孫偉，于躍，李俊，葛颯，王偉

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院胸外科，南京 210029

肺癌仍是目前全世界癌癥死亡的主要原因，發(fā)病率位于所有惡性腫瘤第二位［1］。隨著肺癌疾病譜發(fā)生改變，非小細胞肺癌（NSCLC）成為臨床最常見的肺癌類型，其中肺浸潤性腺癌（IAC）約占NSCLC總數(shù)的55%［2］。伴隨著對肺癌展開的深入研究，國際肺癌研究協(xié)會/美國胸科協(xié)會/歐洲呼吸協(xié)會（IASLC/ATS/ERS）于2011 年首次提出了原發(fā)性肺浸潤性黏液腺癌（IMA）的概念［3］。世界衛(wèi)生組織（WHO）于2015 年正式將 IMA 列為 IAC 的新病理亞型［4］。2021年WHO 更新的新指南更是著重強調(diào)了分子病理學研究在肺部腫瘤分型及治療中的重要指導作用［5］。

IMA 是較為罕見的IAC 病理亞型，占IAC 的2%～5%［3］，與浸潤性非黏液腺癌（INMA）相比，IMA在組織學、基因組學及臨床特征等各方面都擁有其獨立的特點［4，6］。多項研究［7-8］表明，IAC 的預后與病理亞型密切相關(guān)，相比于更常見的中—高分化的IAC（如貼壁型、腺泡型及乳頭型），IMA 更容易復發(fā)，生存預后較差。研究［9-11］發(fā)現(xiàn)，IMA 中較少出現(xiàn)淋巴結(jié)受累和遠處轉(zhuǎn)移，以肺內(nèi)轉(zhuǎn)移更為多見，這可能與其容易發(fā)生氣腔播散（STAS）的特質(zhì)和直接浸潤的惡性生物學行為相關(guān)。此外，鑒于IMA 獨特的臨床病理及影像學特征，其治療方式也與INMA 有所不同。目前，國內(nèi)外對于IMA 的研究雖然處于初級階段，但已經(jīng)取得不少成果，現(xiàn)將IMA 的臨床病理及影像學特征，治療方法的應用效果綜述如下。

1 IMA的病理及影像學特征

作為IAC 的罕見病理亞型，IMA 具有不同于INMA 的組織學、分子病理及臨床病理特征，在影像學方面，也具有較為特異的表現(xiàn)。這些特征既可為IMA 的診斷及治療提供依據(jù)，也可作為監(jiān)測疾病發(fā)展變化及預后評估的手段。

1.1 病理學特征 IMA 區(qū)別于其余亞型IAC 的關(guān)鍵在于經(jīng)蘇木精和伊紅染色后，顯微鏡下可以觀察到IMA 是由含有豐富胞質(zhì)內(nèi)黏蛋白的杯狀或柱狀腫瘤細胞所構(gòu)成［12］。由于IMA 具有微小跳躍性的貼壁生長特征，故過去稱其為細支氣管肺泡癌（BAC）。根據(jù)所含黏液成分比例將IMA分為純黏液型腺癌（黏液成分≥90%）、黏液/非黏液混合型腺癌（黏液成分≥10%）、非黏液性腺癌（黏液成分極少＜10%）［13］。現(xiàn)在的IMA 特指純黏液型腺癌，有時會存在與INMA 表現(xiàn)相同的腺癌亞型，如貼壁型、腺泡型、乳頭型、實體型、微乳頭型等［3］。IMA 最常見于兩肺下葉，細胞異型性不顯著，顯微鏡下常與支氣管黏膜下腺體難以區(qū)分。通過纖維支氣管鏡或者經(jīng)CT 引導行經(jīng)皮穿刺活檢時，常因活檢組織量少或未見明顯的細胞內(nèi)黏蛋白等原因，導致活檢準確性不足，發(fā)生漏診、誤診或者多次活檢等情況。

黏液/非黏液混合型腺癌兼具IMA 和INMA 的組織形態(tài)學特征。BOLAND 等［13］發(fā)現(xiàn)，黏液/非黏液混合型腺癌預后較IMA 差。他們認為原有的黏液成分為高分化，經(jīng)轉(zhuǎn)化后變成了分化程度較低的非黏液成分，導致此類混合型腺癌預后更差，但目前仍沒有充足的研究提供相關(guān)依據(jù)。過去從組織學角度將IAC 分為終末呼吸單位型和非終末呼吸單位型，通常認為作為非終末呼吸單位型的IMA 預后較差［14-15］。

IMA的組織學特點是黏蛋白充斥著整個細胞空間。間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的IAC 中同樣會產(chǎn)生細胞內(nèi)和細胞外黏蛋白［16］，此時就需要通過不同的高表達特異性分子檢測才可進行鑒別診斷。如通過IMA 中高表達（約88%）的細胞角蛋白7（CK-7）及（約 54%）細胞角蛋白 20（CK-20）與 INMA 相區(qū)別［17］。肺癌中常見高表達的甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（TTF-1）和天冬氨酸蛋白酶（Napsin A）在IMA 中也存在差異表達，但其表達沒有特異性，需要一些特異表達的標志物以明確 IMA。KIM 等［16］發(fā)現(xiàn)，黏蛋白MUC5AC 和MUC5B 可以作為非終末呼吸單位型IAC 的特異性標記物，可應用于診斷IMA。CHEN等［18］發(fā)現(xiàn)，肝細胞核因子4α（HNF4α）可作為IMA的特異性標志物?；?SUGANO 的研究，CHA 等［19］揭示了HNF4α-BC200-FMR1 正反饋環(huán)在IMA 進展和轉(zhuǎn)移過程中促進mRNA 穩(wěn)定性的作用，這為IMA今后的靶向治療提供了指導方向。

IMA 具有顯著的分子病理特征，高通量測序表明 IMA 中常見突變包括 KRAS、BRAF、ERBB2 和PIK3CA 突 變 以 及 NRG1、BRAF、NTRK1、ALK 和RET 重排［4］。其中 KRAS 突變是 IMA 中最常見的致癌驅(qū)動突變（高達86%）。同時，IMA 和INMA 中的KRAS 突變不同，IMA 中常見突變位點為 G12D ，而INMA 中常為G12C。全方位地了解IMA 的免疫組織化學和分子學特征有助于為IMA 的臨床診療提供新的思路及策略［16］。

1.2 影像學特征 胸部CT在內(nèi)的影像學檢查是早期發(fā)現(xiàn)及診斷肺癌的有效手段，也是指導治療、監(jiān)測疾病變化及復查隨訪的重要工具之一［20］，研究［11，21］表明，術(shù)前通過CT 診斷肺癌的準確率可高達91.8%。胸部CT 檢查同樣可以為IMA 的影像學診斷提供精確的線索。

IMA 常見于兩肺下葉，絕大多數(shù)位于肺外周三分之一［9］，這與IMA 是由纖毛柱狀上皮分泌化生的生理機制相關(guān)。SHIM 等［4］在影像學上將 IMA 分為三類，即孤立型（結(jié)節(jié)型/腫塊型）、囊腔型及肺炎型。KIM等［22］也報道過在IMA中觀察到的一些如混合性空洞樣融合、囊泡樣改變、磨玻璃斑片影及支氣管征的特殊征象。盡管這些征象并不總是具有特異性，也可為IMA 與肺炎及IAC 鑒別提供依據(jù)。他們過去曾將肺部感染與類似肺炎表現(xiàn)的BAC 進行比較，發(fā)現(xiàn)CT上出現(xiàn)的囊泡樣改變或是空洞樣融合往往提示病變?yōu)閻盒裕?3］，這些征象的出現(xiàn)可能與腫瘤細胞破壞了原有的肺泡或細支氣管結(jié)構(gòu)有關(guān)。臨床醫(yī)生在診治一些經(jīng)抗炎治療后效果欠佳的肺部病變患者中，觀察到此類特殊征象時需要高度懷疑病變?yōu)镮MA或是肺炎型肺癌。

多項研究［21，24］表明，各個影像學亞型中，肺炎型IMA 的預后更差。MIYAMOTO 等［23］基于高分辨率CT（HRCT）對 IMA 的研究發(fā)現(xiàn)，早期 IMA 多表現(xiàn)為孤立型。CHA 等［9，11］觀察的晚期 IMA 患者的群體中，肺炎型IMA 占25%～50%。此外，盡管肺炎表現(xiàn)同樣可以出現(xiàn)在INMA 患者中，但合并肺炎表現(xiàn)的INMA 僅占患者總體的 2.9%［9］。BECK 等［25］在約30%的IMA 中觀察到CT 上的空泡樣結(jié)節(jié)在沒有抗癌治療的情況下消退，他們將這種現(xiàn)象稱為SRA。通過比較，他們發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)SRA 征象的IMA 患者往往肺內(nèi)病灶更多、更大，更容易產(chǎn)生復發(fā)及轉(zhuǎn)移，總體病死率更高。

韓國的一項關(guān)于 IMA 的放射學研究［26］中，共納入了317 例經(jīng)手術(shù)治療的IMA 患者，將術(shù)前的影像學成像特征細分為15種亞型進行了進一步的探究，表明除了公認的臨床預測因子外，IMA 的CT 成像特征也可以為其預后提供個體風險評估的依據(jù)。WANG 等除了證實肺炎型表現(xiàn)與IMA 預后密切相關(guān)外，還發(fā)現(xiàn)即使在肺炎型IMA 中，病變中的實性成分多少對預后同樣具有重要影響，即混合了磨玻璃成分的肺炎型IMA 患者的預期生存時間更長。此外，CT 上的空洞樣融合表現(xiàn)、支氣管充氣征、多發(fā)毛刺、肺氣腫及腫瘤位置被認為與IMA 的復發(fā)及死亡密切相關(guān)。MIYAMOTO 等［23］對此類影像學表現(xiàn)作出了相應解釋，他們認為這種影像表現(xiàn)對應著病理中腫瘤細胞的浸潤、侵襲并沿著肺泡壁增殖等行為，因此 WANG 等［26］主張將影像學特征作為監(jiān)測IMA復發(fā)及預后評估的指標。

2 IMA治療方法的應用

近年伴隨肺癌外科及腫瘤學的發(fā)展，IMA 患者較前顯著增多。盡管由于IMA 的罕見性目前仍缺乏對其系統(tǒng)性的診療規(guī)范指導，但根據(jù)現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)及基礎(chǔ)研究，在治療選擇及方法方面較過去更具針對性，包括外科手術(shù)療法、化學藥物療法及如今日趨成熟的基因療法在內(nèi)的治療廣泛出現(xiàn)在臨床工作中。

2.1 手術(shù)療法 現(xiàn)階段，電視胸腔鏡（VATS）技術(shù)日趨成熟［27］，通過外科手術(shù)如肺葉、肺段及亞肺葉切除術(shù)等治療早期肺癌是公認的首選治療方式。對于可切除的I~IIIA 期IMA，外科手術(shù)是最主要的治療手段。KIM等［20］回顧了近幾年共91例經(jīng)手術(shù)切除且腫瘤最大徑≤3 cm的IMA，發(fā)現(xiàn)早期IMA患者經(jīng)手術(shù)治療可取得顯著獲益，5年的無病生存期（DFS）可高達89.3%，這得益于胸部CT在體檢篩查中的普及。

在KIM 的研究中，根據(jù)患者個體實際情況施行外科手術(shù)切除孤立型IMA 的方法取得了良好效果，肺葉切除術(shù)及亞肺葉切除術(shù)均達到了理想的治療結(jié)果。MATSUI 等［28］將手術(shù)后的 NSCLC 患者分為 IMA組及 INMA 組，共比較了 72 例 IMA 與 1 290 例 INMA患者，發(fā)現(xiàn)兩組間五年生存期（OS）并無統(tǒng)計學差異，IMA組出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移較少，但更易出現(xiàn)肺內(nèi)復發(fā)及肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，這往往提示著預后不良。GOW 等［7］進行了同樣的分組研究，但他們的研究對象集中于I~IIIA期的患者群體，結(jié)果顯示同為I～II期的IMA組較INMA組擁有更長的OS，這打破了以往籠統(tǒng)認為IMA 預后較差的觀點。KIM等［20］針對I～II期的IMA研究得出了與其相似的結(jié)論，他將這歸因于IMA 在影像學表現(xiàn)上侵襲性特征明顯，為手術(shù)提供了明確的指征，這部分患者在體檢或者篩查中被發(fā)現(xiàn)存在肺部病變后，能夠及時地接受手術(shù)治療，從而獲益。

癌胚抗原增高在IMA 患者中并不多見，這與IMA 較少出現(xiàn)血行轉(zhuǎn)移相契合?，F(xiàn)階段認為，IMA肺內(nèi)轉(zhuǎn)移更為多見的特征可能與STAS［10］有關(guān)，但目前并沒有關(guān)于IMA 合并STAS 的大樣本數(shù)據(jù)研究。對存在STAS 的IAC，肺葉切除術(shù)仍是最標準的手術(shù)選擇。LEE 的［10］研究顯示，對存在 STAS 的 IMA 進行亞肺葉切除術(shù)，術(shù)后的復發(fā)風險顯著高于肺葉切除術(shù)。因此，盡管現(xiàn)階段缺乏不同手術(shù)方式對IMA預后影響的大樣本數(shù)據(jù)研究，慎重起見在手術(shù)方式選擇時仍推薦行標準的肺葉切除術(shù)。

KIM 等［20］研究中，91 例患者中共有 7 例患者術(shù)后復發(fā)，其中有2例為胸膜播散。這2例患者均接受了術(shù)前的經(jīng)皮穿刺活檢。雖然現(xiàn)階段缺少有效的證據(jù)表明術(shù)前的經(jīng)皮穿刺活檢會直接造成IMA 轉(zhuǎn)移風險增加，但這同樣提醒著外科醫(yī)生在術(shù)前診斷及評估中，如若考慮診斷為IMA，條件允許的情況下應盡可能減少不必要的或不選擇穿刺活檢來明確病理，通過臨床及影像學特征各方面完成評估或許更加安全。由于目前對IMA 這種罕見亞型的認識尚不充足，因而外科醫(yī)生在圍術(shù)期處理中需要更加慎重。

現(xiàn)階段，對IMA 同樣缺乏準確有效的術(shù)后隨訪觀察及評估指標，其復發(fā)往往較為隱匿。GOW 等［7］依據(jù)胰腺導管內(nèi)腫瘤（Pan IN）的分級特征，對Ⅰ~ⅢA 期的IMA 提出了一個較為簡易可行的預測復發(fā)風險指標，他制定了相應標準將IMA 分為高、低復發(fā)風險兩種類型，高復發(fā)風險型需要更加密切的隨訪關(guān)注，但此類風險預測指標仍需充足的多中心大樣本研究來驗證及補充。

2.2 化學藥物療法 以含鉑類藥物為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助化學藥物治療仍是IB~IIIA 非小細胞肺癌的標準治療。對于經(jīng)手術(shù)切除后的IB~IIIA 期IMA 患者需行包含化療在內(nèi)的術(shù)后輔助治療，這有助于延長患者的DFS，但對復發(fā)及延長OS 可能并無幫助。對于評估后不可切除的晚期IMA，國內(nèi)最常選用的一線藥物治療是培美曲塞或吉西他濱聯(lián)合鉑類藥物的方案，而通常將鉑類聯(lián)合紫杉烷類藥物如多西紫杉醇作為二線用藥方案。留永健等［29］觀察到用化療藥后IMA患者咳嗽咳痰等臨床癥狀顯著減輕，這表明化療在IMA疾病控制方面效果顯著。

關(guān)于IMA 單純化療效果的研究較少，現(xiàn)有研究多為化療聯(lián)合靶向藥物或化療聯(lián)合免疫治療。接受化療的IMA 患者治療效果與化療的干預類型相關(guān)。據(jù)報道，化療聯(lián)合免疫治療在IMA 患者生存進展方面取得了較為理想的結(jié)果，但仍缺少多中心及大樣本的前瞻性研究以證明。

有研究［9］表明，接受非酪氨酸激酶鉑類常規(guī)化療的IV 期IMA 患者的OS 并未得到延長。但多項研究均指出對晚期IMA 行化療可顯著延長患者的生存時間，減輕肺炎癥狀。因此，對于此類晚期患者仍推薦行包括化療在內(nèi)的積極治療。

2.3 基因療法 對有基因突變位點的IAC 采用相對應的靶向治療已逐漸成為肺癌臨床藥物治療的基本策略。CHANG 等［30］進行的一項現(xiàn)階段關(guān)于IMA最大樣本的分子研究中，共納入了200例IMA 患者，觀察到IMA 中經(jīng)常存在互斥的驅(qū)動突變基因，包括IMA 中最常見的KRAS 突變（73%），另有NRG1 融合（7%）和ERBB2 改變（6%）及其他不常見類型基因。但目前市面上的靶向藥物主要針對ALK 融合陽性、EGFR 突變、ROS1 等靶點，此類靶點在 IMA 中并不常見。約占IMA 總體50%～70%基因突變的KRAS突變目前尚無明確的靶向治療策略。有關(guān)KRAS 突變的藥物臨床試驗正逐步展開，現(xiàn)在第一個選擇性KRAS抑制劑SOS-1已投入一期藥物臨床。另外，關(guān)于KRASG12C突變的特異性抑制劑的藥物臨床樣本研究發(fā)現(xiàn)，索托拉西布在保證安全性的情況下展現(xiàn)出了良好的療效，對KRASG12C突變的NSCLC 疾病控制率可達88.1%。GU 等［31］也報道了首例克唑替尼用于治療ALK 融合陽性的IMA 病例，靶向治療展現(xiàn)出了良好的療效。這些都為IMA 未來的靶向治療選擇提供了重要依據(jù)。

免疫治療在NSCLC 中取得了良好效果，其臨床應答預測多取決于生物標志物如PD-L1或腫瘤突變負荷的表達。此前的一項Meta 分析結(jié)果顯示，免疫治療對KRAS 突變的IAC具有更大的益處。但由于IMA 具有不同的免疫檢查點調(diào)節(jié)因子表達譜，因此通過免疫手段治療IMA的生物學機制尚不清晰。

現(xiàn)階段，鑒于IMA 的罕見性，對其綜合基因表達譜分析還不夠完善，有待通過進一步探索關(guān)鍵位點（如KRAS、PD-L1 等），來為將來的基因治療提供充足的依據(jù)和指導。

3 IMA的預后

由于IMA 的罕見性，現(xiàn)階段得出的一些生存數(shù)據(jù)存在相互矛盾。過往各項研究均指明，多發(fā)結(jié)節(jié)、較高的T 分期及N 分期、年齡等均是影響IMA 患者OS 及DFS 的重要因素。相比于INMA，IMA 因較高的復發(fā)率及肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，預后往往較差。SHIM 等［4］進行了72例IMA 患者的隊列研究，發(fā)現(xiàn)所有IMA 復發(fā)均局限于肺內(nèi)，未見有肺外轉(zhuǎn)移，這可能與IMA 易發(fā) 生 STAS［10］的 特 性 相 關(guān) 。 LEE 等［10］研 究 表 明 ，STAS 在IMA 患者中發(fā)生率高達72.3%，遠超INMA患者（14.8%~47.6%），同時他們的研究結(jié)果顯示STAS 是與IMA 患者OS 相關(guān)的獨立危險因素。GU等［33］進行的一項最新的關(guān)于 NSCLC 的 Meta 分析結(jié)果也表明，STAS 是經(jīng)手術(shù)治療后Ⅰ期NSCLC 患者預后的獨立危險因素。針對于IMA 及STAS 的聯(lián)系有必要再進行更為深入的探索及研究。KIM等［20］的研究中，早期IMA 患者經(jīng)手術(shù)治療后達到了良好的治療效果。這項研究中，80.2%的IMA 為IA 期，分析顯示此期的IMA 與INMA 相比在DFS 方面并無統(tǒng)計學差異。單從病理學特征分析，IMA 預后與乳頭型INMA 相近。肺炎型表現(xiàn)作為IMA 的獨立預后因素［9，24，32］，常出現(xiàn)在晚期 IMA 中，早期 IMA 多表現(xiàn)為實性結(jié)節(jié)或含磨玻璃成分的混雜密度結(jié)節(jié)。LEE等［8-9］研究均觀察到同樣不做治療的晚期肺癌患者中，IMA組生存時間明顯優(yōu)于INMA組。現(xiàn)有對IMA侵襲成分進行的研究不多，尚不清楚評估IMA 的腫瘤大小是根據(jù)實性成分的多少，又或是整個腫瘤的體積或其他因素。INMA 中的磨玻璃成分代表著貼壁生長的行為，而在IMA 中磨玻璃成分被認為代表黏蛋白擴散到肺泡空間。CHANG 等［34］認為，在IMA中黏蛋白成分擴散程度相較腫瘤細胞及浸潤深度對于預后的評估更為精準。LIU 等［35］報道，進行IMA病理分期時，排除貼壁成分對預后評估更為準確，而與黏蛋白無關(guān)。鑒于現(xiàn)階段關(guān)于此類的研究和報道極少，IMA 的侵襲方式、侵襲性尚無明確的定論，但IMA的預后可能并不如過去所認為的那么差。

總之，IMA 是2015 年新提出的一種具有獨特的臨床病理特征及影像學表現(xiàn)的特殊亞型肺腺癌?；诂F(xiàn)階段對肺癌的大量研究，已對IMA 這種罕見肺腺癌亞型有了一定程度的認識。現(xiàn)有研究多為單中心的回顧性研究，尚缺乏大樣本的多中心前瞻性研究。IMA 轉(zhuǎn)移途徑以直接浸潤和STAS為主，出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或血行轉(zhuǎn)移比例較低。手術(shù)是目前治療IMA 的惟一有效手段，尤其對I~II 期的IMA 效果極佳。對于晚期失去手術(shù)機會的IMA 僅可通過化療等藥物治療減輕癥狀，目前并沒有系統(tǒng)的治療方案。免疫治療在晚期IMA 的臨床治療中取得了不錯的效果，有待未來更深入的研究。IMA 的預后與分期密切相關(guān)，盡管 IMA 侵襲性較強，但研究［20］表明行根治性手術(shù)治療的早期IMA 患者可以獲得理想的治療效果。目前臨床需要做的就是更早地通過體檢等方式篩查出IMA，從而早期診斷并及時治療以達到最好的治愈效果。