非典型猴痘：一場新的疫情？

王會芳，張利萍，張紀(jì)元，王福生

1鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科，鄭州 450052；2解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心感染病醫(yī)學(xué)部，北京 100039

自2022年5月7日英國衛(wèi)生安全局報告今年首例罕見的猴痘確診病例以來，多個非猴痘流行國家相繼報道了猴痘確診及疑似病例。世界衛(wèi)生組織(WHO)指出此次猴痘流行屬于“非典型”現(xiàn)象，且已出現(xiàn)人傳人，引起了全球的廣泛關(guān)注。雖然目前我國尚未出現(xiàn)猴痘確診病例，但了解該病的流行病學(xué)特點、病原學(xué)特征、臨床特點、診療及預(yù)防原則，總結(jié)此次疫情暴發(fā)的特點，對充分認(rèn)識我們所面臨的挑戰(zhàn)并做好應(yīng)急預(yù)案和技術(shù)儲備至關(guān)重要。

1 流行病學(xué)

1.1 疫情現(xiàn)狀 2022年5月7日，英國衛(wèi)生安全局表示，英格蘭確診1例罕見的猴痘病例。隨后，西班牙、葡萄牙、瑞典等歐洲多國，以及美國、加拿大、澳大利亞等非猴痘流行區(qū)均發(fā)現(xiàn)猴痘確診及疑似病例，且多個病例無任何疫區(qū)旅居史，可能存在多條傳播鏈[1]。5月21日，報告確診病例的國家已增至15個，WHO召開會議討論了有關(guān)猴痘的應(yīng)對策略并發(fā)布疫情暴發(fā)預(yù)警，稱此次疫情正在人與人之間發(fā)生傳播，預(yù)計隨著監(jiān)測范圍的擴(kuò)大，未來有可能在已報告猴痘病例的國家和其他國家發(fā)現(xiàn)更多病例[2]。截至5月27日，已在全球50多個國家發(fā)現(xiàn)了2780例猴痘確診及疑似病例[3]，目前尚無相關(guān)死亡報告，疫情走勢尚不清晰，引發(fā)了全球科學(xué)家的高度警惕[4]。

1.2 傳染源和傳播途徑 猴痘病毒源于非洲熱帶雨林，因最早于1958年在一組用于研究的獼猴屬食蟹猴身上分離得到而命名[5-6]，但猴并不是主要的攜帶者，非洲嚙齒動物最有可能是其天然宿主。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)松鼠、岡比亞鼠、土撥鼠、不同種類的非人類靈長類動物以及人類均能感染猴痘病毒，從而成為傳染源[7]。

1970年，在剛果(金)一名兒童身上首次發(fā)現(xiàn)人感染猴痘[8]，此后非洲國家多次暴發(fā)猴痘疫情，因此猴痘多被認(rèn)為是局限在非洲中西部地區(qū)的人畜共患病。人類感染猴痘多是由于接觸、被咬傷、食入猴肉或松鼠等，因而推測是通過接觸受感染動物的血液、體液、皮膚或黏膜傷口而導(dǎo)致傳播。美國2003年暴發(fā)的猴痘疫情就是源于從加納進(jìn)口的岡比亞巨鼠，后者通過本土寵物草原犬鼠引起國內(nèi)傳播[7]。此次英國首例猴痘病例被認(rèn)為與其之前的尼日利亞旅行史相關(guān)[1]。

2022年5月18日以來，西班牙、葡萄牙等多個非猴痘流行國家相繼出現(xiàn)確診病例。5月21日WHO發(fā)布聲明稱，與有癥狀的猴痘病例發(fā)生密切身體接觸的人群中，正在發(fā)生人傳人現(xiàn)象，可能通過接觸感染者的呼吸道分泌物、皮膚損傷部位或被污染的物品(如患者皮疹破裂后流出液體沾染的衣物、床單)等方式傳播，此外還包括長時間面對面的呼吸道飛沫傳播、母嬰傳播以及性傳播等，因此高風(fēng)險人員包括醫(yī)務(wù)工作者、家庭成員以及性伴侶[2]。目前多國的報道顯示，猴痘病例主要發(fā)現(xiàn)但不限于男男性行為者中，5月21日西班牙公布猴痘溯源結(jié)果，顯示疫情暴發(fā)與馬德里一家同性桑拿浴室的超級傳播者事件有關(guān)[9]。

2 病原學(xué)特征

猴痘病毒屬于痘病毒科(Poxviridae)脊索病毒亞科(Chordopoxvirinae)正痘病毒屬(Orthopoxvirus)猴痘病毒種(Monkeypox)，與我們熟悉的天花病毒同屬痘病毒科，因此猴痘又稱猴天花[10]。

在電子顯微鏡下，猴痘病毒顆粒相對較大，外形為圓角磚形或卵圓形，大小為200～250 nm。其核心為雙凹啞鈴狀，核心外包裹著雙層脂蛋白外膜。核心內(nèi)基因為長約197 kb的雙鏈DNA，基因組末端包含一個相同但方向相反的末端反向重復(fù)序列，兩端呈單鏈發(fā)夾樣結(jié)構(gòu)。在低溫干燥條件下很穩(wěn)定，可耐乙醚，但易被氯仿、甲醛滅活，56 ℃ 20 min也可將其滅活[11]。

猴痘病毒主要有兩個進(jìn)化分支，即西非進(jìn)化支和剛果盆地(中非)進(jìn)化支。一般來說，西非猴痘感染在人類和非人類靈長類動物中癥狀較輕，大約1%的感染會導(dǎo)致死亡，而中非分支則可導(dǎo)致11%的死亡率。截至2018年，西非分支尚未發(fā)生人與人之間的傳播，而中非分支已有6次人-人傳播事件[7]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，中非分支病例更常見，剛果(金)每年報道的疑似中非猴痘病例就超過2000例[7,12]。5月29日，來自葡萄牙、比利時、美國、法國等國家的9份猴痘病毒基因測序報告公布，初步顯示病毒的DNA序列同源，同屬溫和的西非株系，與2018年和2019年在英國、新加坡、以色列發(fā)現(xiàn)的猴痘病毒關(guān)系密切[2,13]。

3 臨床特點及實驗室檢查

3.1 臨床病程及表現(xiàn) 猴痘的臨床癥狀與天花相似，但嚴(yán)重程度較輕。其病程共分為以下三個階段。(1)一般潛伏期6～13 d，最大波動范圍可達(dá)5～21 d；(2)疾病初期，即發(fā)熱期，可持續(xù)1～3 d，以急性發(fā)熱(體溫≥38.5 ℃)、頭痛、淋巴結(jié)大、肌痛(肌肉和身體疼痛)、背痛、無力(極度虛弱)等為特點，約90%的病例可出現(xiàn)頸部、耳后、腋窩或腹股溝區(qū)淋巴結(jié)大，這是區(qū)別于天花的特異性體征；(3)特異性皮疹期，皮疹大小為2～5 mm，從斑疹發(fā)展至丘疹、水皰、膿皰，最終結(jié)痂脫落。皮疹主要集中在面部(約95%的病例)和四肢(75%)，呈離心性分布，口腔黏膜(70%)、生殖器(30%)、結(jié)膜(20%)以及角膜等均可受到影響，皮疹的數(shù)量在不同患者之間存在巨大差異，可從數(shù)個到數(shù)千個不等[10,14-15]。

對于大多數(shù)感染者，猴痘是一種病毒自限性疾病，癥狀持續(xù)2～4周，但在兒童、孕婦或因其他原因?qū)е旅庖咭种频娜巳褐邪Y狀較為嚴(yán)重。早期的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，感染者中未接種天花疫苗的患者(74.0%)相比接種者(39.5%)更容易出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥和后遺癥，包括繼發(fā)感染、支氣管肺炎、腦炎、敗血癥、眼部感染致角膜瘢痕和永久性視力喪失等，且存在1%～11%的致死風(fēng)險[14,16-17]。

3.2 實驗室檢查 實驗室檢查包括從患者標(biāo)本中鑒定或培養(yǎng)猴痘活病毒，電鏡下觀察形態(tài)特異的痘病毒顆粒，PCR技術(shù)檢測猴痘病毒特異性DNA，熒光抗體法和放射免疫法檢測正痘病毒抗原及IgG/IgM抗體等。

活病毒鑒定或培養(yǎng)是最可靠的檢測手段，但耗時較長，對取材和檢測技術(shù)的要求較高；電鏡傳統(tǒng)負(fù)染可以觀測到痘病毒的特異性形態(tài)，但無法確診猴痘病毒；PCR可以檢測到猴痘病毒特異性DNA，但也具有較高的技術(shù)要求；抗原抗體檢測因其血清學(xué)交叉反應(yīng)僅能識別到正痘病毒屬，且病毒抗體產(chǎn)生較晚，檢測結(jié)果受滴度和疫苗接種情況的影響。因此，實驗室檢查結(jié)果需要結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)以及流行病學(xué)信息等進(jìn)行綜合判斷[16]。

4 臨床診斷及治療原則

4.1 臨床診斷 WHO已經(jīng)為非猴痘流行地區(qū)制定了最新的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(持續(xù)更新中)[2]。(1)疑似病例：出現(xiàn)不明原因皮疹，2022年3月15日后出現(xiàn)1項及以上體征或癥狀，排除其他常見的出疹性疾病(無需獲得其他出疹性疾病的陰性實驗室結(jié)果)；(2)可能病例(臨床診斷病例)：符合疑似病例診斷標(biāo)準(zhǔn)，且流行病學(xué)史有1項符合；(3)確診病例：符合疑似病例或可能病例的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且通過PCR擴(kuò)增或測序方法檢測到猴痘病毒特異性DNA；(4)排除病例：通過PCR擴(kuò)增或測序方法檢測猴痘病毒特異性DNA為陰性的疑似病例或可能病例。

流行病學(xué)史包括：(1)面對面的流行病學(xué)暴露史(包括眼部及呼吸道職業(yè)暴露的醫(yī)務(wù)工作者)；(2)與皮膚或皮膚破損處的直接身體接觸(包括性接觸)；(3)臨床癥狀出現(xiàn)前21 d內(nèi)接觸過可能或確診的猴痘病例可能污染的衣服、床上用品或用具等；(4)臨床癥狀出現(xiàn)前21 d內(nèi)有猴痘流行地區(qū)的旅居史；(5)臨床癥狀出現(xiàn)前21 d內(nèi)有多個或匿名性伴侶；(6)在未接種天花疫苗或其他已知的正痘病毒暴露的情況下，正痘病毒血清學(xué)檢測結(jié)果呈陽性。

4.2 鑒別診斷 猴痘病毒感染需要與出疹性疾病相鑒別，主要通過皮疹特征及特異性淋巴結(jié)腫大與水痘-帶狀皰疹、帶狀皰疹、麻疹、寨卡病毒病、登革熱、奇昆古尼亞熱病、單純皰疹、細(xì)菌性皮膚感染、播散性淋球菌感染、原發(fā)性或繼發(fā)性梅毒、軟下疳、性病性淋巴肉芽腫、腹股溝肉芽腫、觸染性軟疣、過敏反應(yīng)及其他當(dāng)?shù)爻Ｒ姵稣钚约膊∵M(jìn)行鑒別。

4.3 治療原則 目前猴痘尚無明確的特異性治療方法，主要采用對癥支持治療：休息、補(bǔ)充水分和營養(yǎng)；加強(qiáng)護(hù)理，保持眼、鼻、口腔及皮膚清潔；可用抗生素預(yù)防繼發(fā)性感染。歐洲藥品管理局于2022年批準(zhǔn)小分子抗病毒藥物Tecovirimat (ST-246) 用于治療猴痘，但尚未廣泛使用，缺乏治療人類猴痘病例有效性的數(shù)據(jù)[14]。

5 預(yù) 防

5.1 嚴(yán)格控制傳染源 避免接觸被病毒感染的動物和患者及其污染物，對患病的動物及患者(疑似和確診病例)進(jìn)行嚴(yán)格的隔離，直至病損部位結(jié)痂脫落。比利時衛(wèi)生部門已于5月19日發(fā)布聲明要求猴痘病例進(jìn)行21 d自我隔離。

5.2 切斷傳播途徑 嚴(yán)格限制進(jìn)口野生動物，尤其是任何非洲嚙齒類動物；禁止販賣、運輸及放歸草原犬鼠和非洲嚙齒類動物；檢疫入境的疑似或確診患者，或與感染動物或患者密切接觸者；已輸入患者和密切接觸者須就地隔離治療，患者分泌物、痰液、血液、滲出物等應(yīng)嚴(yán)格消毒后處理。禁止個人飼養(yǎng)、捕捉、食用野生動物，更嚴(yán)禁作為寵物飼養(yǎng)。與受感染的動物或人類接觸后應(yīng)保持良好的手部衛(wèi)生，照顧患者時應(yīng)做好眼部及呼吸道防護(hù)[18]。

5.3 保護(hù)易感人群 既往數(shù)據(jù)顯示，天花疫苗對猴痘病毒的有效性高達(dá)85%，可在接觸猴痘病毒后接種，有助于預(yù)防感染或減輕其病情嚴(yán)重程度[19]。因此美國疾病預(yù)防與控制中心建議，在與患病動物或確診病例接觸4 d前，或發(fā)生重大無保護(hù)接觸后的2周內(nèi)接種天花疫苗，能有效預(yù)防猴痘病毒的感染及減輕臨床癥狀[20]。丹麥Bavrian Nordic公司的JYNNEOSTM疫苗(亦稱Imvamune或Imvanex)已獲美國FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防猴痘和天花；美國Emergent BioSolutions公司的ACAM2000疫苗是一種具有復(fù)制能力的痘苗活病毒疫苗，已獲準(zhǔn)用于18歲以上且具有天花感染高風(fēng)險人群的免疫接種。

美國疾病預(yù)防與控制中心官網(wǎng)指出，西多福韋(Cidofovir)和牛痘免疫球蛋白也可用于控制猴痘暴發(fā)。目前尚無西多福韋治療人類猴痘病例有效性的數(shù)據(jù)，但已在體外和動物研究[21]中證實了其對痘病毒的活性；牛痘免疫球蛋白同樣缺少治療猴痘并發(fā)癥有效性的數(shù)據(jù)，但美國疾病預(yù)防與控制中心認(rèn)為可預(yù)防性應(yīng)用于伴有嚴(yán)重T細(xì)胞免疫功能缺陷的暴露者[21]。

6 總 結(jié)

從全球范圍來看，在過去50年間，人類猴痘的確診病例和疑似病例數(shù)正逐年上升[12,22]，僅2020年和2021年就分別報告了超過6200例和9400例確診病例和疑似病例[23]。這不僅源于疾病監(jiān)測能力的提升，還由于自天花被人類清除進(jìn)而停止天花疫苗接種后，對猴痘無免疫力的人群不斷增多；此外，人類活動范圍的擴(kuò)大加劇了生態(tài)環(huán)境的失衡，不同物種之間的接觸機(jī)會增多，使疾病從動物傳到人類的風(fēng)險隨之上升；國際經(jīng)濟(jì)一體化進(jìn)展使人與人之間多維度的交流增多，也造成了病毒在人群中傳播途徑的多樣化；基因組的突變也可能導(dǎo)致不同尋常病毒株的出現(xiàn)，上述多種因素的疊加使疫情暴發(fā)成為可能。但猴痘病毒不同于當(dāng)下流行的新型冠狀病毒。首先，猴痘病毒為顆粒較大的雙鏈DNA病毒，具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、突變率較低的特點；其次，猴痘病毒在人與人之間大多經(jīng)過密切接觸傳播，有別于氣溶膠傳播，更容易控制并切斷傳播途徑；第三，根據(jù)既往公開的資料和研究結(jié)果來看，中非分支猴痘病毒的基本傳染指數(shù)R0為0.6～1.0，對于西非分支推測其R0應(yīng)該低于中非分支，這就意味著其發(fā)生持續(xù)人傳人的可能性極小。同時，人類已經(jīng)研發(fā)出了針對天花病毒的藥物和疫苗，這也為應(yīng)對猴痘提供了選擇。

目前我國尚未報道猴痘病例，但隨著1981年以后逐步停止接種天花疫苗，40歲以下人群對猴痘病毒缺乏足夠的免疫能力，在當(dāng)前新型冠狀病毒肺炎全球大流行的背景下，猴痘病毒暴發(fā)仍值得我們高度重視。首先，國內(nèi)臨床醫(yī)師需密切關(guān)注和監(jiān)測可能出現(xiàn)的猴痘病例，做到早發(fā)現(xiàn)、早報告、早隔離、早診斷、早治療；其次，需要持續(xù)關(guān)注國際猴痘疫情的發(fā)展趨勢，及時研發(fā)相應(yīng)的篩查試劑、檢測技術(shù)，嚴(yán)防該病原體的境外輸入，同時我國還要形成相應(yīng)的臨床診療方案；最后，須進(jìn)一步提高人群免疫保護(hù)水平，包括提高相關(guān)疫苗和抗病毒藥物的儲備，對高風(fēng)險人群進(jìn)行疫苗的預(yù)防接種，加快安全有效的猴痘疫苗及治療藥物的研究和開發(fā)。以上措施均可為可能發(fā)生的猴痘疫情防治提供切實有效的保障。