張清波

黑龍江省藥品檢驗(yàn)研究院

筆雪艷

黑龍江省藥品檢驗(yàn)研究院

曲范娜

黑龍江省藥品檢驗(yàn)研究院

中藥配方顆粒是由單味中藥飲片經(jīng)水提、分離、濃縮、干燥、制粒而成的顆粒,在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下,按照中醫(yī)臨床處方調(diào)配后,供患者沖服使用[1]。中藥配方顆粒既保留了中藥湯劑和中醫(yī)辨證施治的精髓，又免去了傳統(tǒng)煎煮的麻煩。自投入臨床使用以來(lái)，以其劑量準(zhǔn)確、即沖即服、攜帶方便等優(yōu)點(diǎn)，迅速得以推廣。中藥配方顆粒是對(duì)傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)科的弘揚(yáng)和發(fā)展，其推廣使用具有歷史性意義。

中藥配方顆粒的質(zhì)量監(jiān)管納入中藥飲片管理范疇，因歸屬于中藥飲片，中藥配方顆粒具有傳統(tǒng)中藥飲片所享有的一些政策紅利，比如可以進(jìn)入醫(yī)保、不計(jì)入公立醫(yī)院藥占比、不取消醫(yī)院加成、不納入集中采購(gòu)等，得到了廣大生產(chǎn)企業(yè)的青睞，在市場(chǎng)占比上有較快的增速，市場(chǎng)規(guī)模穩(wěn)步增長(zhǎng)[2]。市場(chǎng)需求規(guī)模的增長(zhǎng)和臨床需求用量的增大對(duì)中藥配方顆粒的質(zhì)量控制也提出了越來(lái)越嚴(yán)格的要求，為了規(guī)范中藥配方顆粒的監(jiān)管，國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)先后頒布了《中藥配方顆粒管理暫行規(guī)定》《中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求》。中藥配方顆粒源于中藥飲片，中藥飲片的質(zhì)量控制一直是業(yè)界關(guān)注的重點(diǎn)，中藥配方顆粒的質(zhì)量控制也一直受到監(jiān)管部門(mén)和行業(yè)的共同關(guān)注。如何確保中藥配方顆粒保留中藥飲片的療效、避免存在于中藥飲片的系列問(wèn)題？本文就中藥配方顆粒的質(zhì)量控制情況進(jìn)行分析和討論，并提出一些思考和建議，旨在促進(jìn)中藥配方顆粒產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。

一、中藥配方顆粒質(zhì)量控制現(xiàn)狀

隨著中藥配方顆粒各項(xiàng)政策的出臺(tái)和中藥配方顆粒產(chǎn)業(yè)的逐步發(fā)展，其質(zhì)量控制方式也在不斷地變化和完善。

在中藥配方顆粒試點(diǎn)研究生產(chǎn)的初期，其質(zhì)量控制模式為企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。中藥配方顆粒成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容多以定性為主，其質(zhì)量控制指標(biāo)一般參照相應(yīng)藥材的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)制定，含量測(cè)定多為單一化學(xué)指標(biāo)。生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制多采用原料入選標(biāo)準(zhǔn)、濃縮浸膏內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、半成品質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)、包裝規(guī)格和包裝材料標(biāo)準(zhǔn)。在分析方法上多采用薄層色譜、高效液相色譜、氣相色譜以及紫外光譜等現(xiàn)代分析技術(shù)。這個(gè)時(shí)期的中藥配方顆粒質(zhì)量控制方法基本上沿用了中藥及飲片的標(biāo)準(zhǔn)模式，中規(guī)中矩，初具雛形。

隨著試點(diǎn)生產(chǎn)的逐步開(kāi)展，中藥配方顆粒在臨床應(yīng)用數(shù)量的增加，尤其是部分省份開(kāi)展的省內(nèi)試點(diǎn)企業(yè)的增加，促進(jìn)了企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的提高。隨著藥材飲片標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，不少省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)制訂了中藥配方顆粒的標(biāo)準(zhǔn)，如廣東、廣西、天津等，這些標(biāo)準(zhǔn)對(duì)不同企業(yè)生產(chǎn)的中藥配方顆粒質(zhì)量的統(tǒng)一具有一定的積極意義。在前期工作經(jīng)驗(yàn)的積累當(dāng)中，各單位積極探索更好的中藥配方顆粒質(zhì)量控制方法，使其質(zhì)量控制方式進(jìn)一步完善。

2016年8 月，國(guó)家藥典委員會(huì)發(fā)布《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》，預(yù)示著中藥配方顆粒質(zhì)量控制的新模式或?qū)㈤_(kāi)啟。2017年6月以來(lái)，國(guó)家藥典委員會(huì)在6 家試點(diǎn)生產(chǎn)企業(yè)試點(diǎn)成果的基礎(chǔ)上,綜合已有研究積累的企業(yè)、科研機(jī)構(gòu)提出的研究數(shù)據(jù)，形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)外公示了160 個(gè)中藥配方顆粒品種的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),覆蓋約1/3 的常用中藥材。新標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)用了特征圖譜質(zhì)量控制技術(shù),強(qiáng)化了中藥配方顆粒的整體質(zhì)量控制水平，尤其是標(biāo)準(zhǔn)制定過(guò)程中引入了“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”的概念,不僅使中藥配方顆粒工藝制訂的合理性和質(zhì)量控制有了衡量的依據(jù)，更是推動(dòng)了中藥質(zhì)量控制模式的創(chuàng)新和發(fā)展。在過(guò)去的中藥質(zhì)量控制模式中，多以對(duì)照藥材和對(duì)照品為參照，雖有一定的合理性，但不能完全表征中藥的質(zhì)量。將中藥標(biāo)準(zhǔn)湯劑作為工藝制訂和質(zhì)量控制的衡量依據(jù)，更加體現(xiàn)出從整體上對(duì)中藥配方顆粒進(jìn)行質(zhì)量控制的思路，符合中藥古代唯物論和辯證法的思想。

二、中藥配方顆粒質(zhì)量面臨的主要挑戰(zhàn)

一是原料藥材問(wèn)題。首先，中藥配方顆粒源于中藥材，中藥材自身存在著一系列問(wèn)題。如中藥材在種植養(yǎng)殖環(huán)節(jié)、采收加工環(huán)節(jié)、生產(chǎn)流通環(huán)節(jié)均存在一定的問(wèn)題。具體表現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化種植養(yǎng)殖落實(shí)不到位、農(nóng)藥化肥濫用造成有害物質(zhì)殘留、操作不規(guī)范導(dǎo)致劣質(zhì)藥材增多、違法染色增重和摻雜使假現(xiàn)象屢見(jiàn)不鮮等[3]。其次，原料藥材來(lái)源不固定。部分多基原藥材混用，如甘草與脹果甘草混合投料的問(wèn)題。同時(shí)，產(chǎn)地相對(duì)不固定，部分品種使用的原料產(chǎn)地區(qū)域范圍過(guò)大。還有不同采收季節(jié)等因素對(duì)藥材的質(zhì)量均有影響。中藥講究道地藥材,藥材的采集地點(diǎn)、采收時(shí)間以及采集后的加工、貯存方式都對(duì)中藥材的質(zhì)量有很大的影響。建議在《中國(guó)藥典》的基礎(chǔ)上建立各個(gè)中藥材的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)選用制備中藥配方顆粒的藥材進(jìn)行嚴(yán)格把關(guān)[4]。

二是飲片炮制加工不規(guī)范。中藥炮制遵循中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)，可以對(duì)中藥材起到增效減毒的作用。中藥飲片是中藥配方顆粒的前身，其炮制加工的規(guī)范性直接關(guān)系到中藥配方顆粒的質(zhì)量。首先，部分品種飲片加工炮制不到位，主要工藝參數(shù)不明確，如炙甘草，不同企業(yè)炮制時(shí)蜂蜜的加入量不一致。其次，每個(gè)省（自治區(qū)、直轄市）的炮制規(guī)范也不盡相同，缺少統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。直接影響了中藥配方顆粒的質(zhì)量和療效。建議規(guī)范炮制方法，改進(jìn)炮制工藝，進(jìn)一步保證中藥配方顆粒臨床用藥的有效性和安全性。

三是浸膏收率不穩(wěn)定。浸膏收率與中藥配方顆粒的質(zhì)量和成本關(guān)系密切，是中藥配方顆粒生產(chǎn)過(guò)程的重要參數(shù)。中藥配方顆粒的浸膏收率可以反映原料中藥材和飲片的情況，如白芍飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑的浸膏收率與白芍飲片的厚度成反比[5]。中藥配方顆粒的浸膏收率既受前處理、浸泡方式、煎煮次數(shù)、加水量、煎煮時(shí)間等工藝參數(shù)控制，也受生產(chǎn)企業(yè)設(shè)備性能狀態(tài)的影響。不同企業(yè)生產(chǎn)的同一品種浸膏收率差異較大，除原料藥材的影響因素外，主要是個(gè)別企業(yè)片面追求高收率，導(dǎo)致提取過(guò)度。中藥配方顆粒的浸膏收率與中藥配方顆粒的生產(chǎn)、質(zhì)量關(guān)系密切，但不是越高越好。應(yīng)按照《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求》，做到出膏有度。建議嚴(yán)選藥材，同時(shí)采用正交試驗(yàn)等科學(xué)系統(tǒng)的方法，摸索恰當(dāng)?shù)墓に噮?shù)，使出膏率相對(duì)穩(wěn)定合理。

四是鑒別專(zhuān)屬性不強(qiáng)。有些中藥配方顆粒的鑒別方法缺乏一定的專(zhuān)屬性。主要體現(xiàn)在該鑒別方法無(wú)法區(qū)分同品種不同基原的中藥材，或無(wú)法區(qū)別同基原不同炮制品制成的中藥配方顆粒。針對(duì)這種缺乏有效的專(zhuān)屬性鑒別的標(biāo)準(zhǔn)，建議通過(guò)文獻(xiàn)檢索或?qū)嶒?yàn)研究，找到同品種不同基原藥材或不同炮制品之間的差異，從而進(jìn)一步完善標(biāo)準(zhǔn)，重新擬定鑒別方法或重新選取參照物質(zhì)，使同品種不同基原的中藥配方顆?；蛲煌谥破分瞥傻闹兴幣浞筋w粒擁有專(zhuān)屬性的鑒別方法。

五是含量指標(biāo)單一。部分品種僅采用一個(gè)化學(xué)成份進(jìn)行定量控制，無(wú)法完全體現(xiàn)其整體質(zhì)量情況。在早期的中藥標(biāo)準(zhǔn)中，多采用一個(gè)化學(xué)成份進(jìn)行定量控制。隨著技術(shù)的發(fā)展和標(biāo)準(zhǔn)的完善，出現(xiàn)了越來(lái)越多的可以反映中藥整體質(zhì)量的檢測(cè)方法，一些多指標(biāo)成份的含量測(cè)定方法及其衍生的一測(cè)多評(píng)法已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于中藥及中藥配方顆粒的研究。例如，徐小瓊等[6]建立了超高效液相色譜法（UPLC）同時(shí)測(cè)定甘肅省各產(chǎn)區(qū)當(dāng)歸中8 個(gè)指標(biāo)成份的含量。楊貴雅等[7]對(duì)丹參中8個(gè)活性成份進(jìn)行含量測(cè)定。盧蕾等[8]建立一測(cè)多評(píng)法同時(shí)測(cè)定黑參中12 種皂苷類(lèi)成份的含量。杜俊潮等[9]建立了天麻標(biāo)準(zhǔn)湯劑中存在轉(zhuǎn)化關(guān)系的6 種成份的一測(cè)多評(píng)方法和指紋圖譜。建議用多指標(biāo)的含量測(cè)定方法替代單一指標(biāo)的含量測(cè)定方法，更全面地控制中藥配方顆粒的質(zhì)量。

《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求》對(duì)科學(xué)規(guī)范制訂標(biāo)準(zhǔn)提出基本要求，明確要從原料藥材源頭抓起，研究揭示藥材-飲片-標(biāo)準(zhǔn)湯劑-中間體-成品的質(zhì)量傳遞屬性，強(qiáng)化特征圖譜或指紋圖譜的應(yīng)用。

三、中藥配方顆粒質(zhì)量控制對(duì)策

一是制定“最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)”。首先，從技術(shù)要求中的相關(guān)規(guī)定入手?！吨兴幣浞筋w粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求》對(duì)科學(xué)規(guī)范制訂標(biāo)準(zhǔn)提出基本要求，明確要從原料藥材源頭抓起，研究揭示藥材-飲片-標(biāo)準(zhǔn)湯劑-中間體-成品的質(zhì)量傳遞屬性，強(qiáng)化特征圖譜或指紋圖譜的應(yīng)用。其次，在科技日新月異的發(fā)展中不斷探索，將新概念新技術(shù)新方法應(yīng)用于中藥配方顆粒的標(biāo)準(zhǔn)。其中，標(biāo)準(zhǔn)湯劑作為衡量中藥配方顆粒的標(biāo)準(zhǔn)參照物，既蘊(yùn)含了所含藥味的整體物質(zhì)基礎(chǔ)，也體現(xiàn)了制備工藝過(guò)程的影響因素[10]。以中藥標(biāo)準(zhǔn)湯劑為標(biāo)尺，標(biāo)化生產(chǎn)過(guò)程，衡量產(chǎn)品質(zhì)量，建立中藥配方顆粒相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，是保證中藥配方顆粒質(zhì)量穩(wěn)定均一、臨床應(yīng)用安全有效的有效措施之一[11]。同時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)提高是永不停息的追求，隨著科學(xué)的進(jìn)步，社會(huì)和經(jīng)濟(jì)水平的提高以及行業(yè)的發(fā)展，中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)也應(yīng)不斷提高和完善[12]。不斷嘗試，將更多可以體現(xiàn)中藥多成份、多靶點(diǎn)特性的整體質(zhì)量控制方法應(yīng)用到中藥配方顆粒的標(biāo)準(zhǔn)中。最后，注重安全性控制。中藥配方顆粒源于中藥材，中藥材在栽培過(guò)程中，存在大量使用高殘留農(nóng)藥、殺蟲(chóng)劑、助壯劑、膨大劑和各種化肥等現(xiàn)象[13]，而且中藥材的采收加工和倉(cāng)儲(chǔ)運(yùn)輸?shù)榷喾矫嬉蛩匾灿绊懥酥兴幉牡馁|(zhì)量，為了避免中藥配方顆粒存在中藥材的系列安全性問(wèn)題，要將農(nóng)藥殘留、重金屬及有害元素、真菌毒素等控制貫穿于研究的始終。

二是實(shí)施生產(chǎn)全過(guò)程管理。發(fā)展中藥配方顆粒生產(chǎn)全過(guò)程質(zhì)量控制管理技術(shù)是保障中藥配方顆粒產(chǎn)品質(zhì)量的前提，也是引領(lǐng)中藥配方顆粒制造產(chǎn)業(yè)提升的關(guān)鍵路徑。一些戰(zhàn)略規(guī)劃提出，應(yīng)加快運(yùn)用自動(dòng)化、信息化、過(guò)程分析技術(shù)、大數(shù)據(jù)等技術(shù)，廣泛采集和分析生產(chǎn)過(guò)程的數(shù)據(jù)和信息，提高質(zhì)量控制管理技術(shù)，推動(dòng)產(chǎn)品質(zhì)量提升[14-15]。中藥配方顆粒的生產(chǎn)過(guò)程管理是一項(xiàng)繁雜的工作，包括很多方面的內(nèi)容，如物料調(diào)度管理、工藝流程管理、車(chē)間物料管理等，這些方面的管理都是生產(chǎn)過(guò)程管理中需要考慮的實(shí)際問(wèn)題[16]。針對(duì)上述問(wèn)題，中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)履行藥品上市許可持有人的相關(guān)義務(wù)，實(shí)施全過(guò)程管理，并具有全過(guò)程追溯及風(fēng)險(xiǎn)管理能力。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)制定每個(gè)品種的詳細(xì)生產(chǎn)工藝、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，嚴(yán)格按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）有關(guān)規(guī)定，不斷完善系統(tǒng)理論知識(shí)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，并加強(qiáng)企業(yè)自律，加強(qiáng)科研力量的投入。

三是加強(qiáng)事中事后監(jiān)管?！秶?guó)務(wù)院關(guān)于加強(qiáng)和規(guī)范事中事后監(jiān)管的指導(dǎo)意見(jiàn)》[17]提出深化簡(jiǎn)政放權(quán)、放管結(jié)合、優(yōu)化服務(wù)改革，進(jìn)一步加強(qiáng)和規(guī)范事中事后監(jiān)管，以公正監(jiān)管促進(jìn)公平競(jìng)爭(zhēng)，加快打造市場(chǎng)化、法治化、國(guó)際化營(yíng)商環(huán)境。中藥配方顆粒的監(jiān)管工作，也要求藥品監(jiān)督管理部門(mén)構(gòu)建事中事后監(jiān)管機(jī)制。中藥配方顆粒的事中事后監(jiān)管機(jī)制包含三條主線：產(chǎn)品的事中事后監(jiān)管、藥品質(zhì)量保證體系的事中事后監(jiān)管、市場(chǎng)主體的事中事后監(jiān)管[18]。具體方式包括采用日常監(jiān)管、專(zhuān)項(xiàng)檢查、飛行檢查、聯(lián)合檢查等多種模式，同時(shí)還有開(kāi)展抽檢、評(píng)價(jià)等方法，及時(shí)發(fā)現(xiàn)處置存在的風(fēng)險(xiǎn)隱患。

質(zhì)量控制是保證中藥配方顆粒療效的根本。中藥配方顆粒的質(zhì)量控制，直接關(guān)乎百姓的用藥安全有效和中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康持續(xù)發(fā)展，要按照習(xí)近平總書(shū)記“四個(gè)最嚴(yán)”的要求，強(qiáng)化齊抓共管，促進(jìn)中藥配方顆粒產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。