)節(jié)炎模型中MiR7 激活PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路調(diào)控軟骨細(xì)胞自噬，加重骨關(guān)節(jié)炎并發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵候選基因在IL-17 信號(hào)通路富集［23］。在PM2.5誘導(dǎo)的肺損傷小鼠模型中發(fā)現(xiàn)IL-17A 通過(guò)激活小鼠原代支氣管上皮細(xì)胞PI3K/Akt/mTOR 介導(dǎo)的自噬，加重肺部炎癥和纖維化［24］。VARSHNEY等［25］在角質(zhì)形成細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)IL-17A 激活PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路抑制自噬。綜上，IL-17A 抑制自噬，PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路調(diào)控自噬，并且IL-17A 通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路影響自噬水平，進(jìn)而調(diào)節(jié)炎癥和纖維化。因此PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路可作為氣道重塑新的研究靶點(diǎn)，為治療氣道重塑提供新的治療思路。

2 IL-17A 對(duì)氣道炎癥的影響

氣道炎癥指各種炎癥細(xì)胞及炎性因子在氣道的富集。長(zhǎng)期慢性氣道炎癥易進(jìn)展為氣道重塑，治療氣道異常炎癥反應(yīng)可抑制氣道重塑的發(fā)生。WEI 等人［26］在哮喘的患者外周血中發(fā)現(xiàn)Th17 細(xì)胞及IL-17A的表達(dá)升高，Th17細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)參與哮喘氣道炎癥的發(fā)生。在彈性蛋白酶誘導(dǎo)的小鼠肺損傷模型中，抗IL-17 治療后TGF-β、IL-1β、TNF-α 減少［27］。LAI 等［28］團(tuán)隊(duì)在一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)組蛋白脫乙酰酶的激活抑制IL-17A 的產(chǎn)生，阻止過(guò)敏性氣道炎癥的發(fā)生。IL-17A 增加氣道炎癥的發(fā)生并加重氣道炎癥的嚴(yán)重程度，具體機(jī)制不清。有學(xué)者提出IL-17A 誘導(dǎo)小鼠中性粒細(xì)胞氣道炎癥是由氧化抗氧化失衡和炎癥細(xì)胞因子介導(dǎo)的［29］。同時(shí)有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Th17 細(xì)胞極化影響煙霧及卵清蛋白致敏小鼠的氣道炎癥［30］。但目前并沒(méi)有明確的證據(jù)表明IL-17A 是通過(guò)氧化-抗氧化失衡和炎癥細(xì)胞因子引起哮喘和COPD 的氣道炎癥，IL-17A 可引起多種促炎因子如IL-6、TNF-α 等的表達(dá)，是否會(huì)引起細(xì)胞因子之間的相互作用仍需要進(jìn)一步探討。

3 IL-17A 對(duì)氣道重塑的影響

3.1 改善上皮纖維化上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelialmesenchymal transition，EMT）是氣道重塑的特征性病理改變，在COPD 患者尤其是有吸煙史的患者中IL-17A 和生長(zhǎng)轉(zhuǎn)化因子GDF 15 的表達(dá)與上皮標(biāo)記物鈣黏素呈負(fù)相關(guān)，與間充質(zhì)標(biāo)記物波形蛋白呈正相關(guān)［31］。Tbet 基因敲除后肺Th17 細(xì)胞及IL-17A 表達(dá)增加，MARTINU 等團(tuán)隊(duì)［32］在Tbet 基因敲除小鼠予以抗IL-17A 處理后發(fā)現(xiàn)氣道和肺間質(zhì)纖維化減輕。支氣管血管周?chē)装Y和血管重塑也可導(dǎo)致氣道重塑。在脂多糖誘導(dǎo)的急性哮喘模型中發(fā)現(xiàn)抗IL-17A 處理后炎癥因子IL-6、IL-10、IL-33及Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白等表達(dá)下降，抗IL-17A 能減輕支氣管周?chē)装Y及血管重塑［33］。綜上，IL-17A 通過(guò)增加炎性因子及膠原蛋白的沉積引起氣道纖維化，抗IL-17A 處理后炎癥因子及纖維蛋白減少，肺部炎癥及纖維化減輕，提示IL-17A 在氣道重塑中發(fā)揮作用，但具體的作用方式還需要進(jìn)一步研究。

3.2 對(duì)促纖維細(xì)胞因子TGF-β1 的影響TGF-β1在氣道重塑中發(fā)揮促纖維化作用，是研究較多的促纖維細(xì)胞因子。在一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)TGF-β1表達(dá)增加引起氣道重塑［34］。Rg1 是人參皂甙中一種抑制纖維化的活性成分，在香煙煙霧誘導(dǎo)的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)Rg1 通過(guò)抑制TGF-β1/Smad3 信號(hào)通路從而保護(hù)氣道，減弱氣道重塑［35］。CHEN 等人［36］發(fā)現(xiàn)TGF-β1 可通過(guò)TGF-β1/Smad 途徑調(diào)控IL-17A的表達(dá)。同時(shí)也有文獻(xiàn)提出IL-17A 與TGF-β1 協(xié)同作用于支氣管平滑肌細(xì)胞，改善重癥哮喘氣道重塑［37］。在肝癌細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)水蘇堿通過(guò)Smad 2/3 和PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路，抑制TGF-β1誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞凋亡［38］。另外TGF-β1 誘導(dǎo)人上皮細(xì)胞株Beas-2B 的研究中發(fā)現(xiàn)DEK 靶向適配體DTA-64部分通過(guò)抑制TGF-β1/Smad、MAPK 和PI3K信號(hào)通路來(lái)抑制哮喘小鼠的EMT［39］。但I(xiàn)L-17A 是否可通過(guò)PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路調(diào)控TGF-β1 的表達(dá)，進(jìn)而改善氣道重塑，或者IL-17A 與TGF-β1兩者之間出現(xiàn)相互調(diào)控從而引起氣道重塑，目前尚無(wú)明確的文獻(xiàn)支持。

3.3 對(duì)氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞的影響上皮細(xì)胞來(lái)源的IL-17A 受體在煙霧或彈性蛋白酶誘導(dǎo)的COPD 小鼠模型中促進(jìn)IL-6、TNF-α 及黏液的分泌［40］。MA等人研究發(fā)現(xiàn)IL-17A 和香煙提取物作用于支氣管上皮細(xì)胞，引起氣道上皮細(xì)胞EMT［41］。在氣道上皮細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，氣道上皮細(xì)胞可出現(xiàn)線(xiàn)粒體能量代謝障礙［42］。氣道平滑肌細(xì)胞增生、遷移導(dǎo)致氣道重塑。Th17 衍生細(xì)胞因子和多種免疫分子與氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞相互作用，影響氣道平滑肌細(xì)胞病理過(guò)程。BULEK 等團(tuán)隊(duì)［43］表示將一種小單體Rab35 注入IL-17A 受體后促進(jìn)氣道平滑肌收縮，發(fā)現(xiàn)IL-17A 濃度及作用時(shí)間增加，氣道平滑肌細(xì)胞增殖、遷移以及細(xì)胞骨架重塑，而皂苷抑制IL-17A引起的氣道平滑肌細(xì)胞改變［44］。HU等人［45］表明LPS 通過(guò)激活PI3K-Akt-mTOR/PFKFB 3 通路，激活有氧糖酵解促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞膠原合成。氣道成纖維細(xì)胞與肺成纖維細(xì)胞相比對(duì)于氣道重塑的發(fā)生可能更重要，本課題組的前期發(fā)現(xiàn)IL-17A 抑制支氣管成纖維細(xì)胞自噬，促進(jìn)Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白的表達(dá)引起氣道重塑［46］。RAMAKRISHNAN 等［47］在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)IL-17A 誘導(dǎo)的自噬促進(jìn)了非哮喘和嚴(yán)重哮喘患者支氣管成纖維細(xì)胞線(xiàn)粒體功能障礙和纖維化。綜上，IL-17A 對(duì)氣道上皮細(xì)胞、氣道平滑肌細(xì)胞、氣道成纖維細(xì)胞具有不同的作用，均有助于氣道重塑的發(fā)生，哪種細(xì)胞作用最明顯，是否涉及線(xiàn)粒體能量代謝障礙及有絲分裂異常，目前無(wú)明確文獻(xiàn)支持。

4 總結(jié)與展望

綜上，IL-17A 通過(guò)促進(jìn)氣道炎癥、改變氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞功能、促進(jìn)氣道EMT、調(diào)控PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路參與氣道重塑，但I(xiàn)L-17A 在氣道重塑中的作用還存在以下問(wèn)題：（1）IL-17A 是否通過(guò)其他信號(hào)通路調(diào)節(jié)自噬影響氣道重塑；（2）IL-17A 是否引起氣道成纖維細(xì)胞有絲分裂及凋亡參與氣道重塑；（3）IL-17A 在哮喘和COPD 中的致病機(jī)制是否不同。因此，需要進(jìn)一步研究IL-17A 及PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路在氣道重塑中的作用機(jī)制，為氣道重塑尋求有效的治療方法。