李晨光 錢菊英

1977年，Andreas Grüntzig教授完成了世界首例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)，從此冠心病進(jìn)入PCI時(shí)代。冠狀動(dòng)脈造影(coronary angiography，CAG)是介入治療的影像基礎(chǔ)，其可通過(guò)不同角度的二維成像反映冠狀動(dòng)脈病變的狹窄程度，長(zhǎng)期以來(lái)被作為診斷冠心病的“金標(biāo)準(zhǔn)”。然而，CAG及腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)僅能評(píng)價(jià)病變的解剖學(xué)和組織學(xué)特點(diǎn)，無(wú)法反映心肌缺血的程度，而心肌缺血程度是決定冠心病治療策略的關(guān)鍵因素，亦是判斷冠心病患者預(yù)后的重要因素。因此，單純的解剖影像學(xué)評(píng)估無(wú)法作為是否需要進(jìn)行介入干預(yù)的標(biāo)準(zhǔn)。

1974年，Gould教授等[1]首次提出冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(coronary flow reserve，CFR)的概念，用來(lái)評(píng)估冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)儲(chǔ)備功能及冠狀動(dòng)脈狹窄對(duì)于冠狀動(dòng)脈血流量的影響。1979年，Grüntzig教授等[2]在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上提出，通過(guò)測(cè)量冠狀動(dòng)脈血管壓力階差來(lái)指導(dǎo)PCI治療，但囿于器械的局限，CFR、壓力階差本身受到多重因素的影響，未能在臨床廣泛應(yīng)用。隨著器械與技術(shù)的探索和進(jìn)步，1993年P(guān)ijls等[3]通過(guò)流體力學(xué)公式推導(dǎo)，將難以獲取的存在狹窄病變與無(wú)狹窄病變的最大血流量比值，簡(jiǎn)化成較易測(cè)得的最大充血狀態(tài)下狹窄遠(yuǎn)端與冠狀動(dòng)脈開(kāi)口的壓力比值，從而將計(jì)算血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)需要的最大血流量的測(cè)量轉(zhuǎn)化成血管內(nèi)壓力的測(cè)定，并使用壓力導(dǎo)絲在狗的冠狀動(dòng)脈中得到驗(yàn)證，開(kāi)啟了血管內(nèi)測(cè)壓技術(shù)在血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估方面應(yīng)用的先河。近年來(lái)，隨著影像學(xué)技術(shù)、人工智能技術(shù)的迅速發(fā)展，多種基于FFR的功能學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)的出現(xiàn)，以及臨床醫(yī)師對(duì)冠狀動(dòng)脈功能生理學(xué)的認(rèn)知愈加深刻，冠心病PCI逐漸全面地進(jìn)入功能生理學(xué)時(shí)代。

1 方興未艾——基于充血狀態(tài)測(cè)壓下的FFR評(píng)估

1.1 化繁為簡(jiǎn)——FFR界值指導(dǎo)血運(yùn)重建治療 FFR作為評(píng)價(jià)心外膜冠狀動(dòng)脈狹窄的特異性指標(biāo)，其數(shù)值降低的程度反映了病變本身對(duì)于心肌血供的影響程度，以比值為表現(xiàn)形式，不受血管大小、心率、血壓及心肌收縮力等血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化的影響，與其他侵入性的腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)[如血管內(nèi)超聲(intravenous ultrasound，IVUS)、光學(xué)相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)]更多注重冠狀動(dòng)脈狹窄解剖特性不同的是，F(xiàn)FR對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄程度的評(píng)價(jià)是基于其對(duì)所供應(yīng)心肌血流灌注影響的大小，表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈病變對(duì)壓力階差的影響。同時(shí)，更應(yīng)指出的是，F(xiàn)FR不僅被視為一個(gè)定性的缺血閾值，其數(shù)值更在一定程度上反映了心肌缺血的嚴(yán)重程度。既往的臨床研究[4]證實(shí)，F(xiàn)FR值與長(zhǎng)期隨訪中臨床不良事件發(fā)生具有連續(xù)和獨(dú)立的相關(guān)性，即FFR值越低，提示心肌缺血負(fù)擔(dān)越重，而血運(yùn)重建的獲益可能更大。

1996年P(guān)ijls等[5]在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表關(guān)于FFR的臨床研究結(jié)果，提出以0.75作為臨界值來(lái)預(yù)測(cè)心肌缺血，進(jìn)而指導(dǎo)血運(yùn)重建治療策略的制訂。后續(xù)的一系列研究針對(duì)FFR預(yù)測(cè)中等程度狹窄病變行血運(yùn)重建治療的閾值進(jìn)行了探索，大多以心肌灌注顯像或踏車運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、負(fù)荷超聲心動(dòng)圖作為對(duì)照?；谏鲜鲅芯浚瑸榧骖櫧缰档拿舾行院蜏?zhǔn)確性，目前普遍建議將0.75～0.80作為灰區(qū)(gray zone)，同時(shí)綜合考慮將患者的臨床癥狀、病變位置、供血范圍及其他臨床合并癥作為判斷行血運(yùn)重建的依據(jù)[6]。

1.2 由簡(jiǎn)入繁——從臨界病變到復(fù)雜臨床場(chǎng)景應(yīng)用 早期對(duì)于FFR的臨床指導(dǎo)價(jià)值主要針對(duì)于單支、臨界病變是否需要行血運(yùn)重建的相關(guān)研究，Pijls等[7]的DEFER研究納入325例冠狀動(dòng)脈中度狹窄(目測(cè)直徑狹窄程度>50%)擬行PCI的患者，以0.75作為FFR的界值，通過(guò)5年隨訪證實(shí)當(dāng)FFR值>0.75時(shí)，進(jìn)行延遲血運(yùn)重建、強(qiáng)化藥物治療是安全的，奠定了FFR在臨界病變中的指導(dǎo)價(jià)值。

需要指出的是，DEFER研究中大部分為單支病變、臨床低危風(fēng)險(xiǎn)患者，基本使用金屬裸支架，并不能完全反映冠心病人群的真實(shí)狀況。Tonino等[8]的FAME研究在此基礎(chǔ)上納入1 005例經(jīng)CAG定義為冠狀動(dòng)脈多支病變的冠心病(包括不穩(wěn)定性心絞痛)患者，隨機(jī)分為造影指導(dǎo)組和FFR指導(dǎo)組，1年的隨訪結(jié)果顯示，對(duì)于多支病變患者，F(xiàn)FR指導(dǎo)PCI治療組主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event，MACE)發(fā)生率較單純?cè)煊爸笇?dǎo)組降低了約30%，同時(shí)減少了藥物洗脫支架(DES)的使用。更為重要的是，F(xiàn)AME研究可能改變了傳統(tǒng)的單純依賴冠狀動(dòng)脈造影下多支血管病變的定義及完全血運(yùn)重建的概念，使臨床醫(yī)師對(duì)冠狀動(dòng)脈多支病變的治療策略有了新認(rèn)識(shí)，減少了PCI所致急性、亞急性支架內(nèi)血栓形成及遲發(fā)支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

伴隨PCI技術(shù)的進(jìn)步及器械的發(fā)展，彌漫或串聯(lián)等連續(xù)性病變?cè)赑CI中的占比迅速增高。然而，如何在連續(xù)性病變中確定罪犯病變，避免過(guò)長(zhǎng)過(guò)多的支架植入是關(guān)鍵。由于在同一血管中存在連續(xù)病變的情況下，不同節(jié)段的狹窄病變引起的血流動(dòng)力學(xué)會(huì)存在相互作用，故簡(jiǎn)單地通過(guò)比較各處的狹窄程度來(lái)判斷罪犯病變并不合理?；谧畲蟪溲獱顟B(tài)下的實(shí)時(shí)壓力導(dǎo)絲回撤技術(shù)可利用壓力梯度來(lái)反映不同病變對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響，進(jìn)而判定罪犯病變。mini-FOCUS研究[9]中，在FFR值<0.80的患者中利用FFR回撤來(lái)定位并干預(yù)壓差最大的病變，共延遲干預(yù)61%的病變，在近兩年的隨訪中無(wú)與延遲干預(yù)病變相關(guān)的不良事件發(fā)生，提示在未來(lái)的介入治療中，利用功能生理學(xué)評(píng)估來(lái)精準(zhǔn)指導(dǎo)彌漫性病變的血運(yùn)重建值得期待。

在進(jìn)行CAG的冠心病患者中，有3%～5%的患者存在嚴(yán)重的左主干病變(直徑狹窄程度≥50%)，并可能合并多支病變，且藥物治療的臨床結(jié)局往往較差。由于左主干供應(yīng)心肌的面積較大，長(zhǎng)度相對(duì)較短，位置連接主動(dòng)脈口部，且遠(yuǎn)端合并分叉，故通過(guò)造影評(píng)估左主干病變常存在較大的偏差，尤其是狹窄程度的評(píng)估。因此，CAG預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈血流受限程度，并由此預(yù)測(cè)血運(yùn)重建潛在益處的準(zhǔn)確度有限。Lindstaedt等[10]報(bào)道，即使對(duì)于有經(jīng)驗(yàn)的術(shù)者，預(yù)測(cè)中等狹窄程度病變的準(zhǔn)確度(以FFR為金標(biāo)準(zhǔn))也不超過(guò)50%；在同一研究中，由4位術(shù)者評(píng)估患者的左主干病變程度，評(píng)估結(jié)果一致的患者數(shù)僅有1/3。而目前IVUS指導(dǎo)左主干血運(yùn)重建治療中最小管腔面積(minimal lumer area，MLA)的cut-off值則來(lái)自于FFR設(shè)定的閾值[11-12]。因此，左主干病變的治療策略需要在進(jìn)行嚴(yán)格的功能生理學(xué)評(píng)估后制訂，但在測(cè)定左主干FFR時(shí)，需要排除前降支或者回旋支近端病變的影響。

分叉病變介入治療中，主支支架植入術(shù)后受累分支是否需要行補(bǔ)救性處理尚存爭(zhēng)議。有研究[13]結(jié)果提示，利用FFR評(píng)估分支受累后缺血程度可顯著減少邊支支架的植入，且長(zhǎng)期隨訪并未見(jiàn)終點(diǎn)事件發(fā)生增加。因此，基于功能生理學(xué)評(píng)估的分叉病變優(yōu)化介入治療策略是潛在的發(fā)展方向。

1.3 從穩(wěn)定性冠心病到ACS的評(píng)估 早期關(guān)于FFR的探索主要基于穩(wěn)定性冠心病。ACS往往伴隨非永久性微血管功能障礙和臨床多種因素影響，罪犯血管的FFR測(cè)定可能會(huì)低估冠狀動(dòng)脈狹窄程度；因此，不推薦在罪犯血管中利用FFR指導(dǎo)血運(yùn)重建策略的制訂。然而，在現(xiàn)實(shí)世界中，AMI患者常合并多支病變且多為臨界病變，故在ACS患者中利用FFR指導(dǎo)非罪犯病變的介入治療是近期研究的熱點(diǎn)。兩項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(DANAMI-3-PRIMULTI和COMPARE-ACUTE)研究對(duì)比了AMI期間，僅處理罪犯病變與處理罪犯病變+FFR指導(dǎo)下非梗死相關(guān)病變兩種治療策略的臨床預(yù)后，結(jié)果顯示，F(xiàn)FR指導(dǎo)的完全血運(yùn)重建可顯著減少M(fèi)ACE發(fā)生，提示利用FFR對(duì)心肌梗死急性期的非罪犯病變進(jìn)行血運(yùn)重建指導(dǎo)和風(fēng)險(xiǎn)分層是安全、有效的[14-15]。

1.4 從術(shù)前決策到術(shù)后評(píng)估 近年來(lái)，F(xiàn)FR在血運(yùn)重建后的預(yù)測(cè)意義不斷被關(guān)注，術(shù)后FFR值和支架節(jié)段殘余壓力梯度是研究的焦點(diǎn)[16]。相關(guān)研究結(jié)果表明，PCI后的FFR值與再次血運(yùn)重建呈負(fù)相關(guān)，提示FFR值可反映血運(yùn)重建對(duì)患者缺血程度的改善情況，以及可評(píng)價(jià)血運(yùn)重建的效果。早期裸支架時(shí)代的研究[17]提出，術(shù)后FFR的界值為0.90。然而，隨者PCI適應(yīng)證范圍的擴(kuò)大及復(fù)雜病變的增加，不同研究中術(shù)后FFR的界值亦不同，目前更傾向于利用一個(gè)動(dòng)態(tài)連續(xù)的評(píng)價(jià)方式來(lái)評(píng)估PCI的手術(shù)效果及臨床預(yù)后，即術(shù)后FFR值越高，提示殘余缺血程度越低，臨床預(yù)后越佳[18]。近期Collison等[19]公布的TARGET FFR研究結(jié)果顯示，利用功能生理學(xué)指導(dǎo)的增量?jī)?yōu)化策略(PIOS)可有效降低FFR值≤0.80患者PCI后的殘余比例。

1.5 堅(jiān)實(shí)的循證醫(yī)學(xué)依據(jù) 2016年中國(guó)《冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)臨床應(yīng)用專家共識(shí)》提出：對(duì)于穩(wěn)定性缺血性心臟病患者，F(xiàn)FR可用于CAG下血管臨界病變(直徑狹窄程度為30%～70%)或直徑狹窄程度<90%的無(wú)心肌缺血證據(jù)病變的功能生理學(xué)評(píng)價(jià)，亦可用于ACS非罪犯血管病變、急性ST段抬高型心肌梗死發(fā)病6 d后的罪犯血管、非ST段抬高型ACS罪犯血管不明確的患者病變功能生理學(xué)評(píng)價(jià)，以指導(dǎo)治療決策的制訂[6]。

2018年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)和歐洲心胸外科學(xué)會(huì)(EACTS)的血運(yùn)重建指南[20]認(rèn)為，無(wú)心肌缺血證據(jù)下，F(xiàn)FR是單支或者多支病變中40%～90%狹窄病變的標(biāo)準(zhǔn)功能生理學(xué)診斷手段，并將其作為推薦類別為Ⅰ，證據(jù)水平為A的技術(shù)。2021年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)和美國(guó)心血管造影與介入?yún)f(xié)會(huì)(SCAI)攜手推出的血運(yùn)重建指南[21]認(rèn)為，有心絞痛或等同心絞痛癥狀的患者，在病史記錄無(wú)心肌缺血的情況下，對(duì)造影有40%～69%的中度狹窄病變，F(xiàn)FR應(yīng)被作為推薦類別為Ⅰ，證據(jù)水平為A的技術(shù)來(lái)指導(dǎo)對(duì)應(yīng)的PCI。

2 如日方升——基于計(jì)算的冠狀動(dòng)脈功能生理學(xué)

隨著FFR指導(dǎo)價(jià)值在臨床研究中證據(jù)的積累，目前國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)有關(guān)冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的指南推薦使用基于以FFR為代表的心肌缺血評(píng)估的功能生理學(xué)指標(biāo)來(lái)指導(dǎo)血運(yùn)重建策略的制訂。然而，無(wú)論在發(fā)達(dá)國(guó)家還是發(fā)展中國(guó)家，F(xiàn)FR在PCI中的使用率普遍低下[22]。指南與現(xiàn)實(shí)操作間存在較大的差距，產(chǎn)生差距的原因包括衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)政策及技術(shù)被接受度、普及度等。究其技術(shù)本身，包括器械成本、使用便利度、耗時(shí)，以及在誘發(fā)最大充血狀態(tài)時(shí)使用藥物的不良反應(yīng)、禁忌證等。

針對(duì)部分患者對(duì)于腺苷等藥物存在禁忌，基于流體力學(xué)(CFD)計(jì)算的非充血性壓力比值(non-hyperemic pressure ratio，NHPR)被提出。而近年來(lái)隨著影像學(xué)技術(shù)、人工智能技術(shù)的快速發(fā)展，基于CAG或腔內(nèi)影像技術(shù)(IVUS、OCT)或冠狀動(dòng)脈CTA的模擬FFR應(yīng)需而生，并得以迅速發(fā)展；以上兩大類技術(shù)在臨床中可彌補(bǔ)經(jīng)典FFR測(cè)定的缺陷。

2.1 NHPR 相較于FFR，NHPR不需要給予腺苷等充血誘導(dǎo)藥物，而是基于在靜息狀態(tài)下的心動(dòng)周期過(guò)程中尋找微循環(huán)阻力相對(duì)恒定的較低時(shí)相，此時(shí)冠狀動(dòng)脈壓力與血流接近線性相關(guān)，可通過(guò)測(cè)量壓力的變化來(lái)反映冠狀動(dòng)脈狹窄對(duì)血流的影響，進(jìn)而在冠狀動(dòng)脈阻力恒定狀態(tài)下對(duì)病變下游心肌血流量進(jìn)行定量評(píng)估。NHPR目前主要分為以瞬時(shí)無(wú)波形比值(iFR)為代表的舒張期指數(shù)，以及以靜息全周期比值(resting full-cycle ratio，RFR)為代表的全心動(dòng)周期指數(shù)。不同技術(shù)所基于的計(jì)算方法和定義不盡相同，但基于IRIS-FFR注冊(cè)研究的對(duì)比分析結(jié)果顯示，不同指數(shù)與iFR吻合度較為一致，可在臨床上彌補(bǔ)FFR的部分不足，有利于治療策略的制訂。

2.2 基于造影的FFR 基于造影的FFR是近年來(lái)功能生理學(xué)領(lǐng)域的研究焦點(diǎn)，通過(guò)CAG血管三維重建與血流動(dòng)力學(xué)分析，利用造影劑的充盈速度轉(zhuǎn)換得到模擬的最大充血的血流狀態(tài)，并結(jié)合血管壁的形態(tài)變化計(jì)算冠狀動(dòng)脈病變段壓力下降數(shù)值，進(jìn)而得到模擬的FFR值。相比經(jīng)典的FFR測(cè)定，基于造影的FFR評(píng)估病變對(duì)于血流的影響更省時(shí)、更便捷，同時(shí)節(jié)省了壓力導(dǎo)絲的成本。而在既往，基于造影的FFR與經(jīng)典FFR對(duì)比的研究[23-26]結(jié)果顯示，兩者一致性為85%～93%。Xu等[27]公布的FAVOR Ⅲ China研究結(jié)果顯示，與造影指導(dǎo)的PCI相比，定量血流分?jǐn)?shù)(QFR)指導(dǎo)的PCI可顯著改善患者1年臨床終點(diǎn)，再次驗(yàn)證了基于FFR指導(dǎo)的FAME系列研究的結(jié)果，證明了功能生理學(xué)指導(dǎo)的重要價(jià)值，提示所有的功能生理學(xué)評(píng)價(jià)手段間可相互補(bǔ)充，而非相互排斥。而QFR等新的基于造影的功能生理學(xué)評(píng)價(jià)技術(shù)由于不需要壓力導(dǎo)絲，不需要誘導(dǎo)充血狀態(tài)藥物，可謂是更經(jīng)濟(jì)、更安全地指導(dǎo)PCI治療的功能生理學(xué)評(píng)價(jià)方法。

2.3 基于腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)(IVUS/OCT)的FFR 基于腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)(IVUS/OCT)的功能生理學(xué)評(píng)估,FFR已被證實(shí)在心肌缺血評(píng)估中具有重要價(jià)值，然而，冠心病的病理生理機(jī)制受斑塊等多種因素的影響。Kedhi等[28]的COMIBINE OCT-FFR研究提示，即使在FFR評(píng)估后缺乏缺血性事件證據(jù)的糖尿病患者中，經(jīng)OCT檢查明確合并存在薄纖維帽脂質(zhì)斑塊(thin-cap fibro-atheroma，TCFA)的相關(guān)患者臨床結(jié)局仍很差；同時(shí)，18個(gè)月的隨訪結(jié)果顯示，與不存在TCFA的患者相比，存在TCFA高危斑塊的患者靶病變相關(guān)MACE和心肌梗死的發(fā)生明顯增加。而同期的研究[29]提示，對(duì)有血流無(wú)受限的冠狀動(dòng)脈易損斑塊患者行PCI治療，可顯著增大其遠(yuǎn)期隨訪的MLA，且有可能降低遠(yuǎn)期MACE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。上述研究提示，對(duì)冠心病患者行PCI時(shí)，在評(píng)估血流是否受限的同時(shí)應(yīng)兼顧斑塊穩(wěn)定性。因此，腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)與FFR的綜合評(píng)估似乎更為全面。

近年來(lái)，基于腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)(IVUS、OCT)三維重建的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算得到模擬FFR數(shù)值的探索逐漸成為熱點(diǎn)，小樣本量的驗(yàn)證研究提示，基于IVUS、OCT的模擬FFR與基于壓力導(dǎo)絲的FFR吻合度均>90%[30-31]，有望在未來(lái)進(jìn)行腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)檢查的同時(shí)獲得良好的功能生理學(xué)評(píng)估。

2.4 基于冠狀動(dòng)脈CT造影的FFR(CT-FFR) CT-FFR是介入導(dǎo)管室的“看門人”，計(jì)算CFD的發(fā)展使得從常規(guī)冠狀動(dòng)脈CT造影中獲得FFR成為現(xiàn)實(shí)，CT-FFR是基于常規(guī)冠狀動(dòng)脈CT造影圖像，通過(guò)CT影像提取重構(gòu)冠狀動(dòng)脈樹(shù)，結(jié)合病變(斑塊大小、分布及血管狹窄程度)、左室心肌質(zhì)量、血壓等綜合參數(shù)，配合CFD數(shù)值計(jì)算分析，實(shí)現(xiàn)對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄病變處的FFR無(wú)創(chuàng)評(píng)價(jià)，且不需要腺苷等藥物的充血誘導(dǎo)。Nakazato等[32]的DeFACTO研究和N?rgaard等[33]的NXT研究均證實(shí)了CT-FFR的準(zhǔn)確性。CT-FFR可有效降低非必要CAG的患者比例，減輕了衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[32-33]。與基于造影和腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)的FFR不同，CT-FFR評(píng)估在導(dǎo)管室外進(jìn)行，且可有效地篩選出有必要行血運(yùn)重建的患者。

3 展 望

技術(shù)的發(fā)展將在極大程度上改變傳統(tǒng)的冠心病PCI診療的策略與方案，基于多種模式的功能生理學(xué)評(píng)估有望在患者、血管及病變層面上進(jìn)行精準(zhǔn)評(píng)估，而結(jié)合腔內(nèi)影像技術(shù)與分子影像技術(shù)對(duì)病變分布、斑塊的性質(zhì)及穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)，將在功能生理學(xué)基礎(chǔ)上進(jìn)一步優(yōu)化PCI手術(shù)策略。如何在多模態(tài)技術(shù)平臺(tái)基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)與精準(zhǔn)診療的平衡，是未來(lái)冠心病診療發(fā)展和探討的最終方向。