補(bǔ)腎壯骨丸對(duì)初次椎體成形術(shù)后傷椎再塌陷的防治作用

吳釩 吳華珍 黃志輝 周大標(biāo) 葉旭豪 李志鋼

1廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院（廣州510405）；2湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院/湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬新華醫(yī)院（武漢430015）；3湖北中醫(yī)藥大學(xué)（武漢430065）

椎體成形術(shù)在治療骨質(zhì)疏松椎體壓縮性骨折（osteoporotic vertebral compression fracture，OVCF）方面，由于其可靠的臨床療效、微創(chuàng)的手術(shù)操作等優(yōu)點(diǎn)逐漸得到廣大臨床醫(yī)師與患者的高度認(rèn)可［1］。隨著大量的手術(shù)開展，一些并發(fā)癥如骨水泥滲漏、術(shù)后傷椎再塌陷、鄰近椎體再次骨折等也日益增多。有研究發(fā)現(xiàn)，由于手術(shù)椎體再塌陷，導(dǎo)致腰痛復(fù)發(fā)、后凸畸形加重等癥狀嚴(yán)重影響治療效果［2］；病情嚴(yán)重時(shí)甚至出現(xiàn)因椎體再塌陷導(dǎo)致再次手術(shù)，不僅患者感受異常痛苦，甚至有可能引起醫(yī)療糾紛。

關(guān)于傷椎術(shù)后出現(xiàn)再塌陷國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)論、及對(duì)其發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)仍存在較大爭議。HUA 等［3］學(xué)者認(rèn)為，術(shù)后椎體再塌陷是經(jīng)皮椎體強(qiáng)化術(shù)術(shù)后常見并發(fā)癥。TIRESSE 等［4］學(xué)者報(bào)道，傷椎再塌陷與骨水泥在傷椎內(nèi)彌散類型有關(guān)，認(rèn)為骨水泥充分接觸椎體上下終板，避免產(chǎn)生應(yīng)力集中，這樣可以減少傷椎術(shù)后再塌陷的發(fā)生。有學(xué)者認(rèn)為［5］，術(shù)中確保骨水泥在椎體骨折區(qū)域中呈均勻彌散樣分布，術(shù)后積極規(guī)范抗骨質(zhì)疏松治療，可以有效減少強(qiáng)化椎術(shù)后再骨折的發(fā)生率。

目前關(guān)于中藥防治傷椎出現(xiàn)再塌陷的報(bào)道相對(duì)較少。補(bǔ)腎壯骨丸是我院骨科常用協(xié)定方，該方是由熟地黃、淫羊藿、骨碎補(bǔ)、續(xù)斷、丹參、川芎、杜仲、牛膝、鱉甲、二芽等研粉混合搓丸而成。前期研究發(fā)現(xiàn)該方具有促進(jìn)骨折愈合、調(diào)整骨代謝、改善骨折斷端血液供應(yīng)等功效［6］；但補(bǔ)腎壯骨丸是否具有防治術(shù)后傷椎再塌陷的功效并未見文獻(xiàn)報(bào)道。MA 等［7］學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折患者入院時(shí)血清β-CTX、P1NP 水平的高表達(dá)可能預(yù)示著術(shù)后傷椎再塌陷的高風(fēng)險(xiǎn)；依據(jù)“腎主骨”理論，補(bǔ)腎壯骨丸是否通過改善患者血清β-CTX、P1NP 水平從而達(dá)到預(yù)防傷椎術(shù)后再塌陷的作用，目前也尚無文獻(xiàn)報(bào)道?；谏鲜鲈蛭铱圃谧刁w成形術(shù)治療OVCF 的基礎(chǔ)上，進(jìn)行了術(shù)后常規(guī)抗骨質(zhì)疏松治療的基礎(chǔ)上結(jié)合補(bǔ)腎壯骨丸內(nèi)服的研究；旨在通過前瞻性隊(duì)列研究探討其防治椎體成形術(shù)后傷椎再塌陷的臨床療效及作用機(jī)制，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇我科2018年1月至2019年6月120 例初次因OVCF 行椎體成形術(shù)的住院患者，獲得我院臨床倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并簽署知情同意書。其中女82 例、男38 例；年齡在68 ～98（75.72 ±1.33）歲。骨折椎體分布于T6-L5 椎體。將上述患者進(jìn)行單中心臨床病例注冊(cè)登記；分為實(shí)驗(yàn)組（n= 60）與對(duì)照組（n= 60），兩組患者的性別、年齡、基礎(chǔ)病史、骨折椎體分布情況等基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 病例入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡≥65 歲；（2）參照OVCF的治療相關(guān)指南［8］，所有患者均符合OVCF 診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）有手術(shù)適應(yīng)證、無明顯手術(shù)禁忌證；（4）所有患者均知情同意并自愿參與本次研究。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）對(duì)本研究中的藥物過敏患者；（2）非初次椎體骨折的患者；（3）脊柱感染、脊柱轉(zhuǎn)移性腫瘤患者；（4）其他原因?qū)е虏荒芘浜涎芯康幕颊呒半S訪資料不全的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組治療方法（A組）術(shù)后24 h起口服阿倫膦酸鈉（杭州默沙東制藥有限公司，70 mg/片），清晨空腹口服，每次1 片，每周1 次；服用后加喝溫開水200 mL，坐立30 min 以上；4 周為1 個(gè)療程，共治療6 個(gè)療程。同時(shí)配合口服碳酸鈣D3 片每日1 片（惠氏制藥有限公司，600 mg/片）、骨化三醇膠囊每日1 粒（羅氏制藥有限公司，0.25 μg/粒）治療。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)組治療方法（B 組）術(shù)后24 h 起在A組基礎(chǔ)上內(nèi)服補(bǔ)腎壯骨丸。補(bǔ)腎壯骨丸由我院藥劑科中藥制劑室統(tǒng)一制備；每次口服3 g，分早晚2 次服用。連續(xù)用藥治療6 個(gè)月。

1.4 觀察項(xiàng)目與方法

1.4.1 臨床療效評(píng)價(jià)主要結(jié)局指標(biāo)：通過胸腰椎正側(cè)位片定期復(fù)查并測(cè)定傷椎椎體前緣高度來評(píng)估傷椎塌陷的發(fā)生率、塌陷程度［9］；次要結(jié)局指標(biāo)：采集0 、6、12 個(gè)月晨起空腹外周靜脈血5 mL；骨代謝指標(biāo)變采用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)Ⅰ型原膠原N-端前肽和β 異構(gòu)C-端肽的含量［10］；炎性因子采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）進(jìn)行白介素-6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-ɑ（TNF-ɑ）檢測(cè)［11］。

1.4.2 安全性評(píng)價(jià)患者治療前后的生命體征變化及肝腎功能值變化等；有無發(fā)生藥物過敏反應(yīng)、有無明顯毒副作用。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析：計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示、組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

所有患者手術(shù)均順利完成，隨訪期為12 個(gè)月及以上；120 例中3 例因出現(xiàn)再次椎體骨折、自身原因等未完成隨訪，其余117 例均按照要求完成隨訪資料；所有患者均在1 個(gè)月內(nèi)恢復(fù)到受傷前生活狀態(tài)。

2.1 傷椎再塌陷的比較傷椎側(cè)位X 線片上：術(shù)后即刻測(cè)量傷椎前緣高度為a，末次隨訪測(cè)量傷椎前緣高度為b，其上、下相鄰椎體前緣高度分別為c 和d；將b-a≥4 mm 定義為傷椎再塌陷；傷椎塌陷率=（a-b）/［（c+d）/2］×100%。其中術(shù)后傷椎再塌陷分別為對(duì)照組27 例、實(shí)驗(yàn)組14 例；總的再塌陷發(fā)生率為35.04%，其中實(shí)驗(yàn)組再塌陷發(fā)生率為23.73%、對(duì)照組再塌陷發(fā)生率為46.55%；實(shí)驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)組傷椎再塌陷率為14.99 ± 0.43、對(duì)照組傷椎再塌陷率為18.87 ± 0.59；實(shí)驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 治療前后傷椎再塌陷比較Tab.1 Comparison of recollapse of cemented vertebrae between two groups 例（%）

2.2 骨代謝指標(biāo)變化比較治療后兩組骨代謝指標(biāo)β-CTX、P1NP 均較治療前有明顯降低趨勢(shì)，其中實(shí)驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 治療前后骨代謝指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of β-CTX，P1NP between two groups ±s

表2 治療前后骨代謝指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of β-CTX，P1NP between two groups ±s

組別A 組B 組t 值P 值例數(shù)58 59 β-CTX治療前572.35±17.52 555.31±18.08 5.176 0.061治療后6 個(gè)月401.28±12.13 324.54±13.15 32.796＜0.001治療后12 個(gè)月258.36±15.15 153.25±10.65 43.474＜0.001 P1NP治療前60.16±7.87 58.51±7.71 1.146 0.254治療后6 個(gè)月57.23±5.12 43.29±5.05 14.826＜0.001治療后12 個(gè)月52.74±4.14 41.76±4.22 14.204＜0.001

2.3 炎癥因子水平比較炎癥因子水平治療后6、12 個(gè)月均較治療前有明顯降低趨勢(shì)，其中IL-6、TNF-ɑ、CRP 水平實(shí)驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖1。

圖1 治療前后各時(shí)間點(diǎn)炎癥因子指標(biāo)比較Fig.1 Comparison of activating inflammatory factors such as IL-6，CRP，TNF-ɑ between two groups

2.4 不良反應(yīng)實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)2 例嘔吐及1 例腹瀉現(xiàn)象，經(jīng)過對(duì)癥治療后均恢復(fù)正常。對(duì)照組無明顯不良反應(yīng)。兩組患者在術(shù)后6 個(gè)月復(fù)查肝腎功能，均未發(fā)現(xiàn)明顯異常變化。

3 討論

椎體成形術(shù)是目前治療老年性O(shè)VCF 最常用的微創(chuàng)手術(shù)方法，通過強(qiáng)化椎體、穩(wěn)定傷椎達(dá)到緩解疼痛、恢復(fù)椎體高度的目的［12］。但隨著臨床上的廣泛應(yīng)用，術(shù)后傷椎再塌陷、臨近椎體再骨折等并發(fā)癥的報(bào)道逐漸增多，引起國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注［13］。有學(xué)者通過隨訪發(fā)現(xiàn)，行經(jīng)皮椎體強(qiáng)化術(shù)后部分患者會(huì)出現(xiàn)手術(shù)椎體再塌陷，導(dǎo)致腰背疼痛復(fù)發(fā)、后凸畸形加重［14］。關(guān)于傷椎術(shù)后再塌陷目前由于沒有統(tǒng)一的定義，所以發(fā)生率存在較大爭議。AN［15］和JACOBSON［16］等報(bào)道的傷椎再塌陷發(fā)生率分別為31.9%和14.8%。而本研究術(shù)后傷椎再塌陷發(fā)生率高達(dá)35.04%，分析可能與以下原因有關(guān)：（1）與本研究對(duì)傷椎再塌陷定義相對(duì)嚴(yán)格有關(guān)；（2）我科在行椎體成形術(shù)中常規(guī)用金屬擴(kuò)張器代替造影劑球囊擴(kuò)張，術(shù)中骨水泥未達(dá)到充分彌散有關(guān)；這也與有學(xué)者［5］報(bào)道椎體強(qiáng)化術(shù)中骨水泥分布對(duì)術(shù)后再發(fā)骨折有影響的觀點(diǎn)類似；（3）可能與本研究中選取的總樣本量（120 例）相對(duì)較少有一定關(guān)系。

HAN 等［17］學(xué)者發(fā)現(xiàn)PVP 或PKP 術(shù)后鄰近椎體再骨折的最主要危險(xiǎn)因素為骨質(zhì)疏松的程度；FANG 等［18］學(xué)者通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)PKP 術(shù)后出現(xiàn)傷椎再塌陷可能與骨質(zhì)疏松的自然進(jìn)程有關(guān)，認(rèn)為高齡、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松、腰背肌萎縮等是傷椎再塌陷的高危因素；YU 等［19］也報(bào)道低骨密度是椎體強(qiáng)化術(shù)后傷椎再塌陷的危險(xiǎn)因素。可見國內(nèi)外學(xué)者都認(rèn)可術(shù)后嚴(yán)格抗骨質(zhì)疏松、提高患者骨密度值能夠降低術(shù)后傷椎再塌陷的發(fā)生。本研究實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組均給予患者抗骨質(zhì)疏松治療，通過檢測(cè)骨代謝標(biāo)志物P1NP、β-CTX 的含量，發(fā)現(xiàn)兩組患者治療后均明顯降低了反映骨吸收速率的骨代謝指標(biāo)，這提示較好的抗骨質(zhì)疏松治療可以有效減少術(shù)后患者的骨吸收率、預(yù)防傷椎再塌陷；但實(shí)驗(yàn)組傷椎再塌陷率為（14.99 ± 0.43）%、對(duì)照組傷椎再塌陷率為（18.87 ± 0.59）%，實(shí)驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組；而在治療后6、12 個(gè)月反映骨代謝指標(biāo)的β-CTX、P1NP 中，實(shí)驗(yàn)組均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），說明補(bǔ)腎壯骨丸與阿侖膦酸鈉、碳酸鈣D3片、骨化三醇軟膠囊的聯(lián)合使用，更有效降低骨吸收速率的骨代謝指標(biāo)，從而更有效預(yù)防術(shù)后傷椎再塌陷。

研究［20］發(fā)現(xiàn)，炎癥因子參與破骨細(xì)胞的激活與增殖；而絕經(jīng)后雌激素水平的降低可以介導(dǎo)炎癥因子如IL-6、TNF-α、CRP 的分泌增多，促進(jìn)破骨細(xì)胞的活性，參與骨重建，導(dǎo)致絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥［21］。而前期研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎壯骨丸具有促進(jìn)骨折愈合、調(diào)整骨代謝、改善骨折斷端血液供應(yīng)等功效［6］；但是否具有防治術(shù)后傷椎再塌陷的功效并未見文獻(xiàn)報(bào)道。目前由于中醫(yī)藥的臨床隨機(jī)對(duì)照研究往往困于倫理學(xué)原因而難以實(shí)施，所以缺乏高質(zhì)量的循證證據(jù)和高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)仍然是制約中醫(yī)藥走向規(guī)范化、國際化的最大障礙［22-23］。本研究通過對(duì)前瞻性研究臨床環(huán)境下數(shù)據(jù)的系統(tǒng)收集、整理與分析，從而將臨床經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)化為具有一定規(guī)律性和可靠性的臨床證據(jù)。本研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎壯骨丸與阿侖膦酸鈉、碳酸鈣D3 片、骨化三醇軟膠囊的聯(lián)合使用，能夠明顯降低反映骨吸收速率的骨代謝指標(biāo)；對(duì)比常規(guī)治療組，聯(lián)合使用更能有效抑制IL-6、TNF-α、CRP 等炎癥因子的形成，從而降低破骨細(xì)胞的活性，來達(dá)到預(yù)防骨質(zhì)疏松的療效。這也與SU 等［24］通過實(shí)驗(yàn)研究補(bǔ)腎壯骨顆粒提高了老化雄性小鼠骨密度和骨礦含量，從而達(dá)到治療老年性骨質(zhì)疏松癥的作用相類似。

綜上所述，筆者認(rèn)為補(bǔ)腎壯骨丸聯(lián)合常規(guī)抗骨質(zhì)疏松治療可以有效防治椎體成形術(shù)后的傷椎再塌陷，是一種新的中西醫(yī)結(jié)合治療模式，且用藥安全、依從性好。雖然本研究為單中心、前瞻性隊(duì)列研究，分組方法不符合隨機(jī)用藥原則，可能存在一些偏倚、論證力度稍差的缺點(diǎn)；希望在今后的研究中，采用擴(kuò)大樣本量及更高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究來進(jìn)一步證實(shí)。