S（+）-氯胺酮用于臨床麻醉鎮(zhèn)痛的研究進(jìn)展

袁思敏，孫愛麗，翟宇佳

深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院麻醉科，廣東深圳 518000

氯胺酮自1962 年被合成，作為一種苯環(huán)己哌啶類藥物，因不會引起苯環(huán)己哌啶相關(guān)的嚴(yán)重精神不良反應(yīng)，更適用于臨床麻醉。在其首次用于人體的臨床試驗(yàn)中，氯胺酮可快速誘導(dǎo)麻醉并發(fā)揮有效鎮(zhèn)痛作用，展示出其安全且起效迅速的優(yōu)勢［1］。藥用氯胺酮實(shí)際上是由其兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體S（+）-氯胺酮、R（-）-氯胺酮組成的外消旋混合物［2］。S（+）-氯胺酮被認(rèn)為是氯胺酮的高活性異構(gòu)體，麻醉強(qiáng)度是R（-）-氯胺酮的3~4 倍，因而在20 世紀(jì)90 年代早期開始嘗試將其用于臨床麻醉和鎮(zhèn)痛［3］。本文將S（+）-氯胺酮用于麻醉鎮(zhèn)痛的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期為S（+）-氯胺酮的臨床應(yīng)用提供進(jìn)一步的理論依據(jù)。

1 S（+）-氯胺酮的分子作用機(jī)制

對S（+）-氯胺酮作用機(jī)制的相關(guān)研究證實(shí)，S（+）-氯胺酮具有廣譜的藥理學(xué)作用，能夠作用于多種細(xì)胞內(nèi)分子途徑進(jìn)而發(fā)揮其神經(jīng)調(diào)控功能。

作為N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的非競爭性抑制劑，S（+）-氯胺酮可通過抑制腦部及脊髓神經(jīng)元細(xì)胞上的NMDA 受體，實(shí)現(xiàn)作用對象的分離麻醉、記憶缺失、感知抑制及痛覺缺失［4］。NMDA 受體以離子通道的形式接受信號分子刺激并形成胞內(nèi)信號來參與痛覺的傳導(dǎo)和調(diào)控，在中樞敏感化和脊髓敏感化等慢性疼痛形成過程中有重要作用［5］。在機(jī)體受傷的情況下，神經(jīng)突觸上的NMDA 受體可被急性疼痛信號分子谷氨酸激活并打開離子通道，引起神經(jīng)細(xì)胞Ca2+的內(nèi)流，進(jìn)而激活細(xì)胞內(nèi)二級信號分子的產(chǎn)生。二級信號分子可進(jìn)一步刺激突觸前谷氨酸的釋放進(jìn)而形成疼痛信號的正反饋，導(dǎo)致痛覺過敏的發(fā)生［6］。而S（+）-氯胺酮對NMDA 的非競爭性抑制，可減少Ca2+通道的打開頻率，縮短打開時(shí)間，阻止Ca2+的內(nèi)流［7］。因此S（+）-氯胺酮可阻止由創(chuàng)傷引起的急性疼痛轉(zhuǎn)化為慢性疼痛這一過程。

氯胺酮可通過結(jié)合μ-、δ-、κ-阿片受體來發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，且S（+）-氯胺酮與這些受體的親和力是R（-）-氯胺酮的2~3 倍［2］。因此在靜脈輸注阿片類藥物進(jìn)行麻醉時(shí)加入氯胺酮，可在減少阿片類藥物用量的同時(shí)實(shí)現(xiàn)較好的鎮(zhèn)痛效果，減少由阿片類藥物引起的副反應(yīng)［8］，且相比于外消旋氯胺酮或R（-）-氯胺酮，S（+）-氯胺酮的有效劑量更低，安全性更高。

此外，有研究發(fā)現(xiàn)，S（+）-氯胺酮還可通過抑制超極化激活環(huán)核苷酸門控通道蛋白道誘導(dǎo)入睡；通過抑制電壓門控鈉通道降低副交感神經(jīng)活性、實(shí)現(xiàn)局部麻醉；通過抑制大電導(dǎo)鉀離子通道實(shí)現(xiàn)對神經(jīng)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛效果［3］。

2 S（+）-氯胺酮的代謝途徑及主要代謝物

S（+）-氯胺酮和R（-）-氯胺酮在機(jī)體中通過相同的途徑被代謝。氯胺酮分子在細(xì)胞中可被細(xì)胞色素P450（CYP）酶超家族代謝形成諾氯胺酮，再進(jìn)一步代謝形成脫氫諾氯胺酮（DHNK）、羥基氯胺酮（HK）或羥基諾氯胺酮（HNK）。以S（+）-氯胺酮為例，經(jīng)CYP 酶超家族中的CYP-3A4 或CYP-2B6 去甲基化作用后轉(zhuǎn)化為S（+）-諾氯胺酮；而后在CYP-2A6 的羥基化作用下，S（+）-諾氯胺酮轉(zhuǎn)化為（2S，6S）-HNK，也是S（+）-氯胺酮進(jìn)入體內(nèi)后在血漿中的主要HNK 代謝物。CYP-2A6還能直接羥基化S（+）-氯胺酮形成（2S，6S）-HK，后者再進(jìn)一步被代謝形成（2S，6S）-HNK［9-10］。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)研究表明，S（+）-諾氯胺酮具有較強(qiáng)的抗抑郁作用，且不具有其前體S（+）-氯胺酮引起行為異常的不良反應(yīng)，因此被認(rèn)為是有前景的抗抑郁藥物分子［11］。

3 S（+）-氯胺酮的臨床藥代動(dòng)力學(xué)特征

因同時(shí)具備水溶性及脂溶性，氯胺酮分子可被人體高效吸收，且氯胺酮與血漿蛋白的結(jié)合率較低（10%~30%）［12］，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后可迅速分布進(jìn)入腦部及其他血流灌注豐富的組織中。人體中，外消旋氯胺酮和S（+）-氯胺酮使個(gè)體失去意識的有效血漿濃度分別為（241±90）、（111±30）ng/mL，而個(gè)體恢復(fù)意識的有效血漿濃度分別為（148±46）、（75±21）ng/mL［13］。在圍手術(shù)期使用時(shí)，氯胺酮可以迅速起到全身麻醉和鎮(zhèn)痛的效果，且相比于外消旋氯胺酮，S（+）-氯胺酮的起效更為迅速。

作為脂溶性分子，氯胺酮有較大的穩(wěn)態(tài)分布容積（160~550 L/70 kg），其系統(tǒng)清除率與肝臟血流速度接近，而機(jī)體衰老或肝硬化導(dǎo)致的肝臟血流速度變慢會降低氯胺酮的清除率［14］。此外，氯胺酮在人體有較短的血漿半衰期（2~4 h）和持續(xù)輸注半衰期，用于靜脈注射麻醉時(shí)患者復(fù)蘇時(shí)間短［4，15］。值得注意的是，純S（+）-氯胺酮的系統(tǒng)清除率顯著高于外消旋氯胺酮［16］。相對應(yīng)的，使用S（+）-氯胺酮進(jìn)行麻醉，患者蘇醒時(shí)間要短于使用R（-）-氯胺酮或外消旋氯胺酮［17］。另一方面，使用S（+）-氯胺酮麻醉的患者，其躁動(dòng)的概率要小于使用R（-）-氯胺酮的患者，這可能與S（+）-氯胺酮對NMDA 受體的親和力要強(qiáng)于R（-）-氯胺酮有關(guān)［18］。

4 S（+）-氯胺酮對心血管及免疫功能的影響

與其他靜脈注射麻醉藥物不同，氯胺酮能通過中樞交感神經(jīng)刺激和抑制神經(jīng)兒茶酚胺攝取的作用維持心輸出量，尤其適用于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的手術(shù)患者［19］。一項(xiàng)涉及非心血管手術(shù)患者的早期研究提出，氯胺酮對心肌細(xì)胞有直接的激動(dòng)作用［20］。而另一項(xiàng)基于健康志愿者的臨床研究表明，血液濃度為40~320 ng/mL 的S（+）-氯胺酮能夠有效提高40%~50%的心輸出量［21］。在冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)中，使用S（+）-氯胺酮進(jìn)行麻醉的患者術(shù)后血漿中心肌鈣蛋白T 相較于使用舒芬太尼的患者顯著更低，提示S（+）-氯胺酮對患者心肌有保護(hù)作用［22］。

體外實(shí)驗(yàn)中，氯胺酮能夠抑制中性粒細(xì)胞的活化，降低內(nèi)毒素刺激下的血細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子（TNF-α、IL-6、IL-8）的水平［23-24］。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，在體外循環(huán)下的冠狀動(dòng)脈手術(shù)中使用氯胺酮進(jìn)行麻醉，可減少患者血液中中性粒細(xì)胞的活化，降低IL-6 水平，并與患者預(yù)后相關(guān)［25］。氯胺酮治療抑郁癥的臨床研究表明，氯胺酮顯著下調(diào)了患者外周血中的γ 干擾素、IL-10、IL1-β 等14 個(gè)細(xì)胞因子水平，且IL-17A、IL-6 的水平與患者癥狀改善程度呈正相關(guān)［26］。以上研究提示，氯胺酮對機(jī)體免疫系統(tǒng)具有抗炎調(diào)控作用，應(yīng)用于手術(shù)麻醉可改善患者的預(yù)后。而S（+）-氯胺酮在免疫調(diào)節(jié)作用上是否比R（-）-氯胺酮和外消旋氯胺酮更有優(yōu)勢，還需進(jìn)一步研究證明。

5 S（+）-氯胺酮對神經(jīng)系統(tǒng)的影響

目前，尚無足夠臨床證據(jù)可確定氯胺酮用于臨床麻醉是否對人體神經(jīng)系統(tǒng)會造成弊大于利又或者相反的影響。由于氯胺酮被廣泛應(yīng)用于小兒麻醉，其對發(fā)育中的大腦造成負(fù)面影響的可能性引起擔(dān)憂。曾有體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在氯胺酮的作用下，人的神經(jīng)干細(xì)胞24 小時(shí)內(nèi)會出現(xiàn)明顯的凋亡現(xiàn)象［27］。部分動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證據(jù)也提示，氯胺酮對大腦皮層神經(jīng)元具有破壞作用［28］。但同時(shí)，在缺氧缺血或創(chuàng)傷性腦損傷動(dòng)物模型中的研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮尤其是S（+）-氯胺酮具有神經(jīng)保護(hù)作用［29］，其原因可能是氯胺酮可通過抑制NMDA 受體的活化，削弱興奮毒性信號進(jìn)而減少神經(jīng)元的凋亡；通過緩解組織創(chuàng)傷導(dǎo)致的系統(tǒng)性炎癥從而減少炎癥對腦部細(xì)胞的破壞；還可通過交感神經(jīng)的激活維持腦部灌注壓穩(wěn)定［30］。值得一提的是，致幻、譫妄、多夢等精神不良反應(yīng)雖是外消旋氯胺酮或R（-）-氯胺酮麻醉中的常見缺點(diǎn)，但在使用低劑量（0.125~0.25 mg/kg）S（+）-氯胺酮的麻醉中卻很少見［31］。因此，考慮到潛在的神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)，目前用于臨床麻醉尤其是小兒麻醉時(shí)，相比于外消旋氯胺酮或R（-）-氯胺酮，S（+）-氯胺酮可能更為安全。

6 S（+）-氯胺酮對術(shù)后慢性疼痛的預(yù)防作用

統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，10%~50%的外科手術(shù)患者會在術(shù)后伴隨長期的慢性疼痛［32］。截肢、胸腔切除術(shù)和乳房切除術(shù)后的長期疼痛通常是由醫(yī)源性神經(jīng)損傷引起的。鑒于氯胺酮抑制NMDA 受體活化及消除中樞神經(jīng)敏感化的作用，在圍手術(shù)期使用氯胺酮是否能夠預(yù)防術(shù)后慢性疼痛發(fā)生，兩項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（RCT）結(jié)果顯示，在圍手術(shù)期使用靜脈注射或椎管內(nèi)注射的外消旋氯胺酮并未減少開胸手術(shù)術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生［33-34］。另外，兩項(xiàng)系統(tǒng)性綜述通過統(tǒng)計(jì)在圍手術(shù)期使用低劑量靜脈注射或椎管內(nèi)注射外消旋氯胺酮的RCT 數(shù)據(jù)也發(fā)現(xiàn)，氯胺酮的使用似乎并不會顯著降低術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率［35-36］。然而，當(dāng)只對其中以靜脈注射的方式使用氯胺酮的臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，則發(fā)現(xiàn)靜脈注射外消旋氯胺酮可使術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)慢性疼痛的發(fā)生率降低25%，6 個(gè)月內(nèi)的慢性疼痛發(fā)生率降低30%［35］。因此，雖然目前還沒有足夠臨床證據(jù)支持S（+）-氯胺酮在圍手術(shù)期的使用能夠預(yù)防術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生，但靜脈注射氯胺酮可能是預(yù)防術(shù)后慢性疼痛（或至少在某些手術(shù)中）可行的一種方式。

S（+）-氯胺酮作為氯胺酮的高活性光學(xué)異構(gòu)體，能夠以更強(qiáng)的親和力結(jié)合NMDA 受體及阿片類受體，從而能夠在相同劑量下實(shí)現(xiàn)比R（-）-氯胺酮及外消旋氯胺酮更高的麻醉及鎮(zhèn)痛強(qiáng)度，應(yīng)用于臨床麻醉時(shí)可減少阿片類藥物的用量及其伴隨的不良反應(yīng)；S（+）-氯胺酮與R（-）-氯胺酮具有相同的代謝途徑及相似的臨床藥代動(dòng)力學(xué)特征，但S（+）-氯胺酮實(shí)現(xiàn)麻醉的起效濃度更低，且系統(tǒng)清除率更高，用于臨床麻醉時(shí)患者發(fā)生躁動(dòng)等不良反應(yīng)的比例較低。同時(shí)，S（+）-氯胺酮的神經(jīng)毒性也要弱于R（-）-氯胺酮及外消旋氯胺酮，展現(xiàn)出該光學(xué)異構(gòu)體用于臨床麻醉鎮(zhèn)痛的優(yōu)勢。此外，S（+）-氯胺酮用于圍手術(shù)期麻醉鎮(zhèn)痛對血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者有一定的心血管保護(hù)作用。已有研究提示氯胺酮在免疫調(diào)節(jié)和預(yù)防術(shù)后慢性疼痛方面的積極作用，外消旋氯胺酮針對免疫系統(tǒng)的抗炎調(diào)控作用可改善患者預(yù)后，靜脈注射外消旋氯胺酮可降低患者術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生。然而，目前的臨床證據(jù)尚不足以確定S（+）-氯胺酮這一異構(gòu)體在免疫調(diào)節(jié)和預(yù)防術(shù)后慢性疼痛方面的效果，一個(gè)重要原因是目前仍缺少足夠的針對S（+）-氯胺酮（而不是外消旋氯胺酮）麻醉及鎮(zhèn)痛效果的臨床研究數(shù)據(jù)。未來更多圍繞S（+）-氯胺酮相關(guān)功能的臨床研究值得繼續(xù)關(guān)注。